Содержание в крови мочевой кислоты: Мочевая кислота в крови

Содержание

Мочевая кислота в сыворотке

Мочевая кислота – это продукт распада нуклеиновых кислот и пуриновых оснований под влиянием ферментов. Ее большая часть выделяется в желудочно-кишечный тракт, а меньшая через почки удаляется с мочой.

Синонимы русские

Пурин-2,6,8-трион, продукт метаболизма пуриновых оснований, тригидроксипурин, 2,6,8-триоксипурин, гетероциклический уреид мочевины.

Синонимы английские

Uric acid, UA, Uric A.

Метод исследования

Колориметрический фотометрический метод.

Единицы измерения

Мкмоль/л (микромоль на литр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

  • Не принимать пищу в течение 12 часов перед исследованием.
  • Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение за 30 минут до исследования.
  • Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Мочевая кислота – это продукт катаболизма пуриновых оснований, входящих в состав ДНК и РНК всех клеток организма. Пурины появляются в основном после естественной гибели клеток, а меньшая их часть поступает с пищей (с печенью, красным мясом, бобовыми, рыбой) и жидкостями (с пивом, вином). Мочевая кислота транспортируется кровью от печени (там с ней взаимодействует фермент ксантиноксидаза) до почек, где около 70  % ее фильтруется и выделяется с мочой, оставшаяся часть попадает в желудочно-кишечный тракт и удаляется со стулом.

Если мочевой кислоты производится слишком много или недостаточно выделяется с мочой, она накапливается в организме, что проявляется ее высокой концентрацией в крови (гиперурикемией). Постоянно повышенный уровень мочевой кислоты может быть причиной подагры – воспаления суставов, при котором кристаллы мочевой кислоты откладываются в суставной (синовиальной) жидкости. Кроме того, отложение уратов и формирование камней в мочевыделительной системе – тоже следствие высокого уровня мочевой кислоты в крови.

Повышение уровня мочевой кислоты бывает вызвано возросшей гибелью клеток (из-за противоопухолевой терапии) или реже врождённой склонностью к повышенному производству мочевой кислоты. К недостаточному выведению мочевой кислоты обычно приводит снижение функции почек при их поражении. Во многих случаях точная причина избыточного накопления мочевой кислоты остается неизвестной.

Ускоренные процессы гибели клеток, а также снижение скорости выделения мочевой кислоты почками вызывает гиперурикемию – повышение концентрации мочевой кислоты в крови. В результате она откладывается в суставах и мягких тканях, воспаление переходит на внутрисуставные кристаллы уратов. К тому же образуются камни в мочевыделительной системе.

Для чего используется исследование?

  • Для диагностики подагры.
  • Для периодического контроля за состоянием людей, подвергающихся лучевой и химиотерапии, – частая гибель клеток при этих видах лечения может привести к повышенной концентрации мочевой кислоты.

Когда назначается исследование?

  • При подозрении на подагру (главный симптом – боли в суставах, чаще всего в большом пальце стопы).
  • При проведении противоопухолевой терапии.
  • При контроле за результатами лечения подагры.

Что означают результаты?

Референсные значения

Пол

Референсные значения

Мужской

202,3 — 416,5 мкмоль/л

Женский

142,8 — 339,2 мкмоль/л

Причины повышенного уровня мочевой кислоты

Самые распространенные механизмы развития гиперурикемии:

1) частая гибель большого количества клеток и их не менее интенсивное обновление (в таком случае происходит активный обмен генетической информации, а значит, и нуклеиновых кислот, продуктами деградации которых являются азотистые основания, а затем и мочевая кислота, образующаяся в большом количестве),

2) снижение скорости фильтрации и выделения мочевой кислоты почками.

Исходя из этого, основные причины повышения уровня мочевой кислоты:

  • злокачественные новообразования с метастазами, множественная миелома, лейкоз – почти все онкологические заболевания характеризуются бесконтрольным ростом и делением клеток,
  • лучевая и химиотерапия неопластических процессов в организме,
  • хроническая почечная недостаточность.

Другие, менее распространенные, причины повышения уровня мочевой кислоты:

  • острая сердечная недостаточность,
  • гемолитическая и серповидно-клеточная анемия,
  • гипопаратиреоз,
  • гипотиреоз,
  • диабетический кетоацидоз,
  • гиперлипидемия, ожирение,
  • обострение псориаза,
  • отравление свинцом,
  • синдром Дауна,
  • синдром Леша-Нихена.

Причины пониженного уровня мочевой кислоты:

  • заболевания печени (нарушения процесса метаболизма мочевой кислоты из-за недостатка или снижения активности ферментов),
  • синдром Фанкони (снижение канальцевой реабсорбции мочевой кислоты из-за дефекта развития канальцев почек),
  • токсикоз,
  • алкоголизм,
  • болезнь Вильсона-Коновалова,
  • ксантинурия (мочевой кислоты образуется мало из-за недостаточности фермента ксантиноксидазы),
  • синдром патологической секреции антидиуретического гормона.

Что может влиять на результат?

  • К ложноповышенным показателям могут приводить:
    • стресс, сильная физическая нагрузка и пищевой рацион, богатый пуринами,
    • анаболические стероиды, никотиновая кислота, эпинефрин, тиазидные диуретики, бета-адреноблокаторы, фуросемид (табл.), этакриновая кислота (табл.), кофеин, витамин С, циклоспорин, цисплатин, небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты, кальцитриол, аспаргиназа, клопидогрел, диклофенак, изониазид, этамбутол, ибупрофен, индометацин, пироксикам.
  • Ложнопониженным показателям способствуют:
    • низкопуриновая диета, кофе и чай,
    • аллопуринол, глюкокортикоиды, имуран, азатиопринэстрогены, варфарин, большие дозы ацетилсалициловой кислоты, хлорпротиксен, леводопа, метилдопа, контрастные вещества, амлодипин, верапамил, винбластин, метотрексат, спиронолактон.
  • Концентрация мочевой кислоты колеблется в течение суток: утром она выше, чем вечером.

Анализ суточной мочи на мочевую кислоту в Нижнем-Новгороде

менее 1 года: 0,35 — 2,0,

1 — 4 года: 
0,5 — 2,5,

4 — 8 лет: 
0,6 — 3,0,

8 — 14 лет: 
1,2 — 6,0,

>14 лет: 
1,48 — 4,43

ммоль/сутки

Причины повышенной концентрации мочевой кислоты в моче:
1. употребление большого количества пищи, богатой пуриновыми основаниями (мяса, в особенности субпродуктов),
2. подагра (повышенное образование либо недостаточное выведение мочевой кислоты),

3. мочекаменная болезнь,
4. истинная полицитемия (избыточное образование клеток крови),
5. синдром Леша – Нихана (увеличение синтеза мочевой кислоты),
6. болезнь Вильсона – Коновалова,
7. вирусные гепатиты,
8. серповидно-клеточная анемия,
9. злокачественные новообразования с метастазами, множественная миелома, хронический миелолейкоз (бесконтрольный рост и деление клеток),
10. синдром Фанкони (снижение канальцевой реабсорбции мочевой кислоты из-за дефекта развития канальцев),
11. цистиноз,
12. крупозная пневмония,
13. эпилепсия.

Причины пониженной концентрации мочевой кислоты в моче:
1. хронические заболевания почек, например хронический гломерулонефрит,
2. ксантинурия (мочевой кислоты образуется мало из-за недостаточности ксантиноксидазы),
3. свинцовая интоксикация (из-за выраженного снижения функций почек),
4. хронический алкоголизм,
5. дефицит фолиевой кислоты,
6. нарастающая атрофия мышц,
7. лекарственные препараты: йодид калия, хинин, атропин.

Что может влиять на результат?

Ложнозавышенному результату способствуют:
— стресс и сильная физическая нагрузка,
— травмы,
— бета-адреноблокаторы, кофеин, витамин С, большие дозы ацетилсалициловой кислоты, кальцитриол, аспарагиназа, диклофенак, изониазид, ибупрофен, индометацин, пироксикам, парацетамол, соли лития, маннитол, меркаптопурин, метотрексат, нифедипин, преднизолон, верапамил.

К ложнозаниженному результату могут приводить:
— аллопуринол, глюкокортикоиды, имуран, контрастные вещества, винбластин, азатиоприн, метотрексат, спиронолактон, инсулин, небольшие дозы ацетилсалициловой кислоты, фуросемид, этамбутол, пиразинамид.

Гиперурикемия (повышенный уровень мочевой кислоты)

Мочевая кислота в организме человека вырабатывается во время расщепления пуринов, которые содержатся в определенных продуктах и также синтезируются самим организмом. Синтезируемая мочевая кислота попадает в системный кровоток, проходит через почки, где большая ее часть отфильтровывается и выделяется с мочой. Приблизительно каждый пятый человек имеет показатели высокого уровня мочевой кислоты, в большинстве случаев – без каких-либо симптомов.

Это может быть связано с приступами подагры или мочекаменной болезни. Но у большинства людей с гиперурикемией нет никаких симптомов или связанных с этим проблем со здоровьем.

Причины

В большинстве случаев гиперурикемия возникает в результате снижения функции почечной фильтрации. Способствовать этому нарушению могут следующие факторы:

  • Потребление жирной пищи,

  • Ожирение,

  • Сахарный диабет,

  • Прием определенных видов диуретиков,

  • Злоупотребление алкоголем,

  • Генетическая предрасположенность,

  • Гипотиреоз,

  • Прием иммунодепрессантов, ниацина или витамина B-3,

  • Псориаз,

  • Диета с употреблением продуктов, богатых пурином (печень, мясо дичи, анчоусы, сардины, соус, сушеные бобы и горох, грибы и др. ),

  • Почечная недостаточность,

  • Синдром лизиса опухоли.

Кроме того, высокий уровень мочевой кислоты может быть обнаружен при прохождении химиотерапии или лучевой терапии во время лечения ракового заболевания.

Когда следует обратиться к врачу?

Гиперурикемия не является заболеванием или состоянием, которое обязательно нужно лечить при отсутствии других симптомов.

Если вы обеспокоены тем, что одно из ваших лекарств может вызывать повышение концентрации мочевой кислоты в анализах крови или мочи, проконсультируйтесь с врачом.

Наступил сезон вспышек подагры. Как распознать болезнь? (17.01.2017.)

Празднество новогодних и рождественских праздников с богато накрытыми столами способствует вспышкам такого заболевания, как подагра. Чрезмерное употребление пищи у некоторых людей вызывает обострение заболевания, а у других симптомы подагры впервые проявляются сразу после праздников.

Симптомами подагры являются внезапные острые боли, нередко появляющиеся в ночное время, отечность, покраснение в одном из суставов, чаще всего в большом пальце ног, в основании пальцев рук или коленном суставе.

Подагра является одним из древнейших в истории мира заболеваний, упоминается в древнеегипетских рукописях старше 2 500 лет до нашей эры. Подагра является одним из наиболее изученных заболеваний, однако миф о ее неизлечимости по-прежнему существует.

Подагра излечима!

«Подагра является одной из редких форм артрита, которую возможно вылечить», -подчеркивает Анна Михайлова, ревматолог клиники «ОРТО», у которой в послепраздничное время, по обыкновению, существенно возросло число пациентов. Однако врач подчеркивает, несмотря на то, что симптомы подагры исчезают спустя несколько дней после вспышки, не стоит их игнорировать, а следует проконсультироваться с врачом. В редких случаях подагра ограничивается одной вспышкой. Если заболевание не лечить, оно может распространиться на новые суставы и ткани, повреждать их, а также по истечении времени сложнее поддаваться лечению.

«Для каждого пациента необходимо индивидуально подобрать наиболее эффективный комплекс методов лечения. Иногда даже нет необходимости в приеме лекарственных препаратов — гораздо более эффективных результатов можно достичь при помощи диеты и ежедневной физической активности», — заверяет ревматолог.

Каковы причины заболевания?

Если исторически подагра была болезнью богатых людей, то в последние десятилетия ревматологи пришли к выводу, что все чаще подагру вызывает привычка чрезмерного употребления пищи, лишний вес и малоподвижный образ жизни, также ставшие современным заболеванием. 

Ожирение является наиболее распространенной, но не единственной причиной появления подагры. Вспышку заболевания может также может вызвать специфический чрезмерное характерный праздничному рацион — употребление мяса, рыбы, животной печени, а также подслащенных фруктовым сахаром напитков и алкоголя (продукты, содержащие пурин).  

У мужчин по сравнению с женщинами подагра появляется раньше – в возрасте от 40-60 лет, в то время как у женщины — после 65 лет (после менопаузы).

Исследования показывают, что у тех людей, в семьях которых кровный родственник страдает от подагры, существует риск наследования данного заболевания.

О чем свидетельствует повышенный уровень мочевой кислоты в крови?

Ежедневно в крови человека в небольших количествах циркулирует мочевая кислота, являющаяся конечным продуктом обмена веществ. Обычно наш организм справляется с ее выведением через почки и мочевыделительные пути. Но когда этот процесс нарушен, в крови накапливается слишком высокая концентрация мочевой кислоты. Вспышку подагры провоцирует оседание в суставах кристаллов мочевой кислоты. Соприкосновение этих острых образований с нежными и чувствительными суставными тканями вызывает боль и воспаление.

Повышенное содержание мочевой кислоты в крови является характерным и может провоцировать появление не только появление подагры, но и многих других заболеваний, например, сердечно-сосудистых, почечных и даже сахарного диабета 2 типа Высокая концентрация мочевой кислоты способствует более стремительному и разрушительному течению этих заболеваний, а также появлению новых.

Связь между несколькими заболеваниями и количеством мочевой кислоты в крови была актуализирована и на посещенном в начале зимы др. Анной Михайловой международном симпозиуме «Мочевая кислота и кардиоваскулярные заболевания» в Болонье (Италия), побуждая коллег следить за здоровьем вышеупомянутых пациентов глубже и в более широком масштабе, чем принято.

К кому обращаться за помощью?

Подагру безошибочно диагностирует врач ревматолог, поэтому в случае, если у Вас появились подозрения, стоит искать помощи именно этого специалиста.

«Если вспышка подагры произошла впервые, скорее всего, можно обойтись без применения лекарств. Однако необходимо внести изменения в свой образ жизни. Если подагра уже на протяжении какого-то периода времени является вашим спутником, то в дополнение к необходимости изменить диету и физическую активность, нужно подобрать медикаменты, решающие специфические проблемы, т.е. снижающие боли в моменты обострения, способствующие выведению мочевой кислоты, снижающие ее образование или устраняющие вызванные подагрой осложнения, например, образование почечных камней. Подагра является излечимой болезнью, побуждающей людей меняться в лучшую сторону», — резюмирует Анна Михайлова.

Профилактика подагры:

  • Ежедневно употреблять 2 л воды;
  • Придерживаться разнообразного рациона;
  • Кушать умеренно, чтобы утолить голод, не объедаться;
  • Физическая активность должна стать неотъемлемой частью ваших будней;
  • Отдельные исследования показывают, что кофе, витамин С и вишни снижают уровень мочевой кислоты в крови. Добавьте их в свой рацион, но помните об умеренном количестве.

В клинике «ОРТО» пациентов консультируют два ревматолога:

Анна Михайлова и Хелена Микажане

Не подорваться на подагре

Ее называют болезнью царей и царицей болезней: чаще всего она встречается у людей умных и талантливых, но при этом не дает повода для гордости — причиняемые ею боли порой бывают невыносимыми.

Она хорошо изучена — еще Гиппократ в свое время называл ее «болезнью воскресного вечера и утра в понедельник» — но при этом весьма актуальна и для современного общества. Ее носителей называют милым словом «подагрики», но сама подагра по своей природе достаточно коварна и капризна. Правда, к счастью, вполне управляема. Как контролировать это хроническое заболевание, не позволять ему влиять на качество жизни пациента, Modus vivendi выяснял с помощью известного ревматолога и терапевта, доктора медицинских наук Николая СОРОКИ.

АКТУАЛИЗАЦИЯ

В появлении приступов подагры «виновата» мочевая кислота — она выпадает в осадок в суставах и вызывает артрит. Как отмечает Николай Сорока, подагра не сдает позиций и на сегодняшний день: «За последние 20 лет заболевание стало встречаться в 2 раза чаще. По Беларуси нет точной статистики, но в западных странах подагрический артрит диагностируется у 1-2% мужчин, а в Новой Зеландии цифра может доходить до 6%. Болезнь актуальна своим внезапным стартом: человек чувствует себя в норме, но затем неожиданно появляются боли в суставах, которые полностью обездвиживают пациента. Бытует мнение, что если сустав зажать в тисках до боли — по ощущениям это ревматизм, а если тиски крутануть еще раз — это подагра. Ее приступы выключают человека из активной жизни, и если пациент не лечится, он постепенно становится инвалидом».

ПРИЧИНЫ

«Взгляд на подагру за последние десятилетия принципиально изменился, — рассказывает врач-ревматолог. — Считается, что в 90% случаев возникновение подагры связано с проблемой в почках — нарушением транспорта мочевой кислоты на уровне специальных белков-транспортеров, и только у 10% пациентов имеются генетические дефекты других ферментов, участвующих в обмене мочевой кислоты в организме и влияющих на ее содержание в крови.

В последнее время заметно увеличилось количество пациентов с лекарственно-индуцированной подагрой, которая провоцируется приемом медпрепаратов для лечения других заболеваний. К ним в первую очередь относятся препараты, содержащие ацетилсалициловую кислоту, которые часто прописываются кардиологами, но надо учитывать, что ацетилсалициловая кислота блокирует выведение мочевой кислоты из организма, повышает ее содержание, провоцирует приступы подагры. Вторая группа нежелательных препаратов — мочегонные средства, которые входят в комбинированное лечение той же артериальной гипертензии.

СИМПТОМАТИКА

Подагрой значительно чаще болеют мужчины, поскольку женские половые гормоны (эстрогены) обладают защитным действием, снижая уровень мочевой кислоты в организме. До наступления менопаузы женщины страдают подагрическим артритом крайне редко.

«Болезнь обычно начинается ночью с очень сильных болей, отека, припухлости большого пальца ноги, — поясняет Николай Сорока. — В течение нескольких ночных часов боль заметно прогрессирует, становится невыносимой, а в целом первый приступ подагры длится 5-7 дней. Потом симптомы исчезают, и человек может полгода-год ничего не чувствовать, считая, что он абсолютно здоров. Но затем после провоцирующего фактора (общее переедание, употребление большого количества мясных продуктов, алкоголь, физическая перегрузка, стрессовая ситуация) у пациента вновь возникает подагрический артрит, после чего обычно и обращаются к врачу, который видит, что процесс серьезный и неслучайный. От подагры избавиться невозможно, но ее можно успешно контролировать».

ДИАГНОСТИКА

«У подагры клинический диагноз — врач может определить заболевание на основе типичных клинических проявлений. Дополнительно можно сдать биохимический анализ крови, чтобы увидеть повышенный уровень мочевой кислоты, хотя он определяется не у всех пациентов. К сожалению, у нас нет возможности использовать абсолютный диагностический принцип — пропунктировать сустав и с помощью поляризационного микроскопа обнаружить кристаллы мочевой кислоты. Поэтому основными показателями для выявления болезни по-прежнему являются клиника и повышенный уровень мочевой кислоты в крови. Любопытно, что во время приступа этот уровень может быть нормальным и даже сниженным, что неопытного врача вводит в заблуждение. Ее снижение в этот период вызывается выпадением мочевой кислоты в осадок, а затем ее уровень вновь повышается», — резюмирует доктор медицинских наук.

ЛЕЧЕНИЕ

Николай Сорока разделяет лечение подагры на два медикаментозных этапа: «Для пациента самое главное — снять болевой синдром, для чего применяются нестероидные противовоспалительные препараты, способные прервать развитие приступа подагрического артрита. Некоторые из них оказывают действие в течение часа, полностью приступ может быть купирован за несколько дней. Назначение этих лекарственных средств отменяют сразу после прохождения болей — никаким целительным эффектом они не обладают.

Если пациент обращает внимание исключительно на боли, то для врача важно общее состояние человека, для чего проводится второй этап лечения, включающий прием препаратов, снижающих уровень мочевой кислоты в крови. Это существенно влияет на профилактику новых приступов заболевания, и если из-за каких-то стрессовых ситуаций или других факторов риска приступ подагры все-таки возникает, то, во-первых, он не бывает столь выраженным, а во-вторых, легко купируется современными противовоспалительными средствами».

ПРОФИЛАКТИКА

«Первичной профилактики (как не заболеть подагрой) не существует – давать всему населению препараты, снижающие уровень мочевой кислоты, нелогично, — иронизирует врач-ревматолог. — Поэтому существует только вторичная профилактика, предусматривающая ряд рекомендаций для предотвращения новых болевых приступов. Одна из основных — советы по соблюдению диеты, которые не так строги, как раньше. Важно ограничить потребление продуктов, содержащих пуриновые основания и фруктозу, которая, особенно в больших количествах, увеличивает уровень мочевой кислоты в крови. Сегодня сняты все ограничения на продукты с пуриновыми основаниями растительного происхождения — спаржа, чечевица, фасоль, бобы, помидоры и т.д. Диета для пациентов с подагрой — исключение из рациона морепродуктов, внутренних органов животных (потроха), сладких напитков с содержанием фруктозы. Желательно ограничить потребление мясных продуктов, в умеренном количестве разрешены чай и кофе. Нет ограничений на нежирные молочные продукты. А вот фруктовые соки, апельсины, мед, арбузы, содержащие фруктозу, не показаны или заметно ограничиваются. Из спиртных напитков для подагриков категорически запрещено пиво, в 2,5 раза увеличивающее риск развития заболевания; очень нежелательны виски, коньяк; водку можно потреблять очень умеренно, из менее крепких напитков наименее опасно сухое вино. Во всем надо знать меру, тогда значительно повышаются шансы для контроля болезни».

СПРАВКА Modus vivendi. Николай Сорока в 1972г. окончил Минский мединститут по специальности «лечебное дело». Доктор медицинских наук, профессор, заведующий 2-й кафедрой внутренних болезней БГМУ. Автор боле 450 научных работ, член редколлегий ряда белорусских и зарубежных специализированных медицинских журналов. Подготовил более 20 докторов и кандидатов медицинских наук.

БелГазета, 18 июня 2012

Лечение подагры препаратами, выводящими мочевую кислоту

Что такое – мочевая кислота?

Прежде, чем покупать лекарства после диагностики болезни, рекомендуется разобраться с механизмом развития подагры. Заболевание напрямую связано с показателем мочевой кислоты, исследуемым натощак в плазме крови. Этот элемент является результатом распада белковых соединений и пурины.

Синтезируется элемент печенью. Если человек ведет здоровый образ жизни, а его почки и другие внутренние органы функционируют нормально, то проблемы не возникают. При наличии почечных заболеваний или при длительном употреблении продуктов, богатых пуриновыми соединениями, нарушается кислотный баланс, и мочевая кислота уже не выводится в нормальном объеме. Элемент постепенно накапливается в организме и со временем начинает провоцировать подагрические приступы.

В запущенных случаях, на фоне развившейся почечной недостаточности, из избытка пуринов синтезируются соли уратов, оседающие в почках. Так возникает мочекаменная болезнь, которая может привести к другим осложнениям, включающим остеохондроз, ревматоидный артрит, боли в суставах и мышцах, подагрический артрит.

Уровни мочевой кислоты у взрослого человека не должны быть выше отметки 350 мкмоль/л (данные являются усредненными, нужно ориентироваться на цифры конкретной лаборатории). Если после сдачи биохимического анализа крови значения находятся ближе к верхней границы нормы, рекомендуется пересмотреть образ жизни и питание.

Почему увеличивается содержание пуринов в организме

Помимо почечной недостаточности и неправильного питания, способствовать возникновению гиперукемии могут такие патологические состояния в организме пациента:

  1. Артериальная гипертензия – увеличивает нагрузку на почки.
  2. Ожирение – провоцирует сахарный диабет, на фоне которого развиваются другие метаболические нарушения.
  3. Анемия.
  4. Системные аутоиммунные заболевания.
  5. Экзема, псориаз.
  6. Лейкозы.
  7. Туберкулёз.
  8. Патологии печени.

Типичный больной подагрой – мужчина в возрасте от 40 лет, с ожирением, который неправильно питается и злоупотребляет спиртными напитками. У женщин обычно заболевание в возрасте до 60 лет не наблюдается.

Гиперурикемия развивается на фоне таких погрешностей в питании:

  1. Голодание, жесткие диеты, резкая сгонка веса.
  2. Злоупотребление жирной, жареной и острой пищи. Пример – жирные мясные бульоны, свинина, утка.
  3. Частое употребление спиртных напитков. Наиболее опасные напитки – вино и пиво.
  4. Избыточное питание белковыми и дрожжевыми продуктами.
  5. Регулярное употребление продуктов, богатых щавелевой кислотой. Такая пища способствует возникновению мочекаменной болезни. Пример – шпинат, виноград, яблоки, щавель, петрушка, укроп.
  6. Злоупотребление кофе, какао и шоколадом, черным чаем.

Без коррекции питания использование медикаментов для выведения мочевой кислоты не имеет смысла.

Признаки гиперурикемии

Болезнь развивается постепенно и имеет несколько стадий проявления. На начальном этапе признаки недомогания не возникают, но продукты обмена пуриновых соединений начинают активно накапливаться в тканях и внутренних органах. Постепенно увеличивается концентрация солей в суставных сумках. Первую стадию обнаруживают случайно, если пациент ежегодно сдает анализы крови. Если в биохимическом анализе крови повышена мочевая кислота, то это говорит о нарушении обмена веществ.

Повышение связано как с почечной дисфункцией, так и с некорректным питанием. Дополнительные биохимические показатели укажут в чем причина – если повышается креатинин и мочевина, то это указывает на почечную дисфункцию. Также если часть осадка мочи составляют соли уратов в повышенном количестве, то можно заподозрить мочекаменную болезнь. Требуются дополнительные, инструментальные способы диагностики.

На второй стадии возникает острый болевой синдром, связанный с подагрическим приступом. Против обострения действует симптоматическая терапия, состоящая из жесткой диеты, приема обезболивающих средств и быстро действующих таблеток от мочевой кислоты. Игнорирование болезни на этом этапе со временем приводит к третьей стадии, характеризующейся появлением тофусов в суставных сумках, что провоцирует множественные деформации.

Правильное питание для уменьшения пуринов в организме

Чтобы предупредить рецидивы заболевания, необходимо придерживаться специальной диеты и принимать препараты для выведения мочевой кислоты. Комбинированный подход в лечении приведет к существенным улучшениям. Питание при подагре должно основываться на принципах меню диеты номер 6.

Из рациона исключают жирные, жареные и острые продукты. Количество белка ограничивают. Рекомендуемые источники – нежирные сорта птицы, рыбы и мяса. Допускается умеренное употребление яиц и молочных продуктов. Нужно пить много воды, не менее 1.5 л в день, не включая жидкость из других напитков. Также необходимо следить за количеством употребляемого натрия, поэтому еду не следует досаливать.

Более подробное меню должен составить лечащий врач, с учетом индивидуальных потребностей и наличия сопутствующих заболеваний.

Медикаментозное лечение

Медикаментозная терапия при подагре основана на использовании лекарств, которые обладают действием разной направленности. Препараты для лечения гиперурикемии делятся на несколько видов:

  1. Урикодепрессивные – уменьшающие образование пуриновых соединений. Действие такого типа медикаментов направлено на снижение образования мочевой кислоты в организме. Лекарства ингибируют фермент, ответственный за синтез элемента из пуринов.
  2. Урикозурические – отвечают за вывод пуринов из организма. Действие таких медикаментов направлено на усиленное выведение пуриновых соединений из организма. Продукты метаболизма выводятся преимущество через почки или кишечник.
  3. Медикаменты смешанного типа действия. Такие лекарства обладают комбинированным эффектом – одновременно ингибируют синтез мочевой кислоты и ускоряют ее выведение.

Также назначают мочегонные средства, а при обострении помогут НПВС, анальгетики или кортикостероиды.

Обзор препаратов для выведения мочевой кислоты при подагре

Ниже предоставлен список наиболее эффективных современных урикозурических и урикодепрессивных лекарственных препаратов, способных уменьшить количество вырабатываемой мочевины и вывести ее избыток из организма. В зависимости от назначений врача, медикаменты принимают постоянно или короткими курсами.

Какие лекарства обычно назначают:

  1. Аденурик. Является одним из самых сильных средств, помогающих быстро выводить из организма избыток мочевой кислоты. Препарат характеризуется хорошей переносимостью и высокой эффективностью. Преимущества – удобен в использовании, достаточно выпить 1 таблетку раз в сутки, независимо от приема пищи. Аденурик не вызывает сильных побочных эффектов, подходит для использования лицами в пожилом возрасте. Длительность и схема приема должна согласовываться с лечащим врачом. Минусы – высокая стоимость лекарственного средства. В период обострения запрещено использовать медикамент.
  2. Аллопуринол – один из наиболее востребованных препаратов на рынке. Аллопуринол назначают чаще всего, так как он недорогой, относительно безопасный и быстро справляется с поставленной задачей. Препарат ингибирует ферменты, участвующие в преобразовании пуриновых соединений в мочевую кислоту. Средство препятствует отложению солей в суставах и вымывает накопившиеся кристаллы. Обладает комплексным действием и влияет на причину возникновения подагры. Аллопуринол запрещено использовать в период обострения и при наличии почечных заболеваний. В большинстве случаев препарат хорошо переносится и редко вызывает побочные эффекты. Достаточно выпить таблетку один раз в день, независимо от приема пищи.
  3. Блемарен. Медикамент снижает кислотность мочи, делая ее более щелочной. Такой эффект способствует растворению солей мочевой кислоты и ускоренному их выведению. Нельзя назначать медикамент лицам, находящимся на бессолевой диете и в период обострения гиперурикемии. Длительность терапии не должна превышать полгода. В зависимости от исходных данных по кислотности мочи, доза сильно варьируется. Более конкретные рекомендации должен дать лечащий врач. Блемарен выпускают в форме шипучих таблеток.
  4. Канефрон – растительное средство. Препарат не влияет на образование или выведение солей мочевой кислоты из организма, но помогает в комплексе, если у пациента имеются почечные болезни или сопутствующие инфекции мочеполовой системы. Назначают Канефрон при хроническом течении подагры в качестве средства, стимулирующего выведение солей мочевой кислоты. Так как это препарат на растительной основе, его безопасно назначать в любом возрасте – детям, пожилым лицам и беременным. С осторожностью назначают в период грудного вскармливания. Длительность и дозировку лекарства подбирает лечащий врач индивидуально.
  5. Колхикум или Колхицин. Это противоподагрический препарат растительного происхождения, используемый для снижения уровня мочевой кислоты в организме. Преимущество средства – можно назначать во время острого приступа. Растительное средство обладает низким количеством побочных эффектов, поэтому его можно назначать в любом возрасте. У Колхицина сильный противовоспалительный эффект, препарат угнетает синтез кристаллов мочевой кислоты, действует в течение 12 часов. Урикозурический препарат имеет и некоторые недостатки в использовании – раздражает слизистую оболочку желудка, в особенности токсичен при одновременном использовании НПВС, снижает усвоение витамина В12, ухудшает показатели крови, поэтому не подходит для длительного использования.
  6. Леспефлан – растительный препарат, помогающий вывести избыток мочевой кислоты из организма. Форма выпуска – спиртовая настойка. Средство повышает скорость выведения пуриновых соединений через почки. Леспефлан подходит для курсового приема. Длительность терапии не должна превышать 1.5 месяца. Медикамент безопасный и практически не вызывает побочные эффекты, если правильно использовать средство. Так как в составе есть этанол, то лекарство запрещено принимать лицам с ответственным трудом, где требуется повышенная концентрация внимания. Леспефлан противопоказан беременным, кормящим и лицам с алкогольной зависимостью.
  7. Роватинекс – таблетированное средство растительного происхождения. Медикамент используют для снижения уровня пуринов и выведения избыточного накопления солей. Механизм действия заключается в повышении растворимости микрокристаллов, которые отложились в суставных сумках. Также имеются данные, что Роватинекс повышает неспецифическую сопротивляемость организма к инфекциям, что полезно, если у пациента имеются инфекционные болезни мочеполовой системы. Назначать медикамент можно с 6 лет.
  8. Фитолизин – урикозурическое средство. Форма выпуска – паста для перорального применения. Медикамент назначают в комплексном составе лечения хронического течения подагры. Во время курсового приема запрещено посещать солярий или долго находиться под открытым солнцем, так как Фитолизин увеличивает фоточувствительность кожи. Противопоказания к применению – наличие почечной и сердечной хронической недостаточности.
  9. Цистон – растительный комплекс, включающий в состав множество трав, обладающих противовоспалительным, антисептическим, обезболивающим и мочегонным действием. Некоторые компоненты в составе способны ускоренно эвакуировать кристаллы мочевины из организма. Медикамент безопасный, практически не вызывает побочные эффекты, поэтому хорошо переносится. Цистон подходит для длительного использования, но врачи рекомендуют курсовой прием при обострении. Цистон подходит для комплексного применения, для борьбы с хроническим течением подагры. Имеются некоторые ограничения в приеме лекарства – нельзя применять Цистон лицам, страдающих от МКБ с наличием крупных конкрементов. Так как у лекарства мочегонное действие, то с током мочи начнут двигаться конкременты, что приведет к почечной колике. Если у пациента наблюдается усиленное отложение солей, то курс терапии могут назначить до полугода.
  10. Фулфлекс – комбинированное средство с анальгезирующим и урикозурическим действием. В состав лекарства входят растительные компоненты – экстракт ивовой коры и мартинии. Форма выпуска – крем для наружного использования и пероральные капсулы. В период обострения используют, комбинируя сразу 2 формы выпуска – капсулы пьют, а наружным средством мажут поврежденный сустав. Капсулы удобны в применении – достаточно пить средство раз в сутки, когда мазь рекомендуют наносить 2-3 раза в день.

Существуют и другие медикаменты, чаще используемые для симптоматического лечения. Примеры – НПВС или анальгетики, кортикостероиды. Обезболивающие медикаменты обладают быстрым действием, устраняют боль и воспаление. Кортикостероиды также имеют противовоспалительное действие, но также помогают в устранении покраснения и отечности. Не рекомендуется заниматься самолечением. Лучше обратиться к опытному врачу, который распишет заранее схемы терапии, в зависимости от ситуации.

Народные средства от мочевой кислоты

В арсенале домашнего лечения народными рецептами также существуют способы, подходящие для понижения патологически повышенного уровня пуриновых соединений в организме. Такие методы не могут служить основой терапии, их можно комбинировать в составе основного лечения, в качестве дополнительной поддержки организма. Фитотерапия не вредна, часто приносит пользу организму.

Какие методы домашней терапии помогут справиться с повышенным уровнем мочевины:

  1. Прием свежеотжатого крапивного сока. Рецепт прост и актуален в весенне-летний период, когда на улице растет много крапивы. Нужно сорвать растение и отжать с него сок. Подойдут листья и стебли. Рекомендуемое количество – одна чайная ложка натощак, за полчаса до завтрака.
  2. Отвар из березовых листьев. Одну столовую ложку сухих листков заливают стаканом кипятка и варят на медленном огне в течение 5-10 минут. Затем нужно смесь процедить через марлю. Пить рекомендуется 2-3 раза в сутки, за полчаса до еды.
  3. Брусничный настой. 30 грамм сушеных брусничных листьев заливают 300 мл кипятка и настаивают в течение часа. Затем смесь процеживают. Готовый отвар принимают по столовой ложке перед едой, трижды в день.
  4. Еловые шишки заливают 3 стаканами кипятка. Емкость со смесью укутывают в теплое полотенце или одеяло и настаивают в течение дня. Смесь нужно пить по 2 столовые ложки 3 раза в день за 15 минут до еды. Средство помогает не только в комплексном лечении подагры, но и эффективно в очищении сосудов.
  5. Не менее эффективны и наружные средства в выведении избытка солевых отложений. Нужно смешать 100 г сушеных ромашковых цветков с 10 г соли. Затем смесь заливают 5 л горячей воды. Когда вода остынет немного, нужно положить в воду ноги на полчаса. Такое наружное средство эффективно разгоняет местный кровоток, за счет чего улучшаются обменные процессы, и происходит усиленное выведение из пораженного сустава отложений мочевины.

Чтобы снизить риск побочных эффектов, рекомендуется обсудить народные рецепты и их сочетаемость с традиционной медициной на приеме у лечащего врача. Если специалист разрешит использование народной медицины, то ее можно комбинировать с препаратами.

Мнение редакции

При обострении подагры рекомендуется использовать лекарства, выводящие мочевую кислоту. Конкретные медикаменты должен назначить лечащий врач. Пациентам с подагрой также показана строгая диета. Рекомендуется изучить другие статьи про гиперурикемию на сайте, чтобы подробнее узнать о лечении болезни.

Высокий уровень мочевой кислоты — Mayo Clinic

Высокий уровень мочевой кислоты или гиперурикемия — это избыток мочевой кислоты в крови. Мочевая кислота образуется при расщеплении пуринов, которые содержатся в определенных продуктах питания и также образуются в организме.

После образования мочевая кислота попадает в кровь и проходит через почки, где большая часть фильтруется с мочой.

Примерно каждый пятый человек имеет высокий уровень мочевой кислоты. Это может быть связано с приступами подагры или развитием камней в почках. Но у большинства людей с высоким уровнем мочевой кислоты нет никаких симптомов или связанных с ними проблем.

Получите самую свежую информацию о здоровье от экспертов клиники Мэйо.

Зарегистрируйтесь бесплатно и будьте в курсе научных достижений, советов по здоровью и актуальных тем, касающихся здоровья, таких как COVID-19, а также опыта в области управления здоровьем.

Узнайте больше об использовании данных Mayo Clinic.

Чтобы предоставить вам наиболее актуальную и полезную информацию и понять, какие информация полезна, мы можем объединить вашу электронную почту и информацию об использовании веб-сайта с другая имеющаяся у нас информация о вас. Если вы пациент клиники Мэйо, это может включать защищенную медицинскую информацию.Если мы объединим эту информацию с вашими защищенными информация о здоровье, мы будем рассматривать всю эту информацию как защищенную информацию и будет использовать или раскрывать эту информацию только в соответствии с нашим уведомлением о политика конфиденциальности. Вы можете в любой момент отказаться от рассылки по электронной почте, нажав на ссылку для отказа от подписки в электронном письме.

Подписывайся!

Спасибо за подписку

Наш электронный информационный бюллетень Housecall будет держать вас в курсе самой последней информации о здоровье.

Извините, что-то пошло не так с вашей подпиской

Повторите попытку через пару минут

Повторить

24 ноября 2020 г. Показать ссылки
  1. Мочевая кислота.Лабораторные тесты онлайн. http://labtestsonline.org/understanding/analytes/uric-acid/tab/glance. По состоянию на 6 октября 2015 г.
  2. Вопросы и ответы по подагре. Национальный институт артрита, скелетно-мышечных и кожных заболеваний. http://www.niams.nih.gov/Health_Info/Gout/default.asp. По состоянию на 6 октября 2015 г.
  3. Kim SY, et al. Гиперурикемия и ишемическая болезнь сердца: систематический обзор и метаанализ. Уход и исследования артрита. 2010; 62: 170.
  4. Оно, I. Связь между гиперурикемией и хронической болезнью почек.Нуклеозиды, нуклеотиды и нуклеиновые кислоты. 2011; 30: 1039.
  5. Kanbay M, et al. Мочевая кислота при гипертонии и почечной недостаточности: курица или яйцо? Очищение крови. 2010; 30: 288.
  6. Hochberg J, et al. Синдром лизиса опухоли: современные перспективы. Haematologica. 2008; 93: 9.
  7. So A, et al. Транспорт мочевой кислоты и болезни. Журнал клинических исследований. 2010; 120: 1791.
  8. Becker MA. Бессимптомная гиперурикемия. http://www.uptodate.com/home.Проверено 2 ноября 2015 г.
  9. Wilkinson JM (экспертное заключение). Клиника Мэйо, Рочестер, Миннесота, 29 октября 2015 г.

.

Высокий уровень мочевой кислоты Когда обращаться к врачу

Высокий уровень мочевой кислоты не является заболеванием или состоянием, которое необходимо лечить или искать при отсутствии других симптомов. Но если у вас приступ подагры или камень в почках определенного типа, врач может проверить уровень мочевой кислоты.

Если вы обеспокоены тем, что одно из ваших лекарств может вызывать повышенный уровень мочевой кислоты, проконсультируйтесь с врачом. Тем временем продолжайте принимать лекарства, если ваш врач не скажет вам иное.

Получите самую свежую информацию о здоровье от экспертов клиники Мэйо.

Зарегистрируйтесь бесплатно и будьте в курсе научных достижений, советов по здоровью и актуальных тем, касающихся здоровья, таких как COVID-19, а также опыта в области управления здоровьем.

Узнайте больше об использовании данных Mayo Clinic.

Чтобы предоставить вам наиболее актуальную и полезную информацию и понять, какие информация полезна, мы можем объединить вашу электронную почту и информацию об использовании веб-сайта с другая имеющаяся у нас информация о вас. Если вы пациент клиники Мэйо, это может включать защищенную медицинскую информацию.Если мы объединим эту информацию с вашими защищенными информация о здоровье, мы будем рассматривать всю эту информацию как защищенную информацию и будет использовать или раскрывать эту информацию только в соответствии с нашим уведомлением о политика конфиденциальности. Вы можете в любой момент отказаться от рассылки по электронной почте, нажав на ссылку для отказа от подписки в электронном письме.

Подписывайся!

Спасибо за подписку

Наш электронный информационный бюллетень Housecall будет держать вас в курсе самой последней информации о здоровье.

Извините, что-то пошло не так с вашей подпиской

Повторите попытку через пару минут

Повторить

24 ноября 2020 г. Показать ссылки
  1. Мочевая кислота.Лабораторные тесты онлайн. http://labtestsonline.org/understanding/analytes/uric-acid/tab/glance. По состоянию на 6 октября 2015 г.
  2. Вопросы и ответы по подагре. Национальный институт артрита, скелетно-мышечных и кожных заболеваний. http://www.niams.nih.gov/Health_Info/Gout/default.asp. По состоянию на 6 октября 2015 г.
  3. Kim SY, et al. Гиперурикемия и ишемическая болезнь сердца: систематический обзор и метаанализ. Уход и исследования артрита. 2010; 62: 170.
  4. Оно, I. Связь между гиперурикемией и хронической болезнью почек.Нуклеозиды, нуклеотиды и нуклеиновые кислоты. 2011; 30: 1039.
  5. Kanbay M, et al. Мочевая кислота при гипертонии и почечной недостаточности: курица или яйцо? Очищение крови. 2010; 30: 288.
  6. Hochberg J, et al. Синдром лизиса опухоли: современные перспективы. Haematologica. 2008; 93: 9.
  7. So A, et al. Транспорт мочевой кислоты и болезни. Журнал клинических исследований. 2010; 120: 1791.
  8. Becker MA. Бессимптомная гиперурикемия. http://www.uptodate.com/home.Проверено 2 ноября 2015 г.
  9. Wilkinson JM (экспертное заключение). Клиника Мэйо, Рочестер, Миннесота, 29 октября 2015 г.

.

Мочевая кислота | Labcorp

Просмотр источников

Источники, использованные в текущем обзоре

2017 обзор, выполненный Brooke M. Whitaker, MS, MLS (ASCP).

(2014). Диагностика подагры. Общество по обучению подагре и мочевой кислоте.Доступно в Интернете по адресу http://gouteducation.org/medical-professionals/diagnosing-gout/. Дата обращения 30.04.17.

Khanna, D et. al. Руководство Американского колледжа ревматологии по лечению подагры, 2012 г. Часть 1: Систематические нефармакологические и фармакологические терапевтические подходы к гиперурикемии. Уход и исследования артрита , Vol. 64, № 10, октябрь 2012 г., стр. 1431–1446. DOI 10.1002 / acr.21772. Доступно в Интернете по адресу http://www.rheumatology.org/Portals/0/Files/ACR%20Guidelines%20for%20Management%20of%20Gout_Part%201.pdf. Доступно 30.04.17.

Маршалл, У. и Дэй, А. (© 2017). Клиническая химия 8-е издание: Elsevier. Стр. 263-274.

Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL eds, Harrison’s Principles of Internal Medicine , 19e Edition, McGraw Hill, New York, NY. Главы 395 и 431. Доступно через Access Medicine 30.04.17.

Источники, использованные в предыдущих обзорах

Лабораторные исследования и диагностические процедуры с диагнозами медсестер (4-е издание), Corbett, JV.Стэмфорд, штат Коннектикут: Appleton & Lang, 1996. Стр. 105-109.

Руководство по лабораторным и диагностическим тестам (шестое издание), Фрэнсис Фишбах, редактор. Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс, 2000; Стр. 396-397.

Надер Рифаи, PhD. Отделение лабораторной медицины, Детская больница, Бостон, Массачусетс.

НИАМС. Факты о подагре. (Отредактировано в марте 2007 г.). Доступно в Интернете по адресу http://www.niams.nih.gov/Health_Info/Gout/gout_ff.asp. По состоянию на июнь 2010 г.

Медицинская энциклопедия MedlinePlus. Мочевая кислота — кровь. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003476.htm. По состоянию на июнь 2010 г.

Медицинская энциклопедия MedlinePlus. Мочевая кислота — моча. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003616.htm. По состоянию на июнь 2010 г.

Пагана К., Пагана Т. Руководство Мосби по диагностическим и лабораторным испытаниям. , 3-е издание, Сент-Луис: Мосби Эльзевьер; 2006 г., стр. 530.

Пагана К., Пагана Т. Руководство Мосби по диагностическим и лабораторным испытаниям . 4-е издание, Сент-Луис: Мосби Эльзевьер; 2010 Стр. 536, 998.

Ву, А. (© 2006). Клиническое руководство по лабораторным испытаниям Tietz , 4-е издание: Saunders Elsevier, Сент-Луис, Миссури. С. 1098-1101.

MayoClinic.com. Высокий уровень мочевой кислоты. (Последнее обновление 13 сентября 2008 г.). Доступно в Интернете по адресу http://www.mayoclinic.com/health/high-uric-acid-level/MY00160. По состоянию на 25 июня 2010 г.

Общество по обучению подагре и мочевой кислоте.Мочевая кислота. Доступно в Интернете по адресу http://gouteducation.org/patient/about-gout/uric-acid/. По состоянию на 25 июня 2010 г.

Справочник по диагностическим и лабораторным испытаниям Мосби , 3-е издание. Пагана и Пагана. 1997. Стр. 842-845.

(август 2002 г.) Динсер Х., Динсер А., Левинсон Д. Бессимптомная гиперурикемия: лечить или не лечить. Медицинский журнал Кливлендской клиники , vol. 69, нет. 8. С. 594-608. Доступно в Интернете по адресу http://www.ccjm.org/content/69/8/594.full.pdf+html.По состоянию на октябрь 2010 г.

Американский колледж ревматологии. Руководство Американского колледжа ревматологии по лечению подагры, 2012 г. Доступно в Интернете по адресу http://www.rheumatology.org/practice/clinical/guidelines/gout.asp. По состоянию на ноябрь 2012 г.

Уолш, Н. ACR публикует рекомендации по подагре. MedPage сегодня. Доступно в Интернете по адресу http://www.medpagetoday.com/Rheumatology/GeneralRheumatology/35033. По состоянию на ноябрь 2012 г.

KidsHealth. Анализ крови: мочевая кислота. Доступно в Интернете по адресу http: // kidshealth. org / parent / system / medical / test_uric.html. По состоянию на июнь 2013 г.

MayClinic.com. Повышенный уровень мочевой кислоты: причины. Доступно в Интернете по адресу http://www.mayoclinic.com/health/high-uric-acid-level/MY00160/DSECTION=causes. По состоянию на июнь 2013 г.

Медицинская энциклопедия MedlinePlus. Мочевая кислота — кровь. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003476.htm. По состоянию на июнь 2013 г.

Медицинская энциклопедия MedlinePlus. Мочевая кислота — моча. Доступно в Интернете по адресу http: // www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003616.htm. По состоянию на июнь 2013 г.

Уровень мочевой кислоты в крови — обзор

Уровень уратов в сыворотке

Ураты сыворотки (SUA) являются ключевым показателем результатов исследований хронической подагры и принимаются регулирующими органами в качестве основного критерия конечного результата терапии хронической подагры. SUA — это реальная мера гиперурикемии при подагре. SUA как биомаркер хронической подагры был недавно подробно рассмотрен Stamp et al. 49 Он широко доступен и стандартизирован на международном уровне и остается стабильным после повторных циклов замораживания и оттаивания в виде замороженных образцов при длительном хранении.Анализ воспроизводимый и, как правило, надежный с коэффициентом вариации между лабораториями и методами менее 5%. Факторы, которые, как известно, вызывают вариабельность концентраций SUA, включают возраст, пол, этническую принадлежность, циркадные ритмы, индекс массы тела, функцию почек / печени и статус голодания / отсутствия голодания (подробно рассмотрено 49 ).

Связь между SUA и подагрой имеет внутренний смысл (достоверность лица и содержания). Риск подагры увеличивается с увеличением SUA, при этом 5-летняя кумулятивная заболеваемость подагрой составляет 22% для тех, у кого SUA составляет 9.0 мг / дл или больше по сравнению с 3% для тех, у кого SUA от 7,0 до 8,9 мг / дл. 50 SUA является суррогатным биомаркером для клинических и заявленных пациентами конечных точек / исходов при подагре, включая количество обострений подагры, уменьшение размера тофуса, растворение кристаллов мононатриевой соли урата в суставах, радиологическое прогрессирование и качество жизни в КЖ.

Конструктивная валидность SUA продемонстрирована в различных исследованиях. Более высокий уровень SUA связан с повышенным риском возникновения приступов подагры в течение 12 месяцев (SUA 9 мг / дл или выше по сравнению с SUA менее 6 мг / дл [отношение шансов 3.4]). Среднее количество обострений также увеличивается с увеличением SUA (1,5 для SUA менее 6 мг / дл, 1,6 для SUA от 6 до 8,99 мг / дл и 1,7 для SUA 9 мг / дл или более). Среднее количество обострений подагры увеличивалось на 11,9% с увеличением каждой единицы, когда SUA составлял 6 мг / дл или выше. 51 Наличие тофусов у пациентов с подагрой связано с более высокими концентрациями SUA. SUA был значительно выше у пациентов с клинически очевидными тофусами по сравнению с пациентами без тофусов (9,2 мг / дл против 7.3 мг / дл; p <0,006). 52

Связь между HRQOL и SUA была недавно продемонстрирована Hirsch et al. 19 при разработке ГИС. Средние баллы по шкалам «общее беспокойство по поводу подагры» и «неудовлетворенная потребность в лечении подагры» были ниже для субъектов с более низким или более высоким уровнем SUA ( p = 0,001 и p = 0,012). В другом наблюдательном исследовании Khanna et al. разделенное исходное значение SUA на медианное значение (8,7 или меньше по сравнению с более чем 8.7 мг / дл). Средний (SD) домен телесной боли SF-36 был ниже (худшее HRQOL) у пациентов с SUA более 8,7 (37,02 [10,97] против 42,47 [10,92], p <0,02 [неопубликованные данные]). Статистических различий в других областях SF-36 и сводных оценках не было.

Снижение SUA связано с исчезновением кристаллов мононатриевого урата из синовиальной жидкости, 53 уменьшением обострений подагры и разрешением тофусов. 15,54 В исследованиях пеглотиказы респондеры определялись как процент пациентов, достигавших концентрации мочевой кислоты в плазме менее 6 мг / дл в течение не менее 80% времени в течение 3 и 6 месяцев.Данные этих двух РКИ были объединены, потому что испытания имели одинаковую методологию, дизайн, продолжительность (6 месяцев), вмешательства (пеглотиказа каждые 2 недели по сравнению с каждые 4 недели по сравнению с плацебо) и исходы. У пациентов, ответивших на дозу, утвержденную Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) (8 мг каждые 2 недели, от 38% до 47%), у пациентов наблюдалось статистически значимое улучшение количества болезненных суставов, количества опухших суставов и показателей результатов, сообщаемых пациентами. (SF-36 и HAQ-DI). 15 Кроме того, у большей части пациентов было полное исчезновение тофусов (информация о назначении).

Улучшение SUA также связано с улучшением HRQOL. Khanna et al. 4 показали, что, когда пациенты с хронической подагрой с исходным уровнем уратов в сыворотке крови 8,9 мг / дл и средним числом обострений 4,7 за последний год лечились ежедневной уратоснижающей терапией и колхицином, наблюдалось снижение SUA (в среднем на 5,46 мг). / дл) и количество вспышек ( p <0,001 для обоих) за 12 месяцев.

Мочевая кислота — Лабораторные тесты онлайн AU

Как она используется?

Тест на мочевую кислоту используется, чтобы определить, может ли организм слишком быстро разрушать клетки или недостаточно быстро выводить мочевую кислоту. Тест также используется для контроля уровня мочевой кислоты, когда пациент прошел химиотерапию или лучевую терапию.

Определение мочевой кислоты в моче помогает диагностировать причину рецидивирующего камнеобразования в почках.

Когда это требуется?

Анализ мочевой кислоты требуется, когда врач подозревает высокий уровень мочевой кислоты в крови. У большинства пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты симптомы отсутствуют. Некоторые пациенты с высоким уровнем мочевой кислоты страдают подагрой, которая вызывает боль в суставах и артрит, чаще всего в пальцах ног, но также и в других суставах.Тест также может быть запрошен, если у пациента обнаруживается отказ почек.

Этот тест также используется в качестве контрольного теста, когда пациент прошел химиотерапию или лучевую терапию, чтобы узнать, становится ли уровень мочевой кислоты опасно высоким. Наблюдение также можно проводить, когда у пациента обнаруживается подагра или почечная недостаточность. Пациентам с высоким уровнем мочевой кислоты иногда назначают препараты, которые помогают снизить уровень мочевой кислоты.

Что означает результат теста?

Уровень мочевой кислоты выше нормы означает, что организм плохо справляется с расщеплением пуринов.Врач должен выяснить, является ли причина чрезмерной выработкой мочевой кислоты, повышенным потреблением богатой пурином пищи или организм не может удалить мочевую кислоту из-за того, что почки не работают должным образом.

Повышенная концентрация мочевой кислоты может вызывать образование кристаллов в суставах, что приводит к воспалению суставов и боли, характерной для подагры. Мочевая кислота также может образовывать кристаллы или камни в почках, которые могут повредить почки.

Врачи обсуждали точные пределы «нормального» результата теста на мочевую кислоту.Диапазон нормальных результатов широк. Уровень мочевой кислоты может меняться у одного и того же пациента каждый день или в течение года. Иногда врачи запрашивают несколько анализов мочевой кислоты в течение определенного периода времени, чтобы лучше понять уровень мочевой кислоты у пациента.

Что еще мне следует знать?

Многие препараты могут повышать или понижать уровень мочевой кислоты. В частности, тиазидный диуретик может вызвать повышение уровня мочевой кислоты.

Аспирин (и другие салицилаты) по-разному влияют на мочевую кислоту.При низких уровнях аспирина (что может наблюдаться у лиц, принимающих аспирин только изредка), аспирин может увеличить уровень мочевой кислоты в крови. С другой стороны, в высоких дозах (которые можно использовать для лечения ревматоидного артрита) аспирин фактически снижает концентрацию мочевой кислоты.

Людям с мочевыми камнями в почках или подагрой следует избегать продуктов с высоким содержанием пуринов, включая мясные субпродукты (например, печень и почки), сардины и анчоусы. Также следует избегать алкоголя, поскольку он замедляет выведение мочевой кислоты из организма.Пост, голодная диета и физические упражнения повышают уровень мочевой кислоты.

Оральная уриказа удаляет мочевую кислоту из крови у гиперурикемической свиньи модели

Abstract

Повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке — гиперурикемия, тесно связан с развитием подагры и хронической болезни почек (ХБП), которая часто сопровождается значительным снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ). В настоящем исследовании мы исследовали экстраренальное выведение мочевой кислоты через кишечник на модели здоровых свиней и влияние пероральной терапии уриказой на концентрацию мочевой кислоты в плазме у свиней с индуцированной гиперурикемией и ХБП.Эксперимент проводился на одиннадцати десятинедельных поросятах (n = 11). Модель CKD у свиней была разработана путем выполнения операции нефрэктомии 9/10 на восьми свиньях. Стабильная модель гиперурикемии была создана только у пяти из восьми нефрэктомированных свиней путем частых инъекций мочевой кислоты (УК) в яремную вену. Всем свиньям (трем здоровым свиньям и пяти свиньям с ХЗП) была проведена операция по имплантации катетеров яремной вены, а трем здоровым свиньям также были введены катетеры воротной вены. Концентрации мочевой кислоты в крови измеряли спектрофотометрически с использованием набора для анализа мочевой кислоты (BioAssay Systems, Hayward, США).Поросята с ХБП получали уриказу перорально (лечение) и служили их собственным контролем (без добавления уриказы). Пероральная терапия уриказой значительно снизила концентрацию мочевой кислоты в плазме у свиней с ХБП, тогда как у свиней наблюдалась гиперурикемия, не получавшая уриказу. Экскреция мочевой кислоты с мочой была сходной как в период лечения, так и в контрольный период в течение первых 8 и 24 часов после инфузии УК свиньям с ХЗП. Чтобы продемонстрировать удаление UA через кишечник, здоровым свиньям вводили UA в яремную вену.Кровь, собранная из яремной вены, представляет собой концентрацию циркулирующего UA, а кровь, собранная из воротной вены, представляет собой концентрацию UA, покидающей кишечник. Конечная (через 2 часа) концентрация UA была значительно ниже в крови, взятой из воротной вены, по сравнению с концентрацией, собранной из яремной вены (3,34 против , 2,43 мг / дл, соответственно, p = 0,024). Последнее позволяет предположить, что UA удаляется из крови через ткань кишечника.

Образец цитирования: Szczurek P, Mosiichuk N, Woliński J, Yatsenko T., Grujic D, Lozinska L, et al. (2017) Пероральная уриказа устраняет мочевую кислоту крови на модели гиперурикемии свиней. PLoS ONE 12 (6): e0179195. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0179195

Редактор: Яап А. Джоулс, Университетский медицинский центр Утрехта, НИДЕРЛАНДЫ

Поступила: 19 сентября 2016 г .; Одобрена: 25 мая 2017 г .; Опубликовано: 8 июня 2017 г.

Авторские права: © 2017 Szczurek et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в документе.

Финансирование: Настоящее исследование было поддержано Allena Pharmaceuticals, Inc., Ньютон, США, и Anara AB, Мальмё, Швеция. Спонсоры предоставили поддержку в виде заработной платы DG авторов, а также SGP и KG, соответственно, но не сыграли никакой дополнительной роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Стефан Г. Пьержиновски и Катерина Гончарова работают в Инновационном центре СТБ. Даника Груич работает в компании Allena Pharmaceuticals. Нет никаких патентов, продуктов в разработке или продаваемых продуктов, которые можно декларировать. Это не влияет на нашу приверженность всем политикам PLOS ONE в отношении обмена данными и материалами, как подробно описано в руководстве для авторов.

Введение

Мочевая кислота (УК) — это плохо растворимый конечный продукт метаболизма пуринов у человека.Большинство млекопитающих экспрессируют уратоксидазу (уриказу), которая превращает УК в более растворимый аллантоин [1]. Однако из-за бессмысленных мутаций в гене уриказы у людей, человекообразных обезьян и некоторых других видов «нокауты уриказы» неспособны разрушать UA. В физиологических условиях большая часть УК циркулирует в плазме в свободной форме в виде ионизированной уратной соли. Около двух третей суточного пула УК в основном выводится почками, но более 90% этого количества реабсорбируется транспортерами в проксимальных почечных канальцах [2].Только 10% суточного пула УК затем выводится из почек с мочой. Оставшаяся треть выводится через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), где ураты могут выводиться кишечными бактериями в процессе, называемом уриколизом [3]. Концентрация УК в плазме зависит от баланса между генерацией и экскрецией УК, а также синтезом, катаболизмом и обменом пурина de novo [4]. Как повышенная продукция UA, так и / или нарушение его выведения могут привести к гиперурикемии (HUA), состоянию, определяемому концентрацией UA в плазме выше 6.8 мг / дл [5]. Из-за отсутствия уриказы и реабсорбции UA в проксимальных канальцах почек, концентрации UA у людей намного выше, чем у других млекопитающих, и, кроме того, их можно легко изменить с помощью диеты. Употребление алкоголя, диетических пуринов (мясо, морепродукты, субпродукты) и продуктов с высоким содержанием фруктозы являются возможными факторами риска развития HUA и подагры. Имеются данные, позволяющие предположить, что некоторые генетические факторы также могут вносить вклад в развитие HUA, особенно те, которые связаны с полиморфизмом переносчиков уратов [6].

В настоящее время для лечения HUA используются три основные стратегии фармакологического лечения. Первая стратегия лечения направлена ​​на снижение образования UA и включает использование ингибиторов ксантиноксидазы, таких как аллопуринол и фебуксостат. Однако их эффективность в снижении концентрации уратов в сыворотке ограничена, поскольку только 30–60% пациентов, получающих эти методы лечения, достигают концентрации УК в плазме <6 мг / дл [7]. Более того, аллопуринол выводится почками, и, таким образом, пациенты с хронической болезнью почек (ХБП) и, как следствие, нарушенной СКФ могут подвергаться повышенному риску его токсичности [2].Вторая стратегия лечения основана на использовании урикозурических средств, таких как пробенецид и бензбромарон, которые способствуют выведению УК с мочой. К сожалению, эти препараты могут увеличивать кристаллизацию УК, вызывая образование камней в почках и / или развитие гепатотоксических эффектов. Последняя стратегия лечения включает использование экзогенных уриказ, которые метаболизируют УК до аллантоина. Аллантоин растворим в 5–10 раз больше, чем УК, и, следовательно, легче выводится [4].Клинические испытания показали, что микробная уриказа более эффективна для лечения HUA и подагры, чем аллопуринол [8]. Однако рекомбинантная форма уриказы, расбуриказа, характеризуется коротким периодом полужизни и высокой иммуногенностью. Другие препараты уриказы, такие как пеглотиказа, могут быть легко дезактивированы и физически нестабильны [3]. Таким образом, из-за нежелательных биологических свойств и возможных побочных эффектов внутривенных инфузий микробной уриказы их использование очень ограничено.

Таким образом, большинство одобренных в настоящее время методов лечения HUA и подагры не рекомендуются пациентам с поздней стадией хронического заболевания почек.Следовательно, существует потребность в альтернативных, безопасных и хорошо переносимых методах лечения, которые эффективны для снижения концентрации УК в плазме у пациентов с поздними стадиями ХБП.

Исходя из особенностей метаболизма уратов и того факта, что одна треть суточного пула уратов выводится через тонкий кишечник, мы были заинтересованы в разработке пероральной ферментной терапии с использованием уриказы для пациентов с HUA и поздними стадиями ХБП. Для этой цели мы решили использовать модель свиньи, поскольку она широко используется в трансляционных исследованиях, хирургических моделях и процедурном обучении в доклинических токсикологических испытаниях фармацевтических препаратов [9].Однако свиньи, а также другие животные, не являющиеся приматами, демонстрируют низкие эндогенные концентрации уратов в плазме (1,2–1,6 мг / дл) из-за присутствия уриказы, которая превращает мочевую кислоту в аллантоин в печени. Поэтому для увеличения концентрации УК в плазме свиней мы вводили им суспензию УК.

В настоящем исследовании мы сначала стремились разработать надежную модель свиньи для исследования экстраренального выведения UA через кишечник. Во-вторых, мы хотели изучить способность перорально вводимой уриказы из Candida utilis снижать концентрацию УК в плазме у свиней с ХЗП с индуцированным ГУК.Мы предположили, что пероральная терапия уриказой может быть эффективной для снижения концентрации УК в сыворотке у свиней с ХЗП в результате усиленного выведения уратов из кишечника.

Материалы и методы

Это исследование было проведено в строгом соответствии с рекомендациями Руководства по уходу и использованию лабораторных животных Национального института здоровья. Оригинальный протокол этого исследования доступен в качестве вспомогательной информации; см. Протокол исследования S1. Все экспериментальные процедуры были одобрены Мальмё-Лунд, местным комитетом по этике экспериментов на животных (номер разрешения: M73-15).Были приложены все усилия, чтобы минимизировать страдания животных.

Животные и диеты

Эксперимент был проведен на 11 кастрированных свиньях-самцах ((шведский Landrace X Yorkshire) x Hampshire) со средней начальной массой тела 12 ± 3 кг и средним возрастом 10 ± 2 недель в начале эксперимента. Свиньи были отобраны из особого стада, свободного от патогенов (Vindfälle 810, 268 68 Röstånga, Швеция). Свиньи были разделены на две группы — группу здоровых (n = 3) и группу с ХБП (n = 8).Свиньи содержали в индивидуальных метаболических клетках, оборудованных сухой кормушкой, поилкой и лампой постоянного нагрева (150 Вт). Метаболические клетки позволяли собирать мочу. Свиньям разрешалось свободно перемещаться по клеткам и иметь визуальный контакт друг с другом. Свиньи содержались в 12-часовом цикле день-ночь при постоянной температуре (22 ± 2 ° C). Свиньи кормили два раза в день (2% от их веса) зерновыми кормами («Моравски», Журавия, Польша) с низким содержанием кальция (0,09%) и высокой концентрацией фруктозы (20%).Корм был обогащен инозином (4% от общего количества корма в день) для индукции HUA. Это количество корма сопоставимо с количеством съеденного, когда свиньям предоставляется ad libitum доступ к корму в аналогичных условиях. Во время обработки ферментами в корм также добавляли бикарбонат натрия (1% от общего количества корма в день). Подача воды была ограничена и составляла 10–12% от веса тела свиней. В течение экспериментального периода потребление пищи и воды измеряли ежедневно.Массу тела свиньи измеряли еженедельно.

Хирургия

Перед операцией свиней не кормили в течение ночи и предварительно вводили лекарство азапероном (Stresnil, Janssen Pharmaceutica, Beerse, Бельгия, 4,0 мг / кг внутримышечно). Затем свиней анестезировали 2-бром-2-1.1.1-трифторэтаном (Fluothan, Astra Läkemedel, Södertälje, Швеция), смешанным с воздухом и O 2 в качестве газа-носителя, примерно 0,5-1 л / мин в респираторная система с замкнутым контуром (Komesaroff Medical Developments, Мельбурн, Австралия).

Для развития ХБП у свиней 8 свиней перенесли операцию нефрэктомии 9/10. Нефрэктомия была выполнена по причине инфаркта почечной ткани. Основная левая почечная артерия была полностью перевязана стерильными шелковыми нитями, что привело к блокированию кровотока ко всей левой почке. Правые почечные артериальные ветви были последовательно перевязаны, чтобы добиться препятствия кровотоку до 90% правой почки. В результате наблюдалось изменение цвета всей левой почки и 90% правой почки, что подтверждает инфаркт.

У всех свиней (здоровых и свиней с ХЗП; n = 11) левую наружную яремную вену катетеризовали с помощью силиконовых трубок (Helix Medical Carpinteria, Калифорния, США) с внешним диаметром 1,64 мм и внутренним диаметром 0,75 мм. Катетер выводили чрескожно на дорсальную сторону шеи.

Для исследования экстраренального выведения UA через кишечник трем здоровым свиньям был введен дополнительный катетер в воротную вену непосредственно перед входом в печень.Катетеризацию воротной вены проводили с помощью силиконовых трубок (Silastic Laboratory Tubing, Dow Corning, Auburn MI, США) с внешним диаметром 2,29 мм и внутренним диаметром 1,27 мм. Вкратце, после локализации воротной вены в хиллусе печени на стенку воротной вены наложили двойной шов из шелка портабака (Ethicon SILK 5–0, Lidingö, Швеция) (диаметр 0,5 см). В середине шва портабака делали небольшой разрез, затем в воротную вену вводили катетер с фиксирующими манжетами на 3–4 см до первой манжеты по направлению к печени.Затем на катетер наложили шов Portabac, и кровотечение остановилось. Наконец, манжета была аккуратно пришита (Ethicon SILK 5–0, Lidingö, Швеция) к стенке воротной вены. На катетер накладывали еще 3-4 манжеты, а затем катетер фиксировали внутри брюшной полости. Катетер был выведен хирургической иглой на правый бок брюшной стенки. Единственная внешняя манжета защищала катетер от втягивания обратно в брюшную полость. После хирургических вмешательств, в течение 3 дней после операции, свиньи получали 1.5 мл бупренорфина («Ветергезик», Alstoe Ltd., Йорк, Великобритания).

Свиньям дали 2-недельный период восстановления до начала экспериментального периода.

Опытный образец

Настоящее исследование состояло из двух экспериментов. В первом эксперименте кишечное выведение UA было исследовано у трех здоровых свиней (средняя масса тела 15 ± 3 кг) в двух отдельных случаях с интервалом в 1 неделю между двумя оценками. Каждой свинье была сделана операция: катетер вставили в яремную вену, а другой — в воротную вену.Кровь, собранная из яремной вены, представляет динамику периферического кровообращения, тогда как кровь, собранная из воротной вены, представляет динамику кишечного кровообращения. Для достижения порога насыщения для UA свиньям внутривенно вводили через катетер яремной вены суспензию UA (40 мг / мл в 40% глюкозе, pH 7,0, в дозе 5 мг / кг массы тела) каждые 30 мин в течение двухчасовой период; всего свиньи получили четыре инфузии. Образцы крови собирали как из яремной, так и из воротной вены на исходном уровне (перед инфузией UA), а затем повторно через 1 и 2 часа после инфузии UA.Мочу собирали дважды за 24 ч.

Второй эксперимент был проведен на пяти нефрэктомированных свиньях (которые были отобраны из восьми свиней, перенесших нефрэктомию 9/10 на основании повышенных концентраций креатинина в плазме, указывающих на успешное развитие ХБП), со средней массой тела 16 ± 3 кг в начало эксперимента. Чтобы вызвать HUA, свиней вводили в / в. инфузию суспензии UA (40 мг / мл в 40% глюкозе, pH 7,0 при дозе 5 мг / кг массы тела) каждые 30 мин в течение восьми часов — всего 16 инфузий.Уриказу из Candida utilis (чистота 25% по борату натрия, удельная активность ~ 25 единиц / мг) вводили перорально каждой свинье вместе с кормом (18000 единиц на порцию) за 1 час до и через 3 часа после начала кормления. Настои UA. Чтобы обеспечить стабильность ферментов в желудке, свиньи получали как корм, так и воду с добавлением бикарбоната натрия (1%). Уриказа из Candida utilis была выбрана в качестве ведущего кандидата для потенциальной пероральной ферментной терапии на основании результатов, полученных в предыдущих исследованиях нашей лаборатории (неопубликованные данные), в результате ее широкого профиля pH (6–8).Эксперимент выполняли как двухпериодное перекрестное исследование с двумя последовательностями, в котором учитывались следующие последовательности: CT (контроль-лечение) и TC (лечение-контроль). Последовательности, а также периоды обработки / контроля в них были разделены однодневным периодом вымывания. Таким образом, пять свиней с ХБП были отнесены к последовательности CT, а затем к последовательности TC и служили как для лечения (при пероральном введении уриказы), так и в качестве контрольной группы (без добавления уриказы), так что каждая свинья служила своим собственным контролем.Образцы крови, взятые из яремной вены, собирали на исходном уровне (перед инфузией UA), а затем через 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16 и 24 часа после первой инфузии UA. Мочу собирали каждые 8 ​​часов в течение 24 часов. В конце экспериментов свиней успокаивали, используя азаперон (5 мг / кг, Стреснил, Лео), и усыпляли однократной дозой внутривенно введенного пентобарбитурата натрия (100 мг / кг).

Сбор и анализ крови

Образцы крови собирали в литий-гепариновые пробирки (BD Vacutainer®, Франклин Лейкс, штат Нью-Джерси, США, REF 367884), которые несколько раз осторожно переворачивали после сбора и хранили на льду перед центрифугированием при 3000 × g в течение 15 мин при 4. ° C.Плазма была собрана, и образцы хранили при -20 ° C до дальнейшего анализа. Концентрации UA и креатинина в плазме анализировали спектрофотометрически с использованием набора для анализа мочевой кислоты и набора для анализа креатинина QuantiChrom ™, соответственно (BioAssay Systems, Hayward, CA, USA), в соответствии с протоколами производителя.

Анализ мочи

Для предотвращения осаждения солей УК в емкости для сбора мочи добавляли 1-2 мл 8 М NaOH. После каждого сбора аликвоты (около 10 мл) образцов мочи переносили в пробирки и хранили при –20 ° C до проведения анализа креатинина.Концентрация УК измерялась в свежих образцах мочи. Перед анализом образцы мочи разбавляли на 1/10 дист. H 2 O для UA и 1/20 7 мМ NaOH для креатинина. Концентрации UA и креатинина в моче измеряли спектрофотометрически с использованием набора для анализа мочевой кислоты или набора для анализа креатинина QuantiChrom ™, соответственно (BioAssay Systems, Hayward, CA, USA), в соответствии с протоколами производителя.

Статистический анализ

Все анализы были выполнены с использованием Prism, версия 5 (GraphPad Software, Inc, Сан-Диего, Калифорния, США).Статистическая значимость в эксперименте 1 оценивалась с использованием двустороннего t-критерия Стьюдента с последующим тестом множественных сравнений Стьюдента-Ньюмана-Кеулса. Для эксперимента 2 общую площадь под кривой (AUC) рассчитывали для концентрации мочевой кислоты в плазме, концентрации мочевой кислоты в моче (измеренной через 8 и 24 часа после инфузии мочевой кислоты), а также для клиренса креатинина и уратов. Эффективность лечения оценивалась на основе различий внутри субъектов между контрольным периодом и периодом лечения в отношении различных исследованных исходов с использованием обычной формулы для непарного t-критерия [10].Предварительное испытание для проверки предположения о незначительных эффектах переноса также было выполнено в соответствии с рекомендациями [10]. Различия считались достоверными, если p <0,05.

Результаты

Удаление УК в кишечнике свиней

Из-за низкой эндогенной концентрации уратов в плазме у свиней (1,2–1,6 мг / дл), для достижения порога насыщения УК в плазме свиньям вливали суспензию УК через катетер яремной вены. На рис.1 показана средняя концентрация UA в плазме крови, взятой из воротной и яремной вены свиней, которым в общей сложности четыре раза вводили суспензию UA (5 мг / кг b.ш. каждые 30 мин) в течение 2 часов. Базальная концентрация UA, а также концентрация UA после двух внутривенных инъекций. инфузии суспензии UA были практически одинаковыми в плазме крови воротной и яремной вены. Первые два в.в. инфузии суспензии UA приводили к увеличению концентрации UA в плазме крови воротной и яремной вены в 1,6 раза по сравнению с базальным уровнем. Следующие два i.v. Инфузии УК приводили к увеличению концентрации УК в крови яремной вены в 2,4 раза по сравнению с исходными значениями (рис. 1).В то же время концентрация UA в крови воротной вены оставалась такой же, как и измеренная 1 час назад, и была значительно ниже, чем наблюдаемая в крови яремной вены (2,43 ± 0,28 против ,34 ± 0,52 мг / дл, соответственно. , p = 0,024). Полученные результаты свидетельствуют о том, что после достижения определенного порогового уровня уратов в плазме у свиней начинается выведение УК через кишечник.

Рис. 1. Концентрация мочевой кислоты в плазме крови яремной и воротной вены здоровых свиней i.v. инфузию суспензии мочевой кислоты (5 мг / кг массы тела каждые 30 мин), начиная с исходного образца крови.

Данные представлены как средние значения ± стандартное отклонение ( n = 6). Астерикс (*) описывает значительную разницу между концентрациями мочевой кислоты в крови воротной и яремной вены в последней точке забора крови, p <0,05.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0179195.g001

Концентрации УК в плазме у свиней с ХБП с индуцированным ГУК после перорального лечения уриказой

Операция по нефрэктомии 9/10 была выполнена свиньям для создания модели, наиболее близкой к модели пациента с поздними стадиями ХБП.Хирургическая процедура и послеоперационное ведение, по-видимому, не повлияли на общее состояние здоровья и рост свиней, перенесших операцию, за исключением первых 6 дней после операции, когда не наблюдалось увеличения веса. Из-за присутствия уриказы нефрэктомия не увеличивала концентрацию УК в плазме у свиней (таблица 1). Для проверки эффективности перорального лечения уриказой пять из восьми прооперированных свиней были отобраны на основании повышенного уровня креатинина в плазме и снижения клиренса креатинина, что подтвердило развитие поздних стадий ХБП (таблица 1).

Стабильная модель HUA у свиней была достигнута путем частых (каждые 30 мин в течение 7,5 ч, всего 16 инфузий) инфузий суспензии UA (5 мг / кг м.т.) в яремную вену. Этот подход привел к примерно 2,6-кратному увеличению концентрации UA в плазме в течение первых 12 часов после начала инфузии UA свиньям с ХЗП по сравнению с тем, что наблюдалось до инфузии UA (каждая свинья служила отдельным контролем).

Максимальная концентрация УК в плазме у всех свиней наблюдалась через 4 часа после начала инфузии (рис. 2А).Инфузии UA были безопасными, хорошо переносились свиньями и не вызывали никаких нарушений со стороны ЖКТ. Последовательность периодов лечения / контроля не оказала значительного влияния на результирующие концентрации UA в плазме.

Рис. 2.

A, B. Концентрация мочевой кислоты в плазме у 9/10 свиней, подвергшихся нефрэктомии, в / в. инфузируется суспензией мочевой кислоты (каждые 30 мин в течение 7,5 ч, 5 мг / кг м.т.), без (контрольный период — A) или с (период лечения уриказой — B) пероральным лечением уриказой в течение первых 12 часов после начала введения мочевой кислоты настои.Данные представлены как средние значения ± стандартное отклонение последовательностей CT (контроль-лечение) и TC (лечение-контроль) для каждой свиньи отдельно, n = 5 (каждая свинья служила отдельным контролем).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0179195.g002

Пероральное введение уриказы свиньям привело примерно к 1,3-кратному снижению концентрации УК в плазме у свиней с ХЗП через 8 часов после начала инфузии УК по сравнению с к контрольному периоду (рис. 2Б). Наиболее заметная разница в концентрациях УК в плазме между контрольным периодом и периодом обработки ферментом наблюдалась между 2-8 часами после начала инфузии УК.AUC для концентрации УК в плазме в течение контрольного периода составляла 50,53 ± 2,80, 45,98 ± 1,32, 91,31 ± 9,08, 98,66 ± 2,54 и 50,69 ± 1,47 для свиней 3, 5, 9, 11 и 12 соответственно. Во время лечения уриказой AUC концентрации UA в плазме снизилась для каждой свиньи до значений 33,59 ± 0,69, 37,85 ± 0,63, 58,92 ± 0,85, 66,62 ± 0,81 и 39,36 ± 0,86 для свиней 3, 5, 9, 11 и 12 соответственно. Предварительное испытание, которое было выполнено для проверки предположения о незначительных эффектах переноса, не выявило свидетельств соответствующих эффектов переноса (значение T -0.067, p = 0,948). Значительное снижение концентрации UA в плазме наблюдалось во время периода лечения по сравнению с тем, которое наблюдалось в течение контрольного периода, на основании различий внутри субъектов между контрольным периодом и периодом лечения (значение T 4,020, p = 0,03). Концентрации УК в плазме в течение контрольного периода и периода обработки ферментами достигли исходных концентраций (~ 2 мг / дл) через 18 ч после начала инфузии УК.

Концентрации УК в моче показаны на рис. 3. Экскреция УК с мочой была сходной у свиней во время обеих последовательностей, в обоих периодах исследования в течение первых 8 часов и 24 часов после начала инфузии УК.

Рис. 3. Экскреция мочевой кислоты с мочой у 9/10 свиней, подвергшихся нефрэктомии, в / в. инфузия суспензии мочевой кислоты (каждые 30 мин в течение 7,5 ч, 5 мг / кг м.т.), без (контрольный период) или с (период лечения уриказой) пероральным лечением уриказой в течение первых 8 часов и 24 часов после начала инфузий мочевой кислоты .

Данные представлены в виде средних значений ± стандартное отклонение, n = 5 (каждая свинья служила своим собственным контролем).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0179195.g003

Клиренс креатинина и уратов был одинаковым у свиней в течение обеих последовательностей в оба периода исследования и достиг 23.8 ± 10,7 и 21,6 ± 18,8 мл / мин в течение контрольного периода и 19,9 ± 7,0 и 21,3 ± 12,3 мл / мин в течение периода лечения соответственно.

Обсуждение

Гиперурикемия (HUA) — это аномально повышенная концентрация UA в крови у людей [5]. При превышении порога физиологического насыщения для УК образование и отложение кристаллов уратов (тофусов) происходит во всех тканях [11]. Кристаллы вызывают острый артрит, очень часто сопровождающийся мучительной болью и воспалением [12, 13].Нарушение почечной элиминации UA вызывает более 90% всех случаев HUA [2]. HUA тесно связан с рядом заболеваний, включая камни в почках, ожирение, диабет, метаболический синдром, гипертонию, сердечно-сосудистые заболевания, рак и подагру [1, 6, 14]. Подагра — одно из наиболее распространенных метаболических заболеваний у людей, распространенность которого за последние несколько лет почти удвоилась, поражая 1-2% населения западных стран [15]. Более того, развитие хотя бы частичной почечной недостаточности и хронической болезни почек (ХБП) часто происходит в сочетании с подагрой.Поскольку UA преимущественно выводится почками, снижение СКФ увеличивает распространенность HUA. Примерно у половины пациентов с ХБП I – III стадии развивается гиперурикемия, а HUA еще чаще встречается у пациентов с ХБП IV и V стадий [2].

Большинство лекарств, направленных на снижение концентрации UA в крови, нацелены на ограничение синтеза UA в печени или усиление почечной экскреции UA. Однако нарушение функции почек у пациентов с ХБП, когда HUA является результатом недостаточной секреции, а не избыточной продукции UA, увеличивает токсичность препаратов, используемых для лечения HUA.Следовательно, пациенты с HUA и CKD очень часто остаются без лечения. Следовательно, существует потребность в разработке альтернативных методов лечения, которые были бы эффективны для снижения концентрации УК в сыворотке крови у пациентов с ХБП и на диализе для длительного лечения ГУК без подагры.

На сегодняшний день модель HUA разработана только на грызунах. В нескольких сообщениях показано, что у крыс HUA может быть вызван диетой с высоким содержанием жиров и голоданием [16], добавлением к пище пуринов [17] или введением ингибитора уриказы — оксоновой кислоты [18, 19].Wu et al. [20] создали мышиную модель HUA с целевой мутацией в локусе уратоксидазы, которая привела к 10-кратному увеличению концентрации UA в крови. Эти модели привели как к увеличению генерации, так и к снижению экскреции УК, отложению кристаллов уратов и, как следствие, почечной недостаточности. Они широко используются для тестирования различных методов лечения HUA и подагры, однако они не точно воспроизводят человеческую патологию. Например, вредное воздействие кристаллов уратов более серьезное и проявляется гораздо раньше у мышей по сравнению с людьми [20].Свиньи модели намного более надежны и более приемлемы в качестве моделей для людей в клинических исследованиях из-за анатомического и физиологического сходства между свиньями и людьми, особенно в отношении мочевыделительной системы и пищеварительного тракта. Помимо аналогичных многопирамидных почек (в отличие от грызунов), люди и свиньи также имеют сопоставимые максимальные концентрации в моче, СКФ и характеристики общего почечного кровотока [21]. К сожалению, одним из основных недостатков, связанных с моделью на свиньях, является действие их собственного фермента уриказы (не присутствующего у людей), и, таким образом, концентрации УК в плазме у свиней ниже 2 мг / дл.По этой причине разработка модели гиперурикемии у свиней является сложной задачей. Более того, механизм выведения уратов также различается у разных видов. Например, ураты активно реабсорбируются в просвете канальцев у человека, что приводит к очень низкой фракционной экскреции уратов [22]. С другой стороны, свиньи и кролики выделяют больше уратов, чем фильтруется через клубочки, и, таким образом, имеют фракционную экскрецию уратов, превышающую отфильтрованную нагрузку уратов [22].

Как упоминалось ранее, цель нашего исследования заключалась в разработке надежной модели свиней для исследования экстраренального выведения УК через кишечник и в исследовании способности перорально вводимой уриказы из Candida utilis снижать концентрацию УК в плазме у У свиней с ХБП с индуцированным ГУА.Даже ограничение функции почек на 90% после нефрэктомии 9/10 не привело к увеличению концентрации УК в плазме у свиней, использованных в данном исследовании. Однако у свиней после нефрэктомии наблюдались повышенные концентрации креатинина в плазме (таблица 1), что указывало на снижение функции почек. У крыс с почечной недостаточностью после нефрэктомии 5/6, несмотря на снижение клиренса уратов, концентрация УК в плазме также оставалась неизменной [23, 24]. Индуцированная нефрэктомия — общепринятая модель ХБП, имитирующая прогрессирующую почечную недостаточность после потери почечной массы у людей [25].

К сожалению, мы не смогли точно предсказать исход операции нефрэктомии, и поэтому нам пришлось разработать перекрестный дизайн исследования с минимум четырьмя животными, необходимыми для исследования 2. Таким образом, пяти свиней, у которых успешно развилась ХБП, было достаточно для дальнейшее стимулирование HUA. В текущем эксперименте мы увеличивали концентрацию УК в плазме у свиней частым (каждые 30 мин в течение 8 ч) внутривенным введением. инфузии суспензии УК в периферическую кровь в дозе 5 мг / кг b.ш. Мы получили относительно стабильную модель легкой HUA (около 4 мг / дл) свиней в течение 8 часов (рис. 2). Аналогичное двукратное увеличение концентрации УК в плазме было получено на крысиной модели легкой HUA, индуцированной добавлением оксоновой кислоты к пище [19].

Чтобы проверить, выводится ли УК через кишечник у свиней, как это происходит у людей, мы сравнили концентрацию УК в плазме крови яремной вены, представляющую концентрации периферических циркулирующих УК в крови воротной вены, представляющие концентрации УК от кишечное кровообращение после инфузий УК.Полученные результаты ясно демонстрируют, что УК после достижения определенного порогового уровня уратов в плазме также выводится через кишечник у свиней, как и у людей (рис. 1).

Обращение с мочевой кислотой — очень сложный и динамичный процесс, опосредованный несколькими специфическими переносчиками. У человека ураты крови свободно фильтруются в почечных клубочках [26]. Отфильтрованные ураты затем реабсорбируются в проксимальных канальцах транспортерами URAT1 и GLUT9. Другие транспортеры, такие как OAT1-3, BCRP, NPT1, NPT4 и MRP4, участвуют в секреторном транспорте мочевой кислоты почками [27].Как следствие, только около 3–10% отфильтрованных уратов в конечном итоге выводится с мочой [26].

К сожалению, данных о молекулярных механизмах экстраренальной экскреции мочевой кислоты немного. Однако было показано, что кишечная секреция является основным путем внепочечной элиминации УК [27]. Hosomi et al. [27] также показали, что УК выводится непосредственно из крови в просвет кишечника, но секреция варьируется в разных частях кишечника (подвздошная кишка> толстая кишка> тощая кишка).Тем не менее, восстановление UA не было полным, что свидетельствует о существовании других путей экскреции, например в выдыхаемом воздухе или из просвета кишечника [28]. Одним из наиболее важных кишечных транспортеров, по-видимому, является BCRP, активация которого привела к снижению сывороточных концентраций UA у крыс с гиперурикемией и экспрессия которого намного выше в эпителиальных клетках кишечника и гепатоцитах, чем в клетках проксимальных канальцев [27]. Генетический полиморфизм гена BCRP также коррелировал с концентрацией UA в плазме и подагрой у людей [29].Присутствие гомологов переносчиков человека было подтверждено также у свиней [30]. Важно отметить, что у пациентов с ХБП может существовать компенсаторный механизм, способствующий уриколизу кишечника, что дополнительно увеличивает количество УК, высвобождаемого в просвет кишечника [23]. Похоже, что основной причиной этого является снижение клубочкового фильтрата мочевой кислоты, а не трубчатая обработка мочевой кислоты [24]. Авторы исследования, в котором использовали нефрэктомированных крыс с умеренной ХБП, отметили значительное снижение экскреции мочевой кислоты с мочой, однако уровни мочевой кислоты в плазме остались неизменными.Значительное снижение экскреции мочевой кислоты с мочой может быть результатом повышенной экспрессии транспортера BCRP в подвздошной кишке. Вместе эти результаты предполагают, что усиление этого пути выведения может быть эффективным в качестве альтернативной терапии для пациентов с почечной недостаточностью.

Основываясь на вышеупомянутых фактах, мы были заинтересованы в изучении потенциала пероральной терапии уриказой для усиления кишечной элиминации UA у пациентов с ХБП и HUA.Уриказа из Candida utilis была выбрана в качестве ведущего кандидата для потенциальной пероральной ферментной терапии из-за ее широкого профиля pH (6-8), который соответствует профилю тонкого и толстого кишечника, и на основании результатов предыдущих исследований in vitro [31]. Более того, в нашем предыдущем исследовании мы продемонстрировали возможность снижения HUA с помощью пероральной терапии уриказой на генетической мышиной модели тяжелой HUA и почечной недостаточности (неопубликованные данные). Результаты, полученные в настоящем исследовании, подтвердили эту гипотезу на модели свиней и подтвердили, что высокие концентрации UA в плазме можно снизить пероральным введением уриказы из Candida utilis .Значительное снижение AUC концентрации УК в плазме в течение периода лечения уриказой по сравнению с наблюдаемым в течение контрольного периода (рис. 2), вместе с восстановлением уровней УК в плазме до исходного уровня через 10–12 ч и такой же экскрецией УК с мочой во время Период лечения уриказой и контрольный период (рис. 3) позволяют предположить, что снижение концентрации УК в плазме произошло из-за усиленного выведения из кишечника, а не из-за выведения УК почками. Идентичная экскреция УК почками, независимо от концентрации УК в плазме, может указывать на ограниченную СКФ у свиней с ХЗП.

В течение нескольких десятилетий экзогенная уриказа вводилась внутривенно. вводили для проверки его способности снижать концентрацию UA в плазме, но отсутствуют данные, показывающие влияние пероральной терапии уриказой на концентрации UA в плазме. Люди и высшие приматы не обладают уриказой и не могут метаболизировать УК, поэтому они подвергаются высокому риску развития ГУК. Клинически одобренные препараты уриказы включают уриказу из Aspergillus flavus , известную как расбуриказа, или рекомбинантная уриказа, конъюгированная с полиэтиленгликолем (ПЭГ) -пеглотиказа.Хотя эти препараты значительно снижают концентрацию УК в плазме и действуют быстрее, чем аллопуринол, их использование в случае хронического ГУК очень ограничено из-за высокой антигенности, быстрого выведения из плазмы и индукции продукции анти-ПЭГ антител [32]. Были попытки создать уриказу, инкапсулированную в ферментосому, которая увеличивает ее каталитическую активность [3]. Напротив, пероральное введение уриказы не должно быть ни иммуногенным, ни печеночно, ни нефротоксичным, поскольку она не всасывается в кровоток.Предполагалось, что пероральная уриказа усиливает секрецию кишечника на основе градиента UA между кровообращением и просветом кишечника. Также сообщалось, что HUA можно лечить с использованием севеламера, неабсорбируемого гидрогеля, который неселективно адсорбирует UA в ЖКТ [33]. Тем не менее необходимы более подробные исследования для оценки кинетики перорально вводимой уриказы.

Несомненно, данное исследование имеет определенные ограничения. Основным ограничением является тот факт, что модель на свинье не полностью имитирует физиологию человека из-за присутствия уриказы печени у свиней.Дальнейшая серия экспериментов должна быть проведена для выяснения возможных механизмов, лежащих в основе результатов, полученных в настоящем исследовании. Оба анализа концентрации UA в воротной вене нефрэктомированных свиней и концентрации UA в стуле должны быть выполнены, чтобы полностью подтвердить гипотезу о том, что UA выводится через кишечник у свиней с ХЗП с HUA. Более того, хотя настоящее исследование характеризуется короткой продолжительностью, для определения клинической значимости необходимо провести долгосрочное исследование.

Таким образом, результаты, полученные в настоящем исследовании на модели свиней, предполагают возможность снижения концентрации UA в плазме у пациентов с HUA и нарушением функции почек после пероральной терапии микробной уриказой, которая, возможно, усиливает выведение UA через кишечник. Этот подход может представлять собой альтернативную и безопасную терапию для лечения HUA у пациентов с ослабленной СКФ, что сильно проявляется при ХБП.

Благодарности

Авторы хотели бы поблагодарить Джанин Дональдсон за ее редакторские комментарии к рукописи.

Вклад авторов

  1. Концептуализация: DG SGP.
  2. Обработка данных: PS KG.
  3. Формальный анализ: NM TY MP LL.
  4. Финансирование: DG SGP.
  5. Расследование: PS KG NM TY EŚ JW SGP LL.
  6. Методология: DG SGP.
  7. Администрация проекта: NM EŚ JW.
  8. Ресурсы: DG EŚ JW SGP.
  9. Надзор: DG MP SGP KG.
  10. Подтверждение: DG NM TY PS LL.
  11. Написание — черновик: ПС КГ.
  12. Написание — просмотр и редактирование: PS KG DG MP SGP.

Ссылки

  1. 1. Джонсон Р.Дж., Ланаспа М.А., Гоше Э.А. Мочевая кислота: сигнал опасности из мира РНК, который может сыграть роль в эпидемии ожирения, метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний: эволюционные соображения.Сем нефрология. 2011. 31 (5): 394–399.
  2. 2. Sah OSP, Qing YX. Связь между гиперурикемией и хроническим заболеванием почек: обзор. Нефроурол Мон. 2015; 7 (3): e27233. pmid: 262
  3. 3. Tan QY, Zhang JQ, Wang N, Yang H, Li X, Xiong HR и др. Улучшенные биологические свойства и гипоурикемические эффекты уриказы Candida utilis загружены в новые щелочные ферментосомы. Int J Nanomedicine. 2012; 7: 3929–3938. pmid: 22915844
  4. 4. Pui CH.Расбуриказа: сильнодействующее уриколитическое средство. Эксперт Opin Pharmacother. 2002. 3 (4): 433–442. pmid: 11934348
  5. 5. Грасси Д., Ферри Л., Дезидери Дж., Ди Джиози П., Чели П., Дель Пинто Р. и др. Хроническая гиперурикемия, отложение мочевой кислоты и сердечно-сосудистый риск. Curr Pharma Des. 2013. 19 (13): 2432–2438.
  6. 6. Трифилио С., Гордон Л., Сингхал С., Таллман М., Эвенс А., Рашид К. и др. Сниженные дозы рекомбинантной ксантиноксидазы расбуриказы у взрослых онкологических больных с гиперурикемией.Пересадка костного мозга. 2006; 37: 997–1001. pmid: 16708061
  7. 7. Густафссон Д., Анвин Р. Патофизиология гиперурикемии и ее возможная связь с сердечно-сосудистыми заболеваниями, заболеваемостью и смертностью. BMC Nephrol. 2013; 14: 164. pmid: 23895142
  8. 8. Велтон А. Текущие и будущие терапевтические возможности для лечения подагры. Am J Ther. 2010. 17 (4): 402–417. pmid: 20562597
  9. 9. Мошенничество MM, Макин A, Херрон AJ, Clubb FJ, Frazier KS.Свиньи как модели в биомедицинских исследованиях и токсикологических испытаниях. Vet Pathol Интернет. 2012. 49 (2): 344–356.
  10. 10. Веллек С., Блеттнер М. О правильном использовании перекрестного дизайна в клинических испытаниях. Часть 18 серии по оценке научных публикаций. Dtsch Arztebl Int. 2012; 109 (15): 276–281. pmid: 22567063
  11. 11. Родди Э. Возвращаясь к патогенезу подагры: Почему подагра поражает стопу? J. Foot Ankle Res. 2011; 4:13 pmid: 21569453
  12. 12.Свебода П., Филип Р., Приступа А., Дрозд М. Оценка боли: типы, механизм и лечение. Энн Агрик Энвайрон Мед. 2013; Проблема со спецификацией. 1: 2–7
  13. 13. Дзехчач М., Балицка-Адырик Л., Филип Р. Проблема боли в старости. Энн Агрик Энвайрон Мед. 2013; Проблема со спецификацией. 1: 35–8
  14. 14. Джонсон Р.Дж., Накагава Т., Джалал Д., Санчес-Лозада Л.Г., Канг Д.Х., Ритц Э. Мочевая кислота и хроническая болезнь почек: кто за чем гонится? Пересадка нефрола Dial. 2013; gft029.
  15. 15. Smith EUR, Diaz-Torne C, Perez-Ruiz F, March LM. Эпидемиология подагры: обновленная информация. Лучшая практика Res Clin Rheumatol. 2010. 24 (6): 811–827. pmid: 21665128
  16. 16. Огрызло М.А. Гиперурикемия, вызванная диетой с высоким содержанием жиров и голоданием. Rheum артрита. 1965; 8 (4): 799–822.
  17. 17. Когучи Т., Тадокоро Т., Иннами С. Пищевые волокна модулируют гиперурикемию, вызванную пищевыми пуриновыми соединениями у крыс. Curr Topics Biotech. 2004; 1: 1–14.
  18. 18.Ставрик Б., Джонсон В. Дж., Грайс ХК. Нефропатия мочевой кислоты: экспериментальная модель. Proc Soc Exp Biol Med. 1969; 130: 512–516. pmid: 5765289
  19. 19. Mazzali M, Hughes J, Kim YG, Jefferson JA, Kang DH, Gordon KL и др. Повышенный уровень мочевой кислоты увеличивает кровяное давление у крыс за счет нового кристаллонезависимого механизма. Гипертония. 2001. 38 (5): 1101–1106. pmid: 11711505
  20. 20. Ву Х, Вакамия М., Вайшнав С., Геске Р., Монтгомери С. Младший, Джонс П. и др. Гиперурикемия и уратная нефропатия у мышей с дефицитом уратоксидазы.Proc Natl Acad Sci USA. 1994. 91 (2): 742–746. pmid: 82
  21. 21. Мандель Н.С., Хендерсон Дж. Д., Хунг Л. Я., Вилле Д. Ф., Висснер Дж. Х. Модель оксалатно-кальциевой почечно-каменной болезни у свиней. J Urol. 2004. 171 (3): 1301–1303. pmid: 14767337
  22. 22. Эномото А., Эндоу Х. Роли переносчиков органических анионов (ОАТ) и переносчика уратов (URAT1) в патофизиологии болезней человека. Clin Exp Nephrol. 2005. 9 (3): 195–205. pmid: 16189627
  23. 23. Люк М, Вазири НД.Повышенная кишечная экскреция уратов у крыс с хронической почечной недостаточностью. Clin Sci. 1994. 86 (5): 511–516. pmid: 8033505
  24. 24. Яно Х., Тамура Й., Кобаяши К., Танемото М., Учида С. Переносчик мочевой кислоты ABCG2 увеличивается в кишечнике модели хронической болезни почек у крыс с нефрэктомией 5/6. Clin Exp Nephrol. 2014. 18 (1): 50–55. pmid: 23584883
  25. 25. Ян ХК, Цзо Й, Фого АБ. Модели хронической болезни почек. Drug Discov. Сегодня Dis Models. 2010. 7 (1–2): 13–19.pmid: 21286234
  26. 26. Гайндман Д., Лю С., Майнер Дж. Обработка уратов в организме человека. Curr Rheumat Rep., 2016; 18: 34–43.
  27. 27. Хосоми А., Наканиси Т., Фуджита Т., Тамай И. Внепочечная элиминация мочевой кислоты через переносчик кишечного оттока BCRP / ABCG2. PLoS One. 2012; 7 (2): e30456. pmid: 22348008
  28. 28. Соренсен Л.Б. Роль кишечного тракта в выведении мочевой кислоты. Rheum артрита. 1965. 8 (4): 694–706.
  29. 29. Вудворд О.М., Кёттген А., Кориш Дж., Бурвинкл Э., Гуггино В.Б., Кёттген М.Идентификация переносчика уратов, ABCG2, с общим функциональным полиморфизмом, вызывающим подагру. Proc Nat Acad Sci. 2009. 106 (25): 10338–10342. pmid: 19506252
  30. 30. Итак, A, Thorens B. Транспорт и болезнь мочевой кислоты. J Clin исследования. 2010. 120 (6): 1791–1799. pmid: 20516647
  31. 31. Ичида К., Мацуо Х., Такада Т., Накаяма А., Мураками К., Симидзу Т. и др. Снижение экстраренальной экскреции уратов — частая причина гиперурикемии. Nat Commun. 2012; 3: 764. pmid: 22473008
  32. 32.Гарай Р.П., Эль-Гевели М.Р., Лабаун Дж. П., Ришетт П. Терапевтические перспективы уриказ при подагре. Костный сустав позвоночника. 2012. 79 (3): 237–242. pmid: 22366146
  33. 33. Гарг Дж. П., Часан-Табер С., Блэр А., Плон М., Боммер Дж., Рагги П. и др. Влияние севеламера и фосфатсвязывающих средств на основе кальция на концентрацию мочевой кислоты у пациентов, находящихся на гемодиализе: рандомизированное клиническое исследование. Rheum артрита. 2005. 52 (1): 290–295. pmid: 15641045

Кристаллизованная, но нерастворимая мочевая кислота вызывает провоспалительную реакцию в краткосрочных культурах цельной крови здоровых мужчин

  • 1.

    Сторхауг, Х. М. и др. . Мочевая кислота является фактором риска ишемического инсульта и общей смертности среди населения в целом: гендерный анализ из исследования Тромсо. BMC Cardiovasc Disord 13 , 115, https://doi.org/10.1186/1471-2261-13-115 (2013).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 2.

    Обермайер Р. П. и др. . Повышенный уровень мочевой кислоты увеличивает риск заболевания почек. J Am Soc Nephrol 19 , 2407–2413, https://doi.org/10.1681/ASN.2008010080 (2008).

    Артикул PubMed PubMed Central Google ученый

  • 3.

    Исэки, К. и др. . Значение гиперурикемии для раннего выявления почечной недостаточности в когорте обследованных субъектов. Hypertens Res 24 , 691–697 (2001).

    CAS Статья Google ученый

  • 4.

    Нисканен, Л. К. и др. . Уровень мочевой кислоты как фактор риска сердечно-сосудистой и общей смертности у мужчин среднего возраста: проспективное когортное исследование. Arch Intern Med 164 , 1546–1551, https://doi.org/10.1001/archinte.164.14.1546 (2004).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 5.

    Фанг, Дж. И Олдерман, М. Х. Мочевая кислота в сыворотке и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний — последующее эпидемиологическое исследование NHANES I, 1971–1992.Национальное обследование здоровья и питания. JAMA 283 , 2404–2410 (2000).

    CAS Статья Google ученый

  • 6.

    Hoieggen, A. et al. . Влияние мочевой кислоты сыворотки на сердечно-сосудистые исходы в исследовании LIFE. Kidney Int 65 , 1041–1049, https://doi.org/10.1111/j.1523-1755.2004.00484.x (2004).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 7.

    Holme, I., Aastveit, AH, Hammar, N., Jungner, I. & Walldius, G. Мочевая кислота и риск инфаркта миокарда, инсульта и застойной сердечной недостаточности у 417 734 мужчин и женщин в исследовании Apolipoprotein MOrtality RISk (AMORIS ). J Intern Med 266 , 558–570, https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.2009.02133.x (2009).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 8.

    Страсак А. М. и др. .Роль сывороточной мочевой кислоты как антиоксиданта, защищающего от рака: проспективное исследование с участием более 28 000 пожилых австрийских женщин. Ann Oncol 18 , 1893–1897, https://doi.org/10.1093/annonc/mdm338 (2007).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 9.

    Страсак А. М. и др. . Сывороточная мочевая кислота и риск смерти от рака в большой потенциальной мужской когорте. Контроль причин рака 18 , 1021–1029, https: // doi.org / 10.1007 / s10552-007-9043-3 (2007).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 10.

    Грейсон, П. К., Ким, С. Ю., Ла Валли, М. и Чой, Х. К. Гиперурикемия и эпизодическая гипертензия: систематический обзор и метаанализ. Arthritis Care Res (Hoboken) 63 , 102–110, https://doi.org/10.1002/acr.20344 (2011).

    CAS Статья Google ученый

  • 11.

    Сандстрем, Дж. и др. . Связь мочевой кислоты в сыворотке с продольным отслеживанием артериального давления и заболеваемостью гипертонией. Гипертония 45 , 28–33, https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000150784.92944.9a (2005).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 12.

    Боле В., Чой Дж. У., Ким С. В., де Вера М. и Чой Х. Уровни мочевой кислоты в сыворотке и риск диабета 2 типа: проспективное исследование. Am J Med 123 , 957–961, https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2010.03.027 (2010).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 13.

    Нил Д. А., Том Б. Д., Гимсон А. Э., Гиббс П. и Александер Г. Дж. Гиперурикемия, подагра и функция почек после трансплантации печени. Трансплантация 72 , 1689–1691 (2001).

    CAS Статья Google ученый

  • 14.

    Бос, М. Дж., Коудстал, П. Дж., Хофман, А., Виттеман, Дж. К. и Бретелер, М. М. Мочевая кислота — фактор риска инфаркта миокарда и инсульта: исследование в Роттердаме. Stroke 37 , 1503–1507, https://doi.org/10.1161/01.STR.0000221716.55088.d4 (2006).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 15.

    Каллет, Б. Ф., Ларсон, М. Г., Каннел, В. Б. и Леви, Д. Мочевая кислота в сыворотке и риск сердечно-сосудистых заболеваний и смерти: исследование сердца Фрамингема. Ann Intern Med 131 , 7–13 (1999).

    CAS Статья Google ученый

  • 16.

    Мориарити, Дж. Т., Фолсом, А. Р., Ирибаррен, К., Ньето, Ф. Дж. И Розамонд, У. Д. Сывороточная мочевая кислота и риск ишемической болезни сердца: исследование риска атеросклероза в сообществах (ARIC). Ann Epidemiol 10 , 136–143 (2000).

    CAS Статья Google ученый

  • 17.

    Wheeler, J. G., Juzwishin, K. D., Eiriksdottir, G., Gudnason, V. & Danesh, J. Сывороточная мочевая кислота и ишемическая болезнь сердца в 9 458 случайных случаях и 155 084 контрольных случаях: проспективное исследование и метаанализ. PLoS Med 2 , e76, https://doi.org/10.1371/journal.pmed.0020076 (2005).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 18.

    Джи, С. Х., Ли, С. Ю. и Ким, М. Т.Мочевая кислота в сыворотке и риск смерти от рака, сердечно-сосудистых заболеваний или всех причин у мужчин. Eur J Cardiovasc Предыдущий Rehabil 11 , 185–191 (2004).

    Артикул Google ученый

  • 19.

    Richette, P. & Bardin, T. Gout. Lancet 375 , 318–328, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(09)60883-7 (2010).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 20.

    Ministrini, S. и др. . Необычное проявление подагрического тофуса в печени с последующим появлением в том же месте ГЦК: соответствующий диагноз? История болезни. World J Surg Oncol 17 , 10, https://doi.org/10.1186/s12957-018-1546-8 (2019).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 21.

    Нинг Т. и Кинан Р. Т. Необычные клинические проявления подагры. Curr Opin Rheumatol 22 , 181–187, https://doi.org/10.1097/BOR.0b013e3283361ac0 (2010).

    Артикул PubMed Google ученый

  • 22.

    Мартин, Д. и др. . Необычное расположение подагрического панникулита: отчет о болезни. Медицина (Балтимор) 96 , e6733, https://doi.org/10.1097/MD.0000000000006733 (2017).

    Артикул Google ученый

  • 23.

    Ши, Ю., Эванс, Дж. Э. и Рок, К. Л. Молекулярная идентификация сигнала опасности, который предупреждает иммунную систему об умирающих клетках. Nature 425 , 516–521, https://doi.org/10.1038/nature01991 (2003).

    ADS CAS Статья PubMed Google ученый

  • 24.

    Розин, Д. Л. и Окуса, М. Д. Опасности внутри: реакции DAMP на повреждение и гибель клеток при заболевании почек. J Am Soc Nephrol 22 , 416–425, https: // doi.org / 10.1681 / ASN.2010040430 (2011 г.).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 25.

    Рок, К. Л., Катаока, Х. и Лай, Дж. Дж. Мочевая кислота как сигнал опасности при подагре и сопутствующих ей заболеваниях. Nat Rev Rheumatol 9 , 13–23, https://doi.org/10.1038/nrrheum.2012.143 (2013).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 26.

    Эймс, Б. Н., Кэткарт, Р., Швиерс, Э. и Хохштейн, П. Мочевая кислота обеспечивает антиоксидантную защиту человека от старения и рака, вызванного оксидантами и радикалами: гипотеза. Proc Natl Acad Sci USA 78 , 6858–6862 (1981).

    ADS CAS Статья Google ученый

  • 27.

    Альварес-Ларио, Б. и Макаррон-Висенте, Дж. Есть ли что-нибудь хорошее в мочевой кислоте? QJM 104 , 1015–1024, https: // doi.org / 10.1093 / qjmed / hcr159 (2011).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 28.

    Chamorro, A. et al. . Безопасность и эффективность мочевой кислоты у пациентов с острым инсультом (URICO-ICTUS): рандомизированное двойное слепое исследование фазы 2b / 3. Lancet Neurol 13 , 453–460, https://doi.org/10.1016/S1474-4422(14)70054-7 (2014).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 29.

    Romanos, E., Planas, A. M., Amaro, S. & Chamorro, A. Мочевая кислота уменьшает повреждение головного мозга и улучшает эффективность rt-PA в модели тромбоэмболического инсульта на крысах. J Cereb Blood Flow Metab 27 , 14–20, https://doi.org/10.1038/sj.jcbfm.9600312 (2007).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 30.

    Альварес-Ларио Б. и Макаррон-Висенте Дж. Мочевая кислота и эволюция. Ревматология (Оксфорд) 49 , 2010–2015 гг., Https: // doi.org / 10.1093 / ревматология / keq204 (2010).

    CAS Статья Google ученый

  • 31.

    So, A. & Thorens, B. Транспорт и болезнь мочевой кислоты. J Clin Invest 120 , 1791–1799, https://doi.org/10.1172/JCI42344 (2010).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 32.

    Xing, L. & Remick, D. G. Механизмы окислительной регуляции продукции хемотаксического белка 1 моноцитов в цельной крови и изолированных мононуклеарных клетках человека. Shock 28 , 178–185, https://doi.org/10.1097/shk.0b013e3180311cf4 (2007).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 33.

    DeForge, L.E., Fantone, J.C., Kenney, J.S. & Remick, D.G. Поглотители кислородных радикалов избирательно ингибируют продукцию интерлейкина 8 в цельной крови человека. J Clin Invest 90 , 2123–2129, https://doi.org/10.1172/JCI116097 (1992).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 34.

    Маклафлин, Р. Дж. Регуляция моноцитов растворимой мочевой кислотой Докторская диссертация, Университет Виктории в Веллингтоне (2014).

  • 35.

    Саймон М.С. и др. . Жирные кислоты модулируют секрецию цитокинов и хемокинов стимулированными культурами цельной крови человека при диабете. Clin Exp Immunol 172 , 383–393, https://doi.org/10.1111/cei.12071 (2013).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 36.

    Брага, Т. Т. и др. . Растворимая мочевая кислота активирует инфламмасому NLRP3. Sci Rep 7 , 39884, https://doi.org/10.1038/srep39884 (2017).

    ADS CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 37.

    Ватанабе, Т., Томиока, Н. Х., Ватанабе, С., Цучия, М. и Хосоямада, М. Ложь in vitro и in vivo повышения уровня мочевой кислоты в крови мышей. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 33 , 192–198, https://doi.org/10.1080/15257770.2013.865742 (2014).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 38.

    Ghaemi-Oskouie, F. & Shi, Y. Роль мочевой кислоты как эндогенного сигнала опасности для иммунитета и воспаления. Curr Rheumatol Rep 13 , 160–166, https://doi.org/10.1007/s11926-011-0162-1 (2011).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 39.

    Коно, Х. и Рок, К. Л. Как умирающие клетки предупреждают иммунную систему об опасности. Nat Rev Immunol 8 , 279–289, https://doi.org/10.1038/nri2215 (2008).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 40.

    Скотт П., Ма, Х., Вириякосол, С., Теркельтауб, Р. и Лю-Брайан, Р. Вовлечение CD14 опосредует воспалительный потенциал кристаллов мононатриевой соли урата. J Immunol 177 , 6370–6378, https: // doi.org / 10.4049 / jimmunol.177.9.6370 (2006).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 41.

    Лю-Брайан, Р., Скотт, П., Сидласке, А., Роуз, Д.М. и Теркельтауб, Р. Врожденный иммунитет, обеспечиваемый Toll-подобными рецепторами 2 и 4 и экспрессией миелоидного фактора дифференцировки 88, имеет решающее значение. к воспалению, вызванному кристаллами моногидрата урата натрия. Arthritis Rheum 52 , 2936–2946, https://doi.org/10.1002 / статья 21238 (2005).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 42.

    Barabe, F., Gilbert, C., Liao, N., Bourgoin, S.G. & Naccache, P.H. Активация нейтрофилов, индуцированная кристаллами VI. Вовлечение FcgammaRIIIB (CD16) и CD11b в ответ на воспалительные микрокристаллы. FASEB J 12 , 209–220, https://doi.org/10.1096/fasebj.12.2.209 (1998).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 43.

    Ягник Д. Р. и др. . Невоспалительный фагоцитоз кристаллов моногидрата урата натрия макрофагами мыши. Значение для контроля воспаления суставов при подагре. Arthritis Rheum 43 , 1779–1789, https://doi.org/10.1002/1529-0131(200008)43:8<1779::AID-ANR14>3.0.CO;2-2 (2000).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 44.

    Нафф, Г. Б. и Байерс, П. Х.Комплемент как медиатор воспаления при остром подагрическом артрите. I. Исследования реакции между комплементом сыворотки человека и кристаллами урата натрия. J Lab Clin Med 81 , 747–760 (1973).

    CAS PubMed Google ученый

  • 45.

    Ng, G. et al. . Рецепторнезависимое прямое связывание с мембраной приводит к сортировке липидов на клеточной поверхности и активации Syk-киназы в дендритных клетках. Иммунитет 29 , 807–818, https: // doi.org / 10.1016 / j.immuni.2008.09.013 (2008).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 46.

    Теркельтауб Р., Теннер А. Дж., Козин Ф. и Гинзберг М. Х. Связывание белков плазмы кристаллами мононатриевого урата. Анализ методом двумерного гель-электрофореза. Arthritis Rheum 26 , 775–783 (1983).

    CAS PubMed Google ученый

  • 47.

    Фиддис Р. В., Влахос Н. и Калверт П. Д. Исследования кристаллизации уратов при подагре. Ann Rheum Dis 42 (Дополнение 1), 12–15, https://doi.org/10.1136/ard.42.suppl_1.12 (1983).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 48.

    Ивата, Х., Нишио, С., Йокояма, М., Мацумото, А. и Такеучи, М. Растворимость мочевой кислоты и перенасыщение мононатриевой кислоты: почему мочевая кислота так хорошо растворяется в моче? Дж Урол 142 , 1095–1098 (1989).

    CAS Статья Google ученый

  • 49.

    Киппен И., Клиненберг Дж. Р., Вайнбергер А. и Уилкокс В. Р. Факторы, влияющие на растворимость уратов in vitro . Ann Rheum Dis 33 , 313–317, https://doi.org/10.1136/ard.33.4.313 (1974).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 50.

    Так, Х.К., Купер, С. М. и Уилкокс, В. Р. Исследования зародышеобразования мононатрия урата при 37 градусах c. Arthritis Rheum 23 , 574–580 (1980).

    CAS Статья Google ученый

  • 51.

    Каневец, У., Шарма, К., Дрессер, К. и Ши, Ю. Роль антител IgM в образовании кристаллов мононатриевого урата и связанная с ним адъювантность. J Immunol 182 , 1912–1918, https://doi.org/10.4049 / jimmunol.0803777 (2009).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 52.

    Кам, М., Перл-Тревес, Д., Каспи, Д. и Аддади, Л. Антитела против кристаллов. FASEB J 6 , 2608–2613 (1992).

    CAS Статья Google ученый

  • 53.

    Кам, М., Перл-Тревес, Д., Сфез, Р. и Аддади, Л. Специфичность распознавания кристаллов антителами. J Mol Recognit 7 , 257–264, https://doi.org/10.1002/jmr.300070404 (1994).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 54.

    Коно, Х., Чен, К. Дж., Онтиверос, Ф. и Рок, К. Л. Мочевая кислота способствует острой воспалительной реакции на гибель стерильных клеток у мышей. J Clin Invest 120 , 1939–1949, https://doi.org/10.1172/JCI40124 (2010).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 55.

    Martinon, F., Petrilli, V., Mayor, A., Tardivel, A. & Tschopp, J. Кристаллы мочевой кислоты, ассоциированные с подагрой, активируют инфламмасому NALP3. Nature 440 , 237–241, https://doi.org/10.1038/nature04516 (2006).

    ADS CAS Статья PubMed Google ученый

  • 56.

    Hornung, V. et al. . Кристаллы кремнезема и соли алюминия активируют инфламмасому NALP3 посредством фагосомной дестабилизации. Nat Immunol 9 , 847–856, https://doi.org/10.1038/ni.1631 (2008).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 57.

    Ziegler-Heitbrock, H. W. & Ulevitch, R. J. CD14: рецептор клеточной поверхности и маркер дифференцировки. Immunol Today 14 , 121–125, https://doi.org/10.1016/0167-5699(93)-4 (1993).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 58.

    Куммер, Дж. А. и др. . Компоненты инфламмасомы NALP 1 и 3 демонстрируют различные, но отдельные профили экспрессии в тканях человека, что указывает на сайт-специфическую роль в воспалительной реакции. J Histochem Cytochem 55 , 443–452, https://doi.org/10.1369/jhc.6A7101.2006 (2007).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 59.

    Qadri, M. et al. . Рекомбинантный протеогликан-4 человека снижает фагоцитоз кристаллов урата и нижестоящего ядерного фактора каппа B, а также активацию инфламмасом и продукцию цитокинов и хемокинов в макрофагах человека и мыши. Arthritis Res Ther 20 , 192, https://doi.org/10.1186/s13075-018-1693-x (2018).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 60.

    Terkeltaub, R., Martin, J., Curtiss, L.K. & Ginsberg, M.H. Аполипопротеин B опосредует способность липопротеинов низкой плотности подавлять стимуляцию нейтрофилов частицами. J Biol Chem 261 , 15662–15667 (1986).

    CAS PubMed Google ученый

  • 61.

    Itahana, Y. et al. . Переносчик мочевой кислоты SLC2A9 является прямым геном-мишенью супрессора опухолей p53, вносящего вклад в антиоксидантную защиту. Онкоген 34 , 1799–1810, https://doi.org/10.1038/onc.2014.119 (2015).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 62.

    Гурнас, К., Amillis, S., Vlanti, A. & Diallinas, G. Транспортно-зависимый эндоцитоз и обмен мочевой кислоты-ксантин пермеазы. Mol Microbiol 75 , 246–260, https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.2009.06997.x (2010).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 63.

    Мандал, А. К., Меркадо, А., Фостер, А., Занди-Нежад, К. и Маунт, Д. Б. Урикозурические цели траниласта. Pharmacol Res Perspect 5 , e00291, https: // doi.org / 10.1002 / prp2.291 (2017).

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • 64.

    Нафталин, Р. Дж. Влияние пробенецида и салицилата на поток мочевой кислоты через мембраны эритроцитов. J. Physiol 211 , Приложение: 47P + (1970).

  • 65.

    An, L. L. et al. . Комплемент C5a усиливает индуцированную кристаллами мочевой кислоты продукцию IL-1beta. Eur J Immunol 44 , 3669–3679, https: // doi.org / 10.1002 / eji.201444560 (2014).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 66.

    DeForge, L.E. & Remick, D.G. Кинетика экспрессии генов TNF, IL-6 и IL-8 в цельной крови человека, стимулированной LPS. Biochem Biophys Res Commun 174 , 18–24 (1991).

    CAS Статья Google ученый

  • 67.

    Neote, K., Darbonne, W., Ogez, J., Horuk, R. & Schall, T. J. Идентификация беспорядочного воспалительного пептидного рецептора на поверхности красных кровяных телец. J Biol Chem 268 , 12247–12249 (1993).

    CAS PubMed Google ученый

  • 68.

    Mollnes, T. E. et al. . Существенная роль рецептора C5a в индуцированном E coli окислительном взрыве и фагоцитозе выявлена ​​с помощью новой модели воспаления цельной крови человека на основе лепирудина. Кровь 100 , 1869–1877 (2002).

    CAS PubMed Google ученый

  • 69.

    Angele, M. K. et al. . Половые стероиды регулируют высвобождение про- и противовоспалительных цитокинов макрофагами после травмы-кровоизлияния. Am J Physiol 277 , C35–42, https://doi.org/10.1152/ajpcell.1999.277.1.C35 (1999).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 70.

    Ikejima, K. et al. . Эстроген повышает чувствительность клеток Купфера печени к эндотоксину. Am J Physiol 274 , G669–676 (1998).

    CAS PubMed Google ученый

  • 71.

    Sikora, J., Mielczarek-Palacz, A., Kondera-Anasz, Z. & Strzelczyk, J. Провоспалительная реакция периферической крови у женщин во время менструального цикла и эндометриоз. Cytokine 76 , 117–122, https: // doi.org / 10.1016 / j.cyto.2015.08.007 (2015).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 72.

    Hare, J. M. et al. . Влияние оксипуринола на пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью. Результаты исследования OPT-CHF. J Am Coll Cardiol 51 , 2301–2309, https://doi.org/10.1016/j.jacc.2008.01.068 (2008).

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • 73.

    Pfaffl, M. W. Новая математическая модель для относительного количественного определения в RT-PCR в реальном времени. Nucleic Acids Res 29 , e45 (2001).

    CAS Статья Google ученый

  • 74.

    Фридман М. Х. Принципы и модели биологического транспорта . Издание второе издание (Springer, New York, NY, 2008).

  • 75.

    Манн, А. Л. Молекулярные требования для стадии интернализации эндоцитоза: идеи дрожжей. Biochim Biophys Acta 1535 , 236–257 (2001).

    CAS Статья Google ученый

  • 76.
  • Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *