Синдром гипогликемии: патогенез, этиология, лабораторная диагностика. Обзор литературы (часть 1)

Содержание

патогенез, этиология, лабораторная диагностика. Обзор литературы (часть 1)

Гипогликемический синдром — симптомокомплекс, развивающийся вследствие дисбаланса в системе поддержания уровня глюкозы крови с развитием гипогликемии (снижение концентрации глюкозы крови ниже 2,2—2,5 ммоль/л) и купирующийся введением глюкозы.

Хроническая нейрогликопения приводит к необратимым изменениям в ЦНС, проявляющимся эпилептическим приступами, пирамидальными расстройствами, изменениями личности и деменцией. Кроме того, хроническая гипогликемия вынуждает пациентов к частому приему пищи с высоким содержанием легкоусвояемых углеводов, что приводит к увеличению массы тела вплоть до морбидного ожирения.

Нормальная регуляция гликемии

Существует сложная система гормональной регуляции углеводного обмена. Поддержание уровня гликемии в пределах физиологических концентраций обеспечивается секрецией инсулина (единственного гормона в организме человека, снижающего концентрацию глюкозы крови) и контринсулярных гормонов (которые оказывают обратное действие).

Синтез инсулина происходит в β-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. Предшественником инсулина является проинсулин, который расщепляется в β-клетках с образованием инсулина и С-пептида, секретирующихся в кровь в эквимолярных количествах. Инсулин имеет короткий период полужизни (около 4 мин) и на 50% связывается в печени. Поэтому для оценки инсулинсекретирующей способности β-клеток часто используется уровень С-пептида, обладающего более длительным периодом полувыведения (30 минут). Концентрация в крови проинсулина в пять раз меньше, чем концентрация инсулина.

В норме в организме функционируют гомеостатические механизмы для предупреждения гипогликемии. Так, в течение 2—4 ч после приема пищи, по мере уменьшения абсорбции глюкозы из ЖКТ происходит подавление синтеза и секреции инсулина β-клетками до базального уровня. При гликемии менее 3 ммоль/л секреция инсулина почти полностью останавливается. Через несколько часов голодания инсулин в крови не определяется [1]. Дальнейшее снижение уровня гликемии сопровождается стимуляцией симпатической нервной системы и выбросом контринсулярных гормонов (глюкагон, адреналин).

При длительной гипогликемии (более 1 ч) возрастает секреция кортизола и гормона роста. В результате активации данных механизмов возникает чувство голода, увеличивается выброс глюкозы вследствие стимуляции гликогенолиза. Через 10—18 ч после приема пищи запасы гликогена в печени значительно истощаются, а через 24 ч — полностью исчерпываются. Также активируется глюконеогенез, уменьшаются гликолиз и периферический захват глюкозы тканями, синтезируются альтернативные источники энергии в процессе липолиза и кетогенеза [2—5]. При неэффективности компенсаторных механизмов уровень гликемии падает ниже 2,5—2,8 ммоль/л, что приводит к глюкозному голоданию головного мозга и развитию симптомов нейрогликопении.

Клинические проявления гипогликемического синдрома неспецифичны и включают в себя нейрогенные и нейрогликопенические симптомы (табл. 1). Нейрогенные (автономные) симптомы возникают вследствие активации вегетативной нервной системы: симпатической (сердцебиение, тремор, возбуждение, раздражительность) и парасимпатической (потливость, чувство голода, парестезии) [6]. Развитие нейрогликопенических симптомов связано с поражением головного мозга, для которого глюкоза является главным источником энергии. При острой гипогликемии неврологические нарушения обычно транзиторны и полностью обратимы. Чувствительность нейронов головного мозга и степень повреждения головного мозга зависят от длительности и выраженности гипогликемии. Так, острая умеренная гипогликемия оказывает влияние на общие когнитивные функции, такие как внимание, время реакции, беглость речи, словесная и зрительная память, арифметическая способность, в то время как выполнение простых заданий (например, нажатие пальцем) не нарушается. Хроническая нейрогликопения и эпизод выраженной гипогликемии могут вызывать устойчивое повреждение нейронов головного мозга, приводя к когнитивным нарушениям, расстройствам настроения, прогрессирующим психическим заболеваниям, изменениям личности, эпилептическим приступам и даже смерти [3—6].

Таблица 1. Клинические проявления гипогликемии

Гликемический порог, при котором возникают вышеперечисленные симптомы, индивидуален. Так, у здоровых лиц симптомы гипогликемии развиваются при концентрации глюкозы менее 3 ммоль/л [6]. Однако у некоторых здоровых индивидуумов, чаще у женщин и детей, во время голодания симптомы могут проявляться при уровне глюкозы менее 2,5 ммоль/л [3, 4, 7]. При этом благодаря альтернативным источникам энергии, снижение глюкозы плазмы во время голодания происходит без развития симптомов нейрогликопении [3, 6]. У больных с рецидивирующей гипогликемией симпатический ответ возникает при более низком уровне глюкозы и даже может отсутствовать [2, 4, 5]. Кроме того, у таких пациентов увеличивается активность транспорта глюкозы в головной мозг, поэтому симптомы нейрогликопении возникают при более низких концентрациях глюкозы по сравнению со здоровыми лицами [3]. По этим причинам установить определенную концентрацию глюкозы крови, которая определяет гипогликемию, невозможно. Для подтверждения гипогликемии документируется триада Уиппла: симптомы, соответствующие гипогликемии, низкая концентрация глюкозы и устранение симптомов после повышения концентрации глюкозы [6].

Гипогликемия имеет много причин, но в большинстве случаев является результатом передозировки инсулина или препаратов сульфонилмочевины у больных СД [3]. У пациентов без СД проводится дифференциальный диагноз между многочисленными заболеваниями и состояниями (табл. 2).

Таблица 2. Причины гипогликемии у взрослых без СД

Наиболее частой причиной органического гиперинсулинизма является инсулинома. Инсулинома — наиболее частая функционирующая опухоль поджелудочной железы. Выявляемость оценивается в 1—3 случая на 1 млн населения в год. Возрастной пик заболеваемости — пятая декада жизни; несколько чаще болеют женщины. Инсулиномы почти всегда локализуются в поджелудочной железе (1/3 в головке, 1/3 в теле и 1/3 в хвосте) и, как правило, имеют небольшие размеры (90% меньше 2 см, 50% меньше 1,3 см и 30% меньше 1 см) [9, 10]. Медиана возраста на момент постановки диагноза 50 лет, но в случае МЭН-1 медиана возраста — середина второй декады жизни. Опухоль обычно хорошо васкуляризована, может быть кистозной и редко кальцинированной [11].

Приблизительно 10% инсулином мультицентричны и 5% ассоциированы с МЭН-I. Злокачественные опухоли встречаются с частотой менее 10% [5, 6, 10, 12].

В ткани инсулиномы происходят различные молекулярные нарушения, которые приводят к изменению секреции инсулина и его предшественников. В частности, может значительно увеличиваться секреция проинсулина и, соответственно, его уровень в крови.

Панкреатогенная гипогликемия, не обусловленная инсулиномой, обычно развивается постпрандиально при диффузным незидиобластозе, а также у пациентов с бариатрическими операциями в анамнезе [5].

Термин «незидиобластоз» был предложен в 1938 г. G. Laidlaw (в переводе с греческого «nesidion» — островки и «blastos» — росток) для обозначения трансформации протокового эпителия поджелудочной железы в β-клетки. С 1975 г. описано менее 100 случаев незидиобластоза у взрослых (преимущественно у мужчин), при этом (в отличие от случаев незидиобластоза у детей) данных за наследуемые мутации не получено [6, 9].

При гистологическом исследовании выявляются диффузные изменения — гипертрофия (иногда в сочетании с гиперплазией) островков с увеличенными и гиперхроматичными ядрами β-клеток [6]. Однако гистологические критерии диагностики гиперплазии островковых клеток остаются спорными. Одни авторы описывают ее тогда, когда эндокринная клеточная масса занимает более 2% общей панкреатической массы у взрослых или более 10% у детей, тогда как другие — при увеличении числа островков и их диаметра (более 250 мкм). Описаны единичные случаи смешанного незидиобластоза — сочетание диффузной и фокальной формы. По данным аутопсии, признаки незидиобластоза выявляются в 36% случаев без предшествующих клинических признаков гипогликемии [9]. Результаты лучевых методов диагностики при незидиобластозе отрицательные. В таких случаях подтверждение островковой гиперфункции возможно при положительным тесте с артериальной стимуляцией кальцием [6].

Постпрандиальная гиперинсулинемическая гипогликемия развивается у некоторых больных после бариатрической операции Roux-en-Y по поводу ожирения. Согласно данным T. Kellogg и соавт. [13], через год и более после оперативного лечения у таких пациентов развиваются симптомы, схожие с проявлениями позднего демпинг-синдрома, после приема пищи, богатой углеводами (потливость, слабость). Однако в отличие от демпинг-синдрома, при постпрандиальной гипогликемии также имеют место симптомы нейрогликопении. Уровень глюкозы и инсулина натощак — в пределах нормы, тогда как после приема пищи с высоким содержанием углеводов развивается гиперинсулинемическая гипогликемия. В последующем отмечается спонтанная коррекция уровня глюкозы. Авторы рекомендуют начать лечение таких больных со строгого соблюдения низкоуглеводной диеты (прием пищи с низким содержанием углеводов устраняет постпрандиальную гиперинсулинемию и значительно уменьшает выраженность и в некоторых случаях даже устраняет клинические проявления гипогликемии). Наряду с диетотерапией, эффективен прием ингибитора альфа-гликозидазы (акарбозы). Если симптомы не контролируются, возможно назначение соматостатина, который используется в лечении демпинг-синдрома.

При отсутствии эффекта следует рассмотреть вопрос об оперативном лечении с целью замедления опорожнения желудка.

Развитие постпрандиальной гипогликемии не ранее чем через год после операции может быть связано со значительной потерей массы тела и, следовательно, с уменьшением периферической инсулинорезистентности. Кроме того, может играть роль и нарушение строгих диетических рекомендаций по низкому содержанию углеводов и высокому содержанию белка [13]. Однако при развитии приступов нейрогликопении натощак вскоре после бариатрической операции необходимо исключить предсуществующую инсулиному [6].

Предполагается, что развитие гиперинсулинемической гипогликемии после бариатрической операции связано с увеличением уровня ГПП1 вследствие стимулирующего влияния быстрого поступления питательных веществ в дистальные отделы подвздошной кишки, где располагаются L-клетки, синтезирующие данный пептид. ГПП1 может способствовать гипертрофии панкреатических β-клеток, в конечном счете приводя к постпрандиальной гипогликемии. G. Service и соавт. [14] описали 6 пациентов с постпрандиальной гиперинсулинемической гипогликемией и симптомами глубокой нейрогликопении, которые возникли после желудочного шунтирования Roux-en-Y и не контролировались изменением образа жизни. Данные инструментальных исследований (трехфазная КТ и трансабдоминальное УЗИ поджелудочной железы, раздельная артериальная стимуляция кальцием с определением инсулина в пробах крови из печеночной вены, интраоперационное УЗИ) позволили заподозрить у 5 пациентов незидиобластоз и у одного – инсулиному. Всем пациентам была выполнена дистальная резекция поджелудочной железы с положительным эффектом. Патологоанатомическое исследование подтвердило наличие незидиобластоза у всех пациентов и множественной инсулиномы у одного из них.

В другом исследовании у пациентов с гиперинсулинемической гипогликемией и операцией желудочного шунтирования в анамнезе по данным гистологического исследования выявлено увеличение диаметра ядер β-клеток, которое коррелировало с ИМТ до операции. На основании этих данных можно предположить, что гиперфункция β-клеток, имеющая место до операции, сохраняется в послеоперационном периоде и при уменьшении массы жировой ткани и инсулинорезистентности приводит к развитию гипогликемии [13].

Кроме того, нарушение отрицательной связи между инсулином и грелином в результате снижения уровня грелина после желудочного шунтирования также может способствовать развитию гипогликемии [14]. Развитие гипогликемии может быть обусловлено и нарушением транспорта в тонкой кишке или нарушением секреции глюкорегуляторных гормонов [5].

Неостровковая опухолевая гипогликемия чаще всего обусловлена большими мезенхимальными опухолями, которые секретируют избыточное количество про-ИРФ2. Эта форма ИРФ2 плохо связывается с белками и поэтому легче проникает в ткани. При этом уровень ИРФ2 может быть нормальным, но соотношение про-ИРФ2 к ИРФ2 повышается. Вследствие подавления секреции гормона роста и, следовательно, низкого уровня ИРФ1, соотношение ИРФ2 к ИРФ1 также возрастает. При неостровковой опухолевой гипогликемии секреция эндогенного инсулина подавляется. Также сообщалось о гипогликемии у пациентов с неостровкомыми опухолями, обусловленной гиперпродукцией ИРФ1 [6].

Аутоиммунная гипогликемия — редкая патология, обусловленная формированием антител к инсулину (инсулиновый аутоиммунный синдром, болезнь Хирата) или к рецептору инсулина. Бо́льшая часть случаев (около 400) описано в Японии, где аутоиммунная гипогликемия занимает третье место среди всех причин гипогликемии. Также известно несколько случаев аутоиммунной гипогликемии у представителей европеоидной расы. Аутоиммунная гипогликемия возникает постпрандиально (наиболее часто), а также вследствие физической нагрузки.

Для инсулинового аутоиммунного синдрома (ИАС) характерна строгая ассоциация с определенными аллелями гена HLADRB1. В японской популяции ИАС ассоциирован с аллелем HLA-DRB1*04:06. Среди представителей европеоидной расы распространенность аллеля DRB1*04:06 ниже, однако в данной популяции описано 5 случаев ИАС, ассоциированного с аллелем HLA-DRB1*04:03 [15]. Заболевание часто развивается у предрасположенных лиц, которые получают препараты, содержащие сульфгидрильные группы (каптоприл, пропилтиоурацил, метимазол, альфа-меркаптопропионилглицин, глутатион, гидралазин, изониазид, липоевая кислота, прокаинамид и пенициллин). Данные препараты действуют в качестве восстановителей и расщепляют дисульфидные связи инсулина, что позволяет клеткам иммунной системы вырабатывать антитела к его молекуле. Реже ИАС является следствием продукции связывающих инсулин моноклональных аутоантител при множественной миеломе или доброкачественной моноклональной гаммапатии [2, 16, 17]. При этом инсулин, секретируемый в ответ на поступление глюкозы, связывается с антителами, и через несколько часов после приема пищи происходит диссоциация комплекса инсулин—аутоантитело с развитием гипогликемии. В некоторых случаях постпрандиальная гипогликемия является отсроченной и расценивается как тощаковая [3].

В литературе описан случай развития ИАС на фоне приема метимазола (в сочетании с пропранололом) по поводу болезни Грейвса у пациентки 44 лет, никогда ранее не получавшей экзогенный инсулин или тиреостатики. Спустя 10 дней после начала терапии возникли гипогликемические эпизоды, которые сохранялись на фоне временной отмены препаратов. При обследовании во время спонтанной гипогликемии выявлены высокие уровни инсулина (67,9 мкЕд/мл), С-пептида (>7 нг/мл) и антител к инсулину (> 100,0 Ед/мл (референсное значение: <1,0 Ед/мл). Диагноз ИАС подтвержден при HLA-типировании. Профилактика гипогликемических эпизодов достигалась путем частого дробного высокоуглеводного питания без специфического лечения. Через 3 мес (на фоне продолжающегося приема метимазола) возникла спонтанная ремиссия заболевания.

Также описаны случаи формирования ИАС на фоне приема липоевой кислоты. При лабораторном обследовании выявлены: чрезмерно высокая концентрация инсулина (4065 мкЕд/мл) в сочетании с непропорциональным повышением С-пептида (5,8 нг/мл) и наличием антител к инсулину. На фоне отмены липоевой кислоты отмечено уменьшение частоты гипогликемических эпизодов, однако большинству пациентов потребовалось назначение преднизолона. В течение 3 мес у всех пациентов развилась полная ремиссия гипогликемических симптомов с нормализацией уровня инсулина. С клинической точки зрения, примечательно, что при одинаковом уровне гликемии у пациентов с ИАС, в отличие от пациентов с инсулиномой, проявления гипогликемии были гораздо более выражены с преобладанием нейрогликопенических симптомов. При лабораторном обследовании обращает на себя внимание, что уровень инсулина у пациентов с инсулиномой был намного ниже (медиана 32,7 мЕд/л), чем при ИАС, тогда как уровни С-пептида были сопоставимы. Авторы подчеркивают, что аутоиммунная форма гипогликемии является не такой редкой патологией, как представлялось ранее, и должна рассматриваться при дифференциальной диагностике гипогликемических синдромов [15].

Формирование аутоантител к рецептору инсулина происходит преимущественно у женщин (чаще у афроамериканцев) и сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями, например системной красной волчанкой, первичным биллиарным циррозом, склеродермией, целиакией [2, 6, 16, 17]. Также антитела к рецептору инсулина образуются при синдроме инсулинорезистентности типа В — аутоиммунном заболевании, характеризующемся выраженной гиперинсулинемией с гипергликемией на начальной стадии и гипогликемией – на более поздних стадиях [18]. Существует предположение, что в низком титре антитела к рецептору инсулина являются стимулирующими (при взаимодействии с рецепторами вызывают гипогликемию), а в высоком титре — блокирующими (при взаимодействии с рецепторами вызывают гипергликемию) [19]. При обследовании на фоне гипогликемии выявляется высокий уровень инсулина (деградация инсулина нарушается вследствие связывания антител с рецепторами инсулина) и адекватно сниженный уровень С-пептида [6, 19].

Причинами гипогликемии могут быть некоторые эндокринные заболевания, например дефицит гормона роста или надпочечниковая недостаточность (первичная или вторичная). Первичную надпочечниковую недостаточность исключают, ориентируясь на базальные уровни АКТГ и кортизола [2]; при необходимости показано проведение теста с Синактеном [16]. Для исключения надпочечниковой недостаточности можно также определять уровень кортизола после завершения пробы с голоданием [5]. Однако невысокий уровень кортизола в плазме во время эпизода спонтанной гипогликемии не является достоверным критерием надпочечниковой недостаточности, так как у пациентов с рецидивирующей гипогликемией гликемический порог, при котором стимулируется секреция кортизола, может быть снижен [6]. Хирургическое или медикаментозное лечение хронической гипогликемии при инсулиноме или другой пакреатогенной гипогликемии приводит к восстановлению контррегуляторного гормонального ответа у большинства пациентов [20].

Развитие гипогликемии после удаления феохромоцитомы является редким осложнением раннего послеоперационного периода. При этом у пациентов, находящихся в отделении интенсивной терапии, клиническая картина в большинстве случаев стертая. О данном феномене сообщалось в 4—15% случаев. Развитие гипогликемии чаще наблюдалось у пациентов с преимущественно метанефриновым типом секреции опухоли, большим размером феохромоцитомы и длительной операцией. Снижение уровня гликемии на фоне резкого уменьшения уровня циркулирующих катехоламинов в крови, вероятнее всего, обусловлено улучшением чувствительности периферических тканей к инсулину и истощением запасов гликогена в печени [21].

Также описаны редкие случаи развития гипогликемии у больных с феохромоцитомой в предоперационном периоде. Этот феномен обусловлен стимуляцией β2-адренорецепторов, вызывающей секрецию инсулина [22].

Гипогликемия, вызванная органной недостаточностью, обычно развивается при фульминантном гепатите или на терминальной стадии хронической болезни почек (вследствие нарушения глюконеогенеза в почках) [2].

Снижение уровня глюкозы может происходить на фоне лечения некоторыми лекарственными средствами (например, хинин, пентамидин), при преднамеренном введении инсулина или приеме препаратов-секретагогов (артифициальная гипогликемия).

Развитие гипогликемии может быть обусловлено злоупотреблением алкоголем на фоне голодания (отсутствие субстратов для глюконеогенеза и синтеза кетоновых тел) [2].

Нередко у пациентов с доказанным эндогенным гиперинсулинизмом проводятся длительные и безуспешные поиски инсулинсекретирующей опухолии [23]. В таких случаях необходимо исключать редкую генетическую патологию, ассоциированную с гипогликемическими состояниями: мутация гена рецептора к инсулину, активирующая мутация гена глюкокиназы и монокарбоксилатного переносчика 1 [6].

Аутосомно-доминантная гетерозиготная активирующая мутация глюкокиназы вызывает нарушение глюкозо-стимулированной секреции инсулина. В норме при повышении уровня гликемии происходит активация глюкокиназы, которая катализирует превращение глюкозы в глюкозо-6-фосфат в β-клетках. Далее происходит увеличение соотношения АТФ/АДФ, что ингибирует рецептор к сульфонилмочевине 1 и в свою очередь приводит к закрытию АТФ-чувствительных калиевых каналов, деполяризации клеточной мембраны и поступлению ионов кальция в клетку через потенциалзависимые каналы. Увеличение концентрации внутриклеточного кальция стимулирует секрецию инсулина. У пациентов с активирующей мутацией глюкокиназы происходит нарушение связи между экстрацеллюлярной концентрацией глюкозы и метаболизмом глюкозы в β-клетках, что приводит к неадекватной секреции инсулина во время гипогликемии. Первые клинические проявления заболевания могут возникать в любом возрасте, гипогликемия (тощаковая) значительно варьирует по степени выраженности, даже у представителей одной семьи [24].

Описаны случаи мутаций в гене рецептора к инсулину, которые вызывают развитие постпрандиальной гипогликемии у взрослых. Один из возможных механизмов развития гипогликемии — избыточная секреция инсулина после приема пищи на фоне инсулинорезистентности [25].

Гипогликемия, возникающая на фоне физической нагрузки, может быть обусловлена мутацией в гене монокарбоксилатного переносчика 1, который обеспечивает межклеточный транспорт лактата. В результате усиливается захват пирувата и пируватстимулированная секреция инсулина [26].

Очень редкой причиной гиперинсулинемической гипогликемии может быть эктопическая секреция инсулина бронхиальными карциноидами или гастроинтестинальными опухолями [12]. Сообщалось о развитии артифициального незидиобластоза вследствие приема препаратов сульфонилмочевины [6].

Кроме того, стоит обратить внимание на возможность одновременного сосуществования нескольких причин гипогликемии [5]. Так, R. Narla и соавт. [27] описали случай развития тощаковой и постпрандиальной гипогликемии у пациента с терминальной стадией ХБП, перенесшего бариатрическую операцию (желудочное шунтирование), и высоким титром антител к инсулину.

Классификация гипогликемии

Традиционно у лиц без СД различали постабсорбтивную (тощаковую) и постпрандиальную (реактивную) гипогликемию. В настоящее время данная классификация оспаривается. Так, по существовавшим ранее представлениям, при инсулиноме развивается исключительно постабсорбтивная гипогликемия. Однако пациенты с инсулиномой могут также испытывать постпрандиальную гипогликемию [2, 6, 12, 18]. Исследование клиники Майо продемонстрировало, что симптомы инсулиномы могут развиваться и после приема пищи: 6% пациентов с доказанной инсулиномой имели только постпрандиальные симптомы (преимущественно мужчины) и 21% пациентов имели симптомы как натощак, так и постпрандиально [2]. Предполагается, что развитие гипогликемии исключительно в постпрандиальном периоде у пациентов с инсулиномой может быть обусловлено молекулярными изменениями в биологии опухоли, которые еще не изучены. Отмечено, что распространенность постпрандиальных симптомов при инсулиноме возросла от 2% (в 1987—1992 гг.) до 10% (в 2003—2007 гг.). Это может быть обусловлено изменением экологических факторов, а также особенностей питания [18]. В то же время пациенты, перенесшие желудочное шунтирование, могут испытывать как постпрандиальную, так и постабсорбтивную гипогликемию [6]. Кроме того, некоторые нарушения, например артифициальная гипогликемия, не поддаются классификации [6].

Лабораторная диагностика

Диагностика гипогликемического синдрома включает прежде всего документацию триады Уиппла. Исследование желательно проводить во время эпизода спонтанной гипогликемии. Однако зачастую при обращении за медицинской помощью пациенты не предъявляют жалоб, обусловленных гипогликемией, и поэтому исследование уровня глюкозы может быть малоинформативно. В таком случае необходимо зафиксировать развитие гипогликемии в ходе различных провокационных тестов, например во время ночного голодания в течение 8—18 ч. Так, у большинства пациентов с эпизодической спонтанной гипогликемией, по крайней мере во время одного из трех тестов, регистрируется уровень глюкозы менее 2,5 ммоль/л [3]. При этом, согласно данным D. Vezzosi и соавт. [7], у всех лиц без эндогенного гиперинсулинизма уровень гликемии после ночного голодания составляет более 3,3 ммоль/л, но это не позволяет исключить эндогенный гиперинсулинизм, т.к. 12% больных с инсулиномой и незидиобластозом имели уровень гликемии более 3,3 ммоль/л. При уровне гликемии 2,5—3,3 ммоль/л авторы предлагают определять содержание проинсулина в крови. При этом у лиц без ожирения уровень проинсулина более 22 пмоль/л свидетельствует о наличии инсулиномы со 100% специфичностью, и проведение других проб (в частности, с длительным голоданием) для подтверждения диагноза нецелесообразно.

Используется тест с интенсивной физической нагрузкой. Забор крови проводится до и каждые 10 мин в течение 30 мин во время нагрузки, и затем в течение 30 мин после нагрузки. При этом у здоровых лиц уровень глюкозы крови увеличивается или не изменяется (в редких случаях — незначительно снижается), содержание инсулина снижается до неопределимого уровня. У пациентов с гиперинсулинемической гипогликемией тест может быть прекращен преждевременно в связи с переутомлением; при лабораторном исследовании фиксируются гипогликемия, высокие уровни инсулина, С-пептида и/или проинсулина [3].

Если у пациентов с отрицательными результатами теста с ночным голоданием предполагается постпрандиальная гипогликемия, то в качестве провокационной пробы возможно выполнение ОГТТ с 75 г глюкозы или тест со смешанной пищей [18, 28].

Если не удалось зафиксировать спонтанную гипогликемию или гипогликемию в условиях провокационных тестов, то проводят дальнейшее обследование. Подавляющим большинством авторов рекомендуется тест с длительным голоданием — «золотой стандарт» диагностики гипогликемического синдрома. Во время голодания пациенту разрешается употреблять только неалкогольные и не содержащие кофеин некалорийные напитки; по возможности, отменяют лекарственные препараты [3, 5, 6, 16]. В период бодрствования пациент должен проявлять достаточную двигательную активность, но обязательно под наблюдением медицинского персонала [3, 6, 16]. Периодически проводится определение гликемии при помощи глюкометра и, если глюкоза крови приближается к гипогликемическому уровню, необходимо регулярно проводить активный поиск симптомов нейрогликопении [3]. При гликемии менее 2,5 ммоль/л в сочетании с симптомами нейрогликопении проводится забор венозной крови для определения уровня глюкозы, инсулина, проинсулина и С-пептида. Далее, в зависимости от состояния, пациента кормят пищей, богатой легкоусвояемыми углеводами, или вводят 40—60 мл 40% раствора глюкозы внутривенно с последующим контролем гликемии через 3—10 мин. В случае развития выраженных клинических проявлений на фоне гликемии более 2,5 ммоль/л необходимо выполнить забор крови с последующим немедленным внутривенным введением раствора глюкозы [6].

Методом выбора при обследовании пациентов с гипогликемией является тест с 72-часовым голоданием. Однако в течение многих лет не утихают дискуссии об оптимальной продолжительности проведения теста [3, 5, 16, 29, 30]. Согласно данным некоторых авторов [7, 16], у 100% больных с инсулиномой гипогликемия развивается в течение 48 ч после начала голодания. B. Hirshberg и соавт. [29] при обследовании 127 пациентов с инсулиномой выявили, что у 120 (94,5%) пациентов голодание продолжалось менее 48 ч. Большая продолжительность теста у 7 других пациентов связана с неадекватной оценкой симптомов нейрогликопении медицинским персоналом. Подробный ретроспективный анализ клинических и лабораторных данных подтвердил развитие у всех больных четких симптомов нейрогликопении ранее 48 ч с момента начала голодания. Однако, согласно данным F. Service и соавт. [30], в 93% случаев тест завершается в течение 48 ч голодания, и в 99% — в течение 72 ч. У некоторых больных с инсулиномой не удается выявить критерии, позволяющие установить диагноз даже в течение 72 ч голодания [6, 7, 30], что диктует необходимость проведения дополнительных исследований.

Некоторыми специалистами допускается проведение исследования в амбулаторных условиях с госпитализацией, если голодание продолжается и приходится на вечерние/ночные часы [5, 6]. Однако большинство авторов настаивают на необходимости госпитализации в стационар [3, 7, 16].

Американское эндокринологическое общество (АЭО) рекомендует проведение 72-часового теста с голоданием. Необходимо выполнять забор крови на глюкозу, инсулин, С-пептид, проинсулин и β-гидроксибутират в начале исследования и затем каждые 6 ч при гликемии более 3,3 ммоль/л, и каждые 1—2 ч при гликемии менее 3,3 ммоль/л. Голодание рекомендовано закончить только после подтверждения гипогликемии на основании лабораторных данных (но не данных глюкометра). В момент прекращения пробы необходимо выполнить забор крови на глюкозу, инсулин, С-пептид, проинсулин, β-гидроксибутират и метаболиты пероральных гипогликемических препаратов [6]. Дополнительно возможно исследование следующих параметров: антитела к инсулину и к рецептору инсулина, ИРФ-1 и ИРФ-2, кортизол, глюкагон, гормон роста [5] (исследование уровня антител возможно и в условиях эугликемии). В завершение проводится тест с глюкагоном [5, 6].

Согласно рекомендациям Французского эндокринологического общества (ФЭО), пациентам с подозрением на гипогликемический синдром показано проведение 72-часового теста с голоданием. Во время исследования рекомендован мониторинг уровня глюкозы капиллярной крови каждые 2 ч и уровня глюкозы венозной крови каждые 6 ч при гликемии более 3,3 ммоль/л, при гликемии менее 3,3 ммоль/л — каждые 2 ч. Исследование уровня инсулина и С-пептида проводится в образцах крови с гликемией менее 2,5 ммоль/л; проинсулина и β-гидроксибутирата — в образцах крови с гликемией 2,5—3,3 ммоль/л; препаратов сульфонилмочевины и глинидов — в образцах крови с гликемией менее 3,3 ммоль/л. Голодание рекомендовано закончить только после подтверждения гипогликемии (менее 2,5 ммоль/л) на основании лабораторных данных (но не данных глюкометра). При этом допускается завершение теста при отсутствии симптомов нейрогликопении на фоне гликемии менее 2,2 ммоль/л. Авторы объясняют это тем, что здоровые лица никогда не достигают таких уровней во время голодания (в исследовании D. Vezzosi и соавт. [7] минимальный уровень гликемии у здоровых лиц во время голодания составил 2,3 ммоль/л), тогда как при хронической спонтанной гипогликемии клинические проявления могут отсутствовать. Исследование уровня антител к инсулину возможно вне эпизода гипогликемии и показано при наличии у пациента других аутоиммунных нарушений, миеломе, значительном повышении инсулина при непропорционально повышенном уровне С-пептида, а также при гиперинсулинемической гипогликемии и отсутствии данных за артифициальный прием секретагогов инсулина и инсулиному по результатам визуализирующих методов исследования [16].

Критерии диагностики представлены в табл. 3 и 4. В последние годы критерии пересматриваются. Пожалуй, наибольшие сложности представляет определение гипогликемии при лабораторной диагностике. Так, ряд исследователей [1, 7, 10] диагностируют развитие гипогликемии при уровне глюкозы менее 2,5 ммоль/л, в то время как другие [28, 31] — при уровне глюкозы менее 2,8 ммоль/л. B. Hirshberg и соавт. [29] определяют развитие гипогликемии при уровне глюкозы менее 2,22 ммоль/л. Однако большинство авторов [6, 14, 32, 33] предлагают использовать критерий менее 3 ммоль/л.

Таблица 3. Критерии диагностики, согласно Американскому эндокринологическому обществу (адаптировано авторами) Примечание. 1 — инсулинома, незидиобластоз, последствия бариатрических операций; 2 — при повышении про-ИРФ, свободного ИРФ, соотношения ИРФ2/ИРФ1.

Таблица 4. Критерии диагностики, согласно Французскому эндокринологическому обществу (адаптировано авторами)

Отсутствует единое мнение по поводу уровня глюкозы, который исключает наличие у пациента гипогликемического расстройства. Так, R. Gama и соавт. [3] исключают гипогликемию как причину нейрогликопенических симптомов при уровне глюкозы 3 ммоль/л и более, P. Cryer и соавт. [6, 34] — при уровне глюкозы более 3,9 ммоль/л. Другие авторы [16, 30] исключают гипогликемическое расстройство при гликемии 3,3 ммоль/л и более. В случае сомнительных данных могут проводиться дополнительные тесты [16], например с глюкагоном, смешанной пищей, ОГТТ.

На данный момент отсутствуют единые лабораторные критерии дифференциальной диагностики гипогликемического синдрома. Ряд экспертов [35] используют для этой цели соотношение уровня инсулина и глюкозы. Однако после появления новых высокочувствительных и высокоспецифических методов определения уровня инсулина, проинсулина и С-пептида данное соотношение из-за его низкой диагностической значимости не рекомендуется использовать [6, 7, 16, 33, 35]. Соотношение проинсулин/глюкоза имеет бо́льшую чувствительность и специфичность, чем другие соотношения, однако уступает по диагностической значимости проинсулину.

Неоднозначны данные и по диагностическим уровням инсулина, С-пептида и проинсулина. Так, при применении стандартного радиоиммунометрического исследования, которое во многих случаях дает перекрестные реакции с проинсулином, концентрация инсулина ≥5—6 мкЕд/мл предполагает наличие инсулинпродуцирующей опухоли с чувствительностью 95% и более. Все чаще используются инсулинспецифические методы (иммунорадиометрический и иммунохемилюминесцентный методы), которые не дают перекрестных реакций с проинсулином, что приводит к снижению минимально определяемой концентрации инсулина по сравнению с другими методами [1, 10, 36]. Ввиду получения меньших количественных значений рекомендовано снижение порогового уровня, который определяет неадекватную супрессию инсулина плазмы, до 3 мкЕд/мл, что позволяет увеличить чувствительность теста. Однако необходимо учитывать, что у 2% пациентов с инсулинпродуцирующими опухолями концентрация инсулина в конце голодания составляет менее 3 мкЕд/мл, тогда как приблизительно у 40% здоровых лиц концентрация инсулина может достигать 3 мкЕд/мл и более. Вследст

Аутоиммунная гипогликемия | Юкина | Ожирение и метаболизм

Введение

Аутоиммунная гипогликемия – это не такая редкая патология, как представлялось ранее. Данное состояние характеризуется повышением уровня инсулина в присутствии антител к инсулину (инсулиновый аутоиммунный синдром, болезнь Хирата) или антител к рецептору инсулина. Аутоиммунную гипогликемию следует рассматривать у любого пациента с симптомами гипогликемии. Наличие необычайно высокой концентрации инсулина и умеренно повышенных уровней проинсулина и С-пептида, с одновременным соотношением инсулина к С-пептиду более 1 на фоне гипогликемии, подозрительно относительно аутоиммунной природы заболевания. Неправильный диагноз может привести к необоснованной медикаментозной терапии пациентов и неоправданным хирургическим вмешательствам.

Инсулиновый аутоиммунный синдром

Первый случай инсулинового аутоиммунного синдрома (ИАС) у 47-летнего японца с тяжелой спонтанной гипогликемией был описан в журнале Tohoku Journal of Experimental Medicine в 1972 г. [1] Юкимаса Хиратой. В настоящее время ИАС является третьей по распространенности причиной гипогликемии в Японии после инсулиномы и экстрапанкреатических новообразований (описано 380 пациентов с данной патологией [2]). В других странах Восточной Азии, а также в Европе и Америке зафиксировано меньшее количество случаев: 20 [3] и 70 [4] сообщений соответственно. Однако вследствие того, что заболевание в легкой форме часто вовсе не диагностируется, предполагается, что распространенность данной нозологии гораздо выше.

ИАС (также известный как болезнь Хирата) – аутоиммунное расстройство, вызванное наличием существенно повышенного титра эндогенных антител, связывающих инсулин/проинсулин. Для данного синдрома характерна ассоциация с определенными генами HLA класса II (в основном с DRB1*0406, иногда с DRB1*0403 и DRB1*0407 [5]), которые в 10–30 раз чаще встречаются именно у японцев и корейцев. В частности, при HLA-типировании 50 японцев с ИАС у 48 выявлен антиген DR4. У 12 пациентов, в том числе у 2 DR4-отрицательных, обнаружен DR9, однако при сравнении распространенности антигена со здоровыми лицами разница была статистически недостоверной. Среди DR4-положительных пациентов 42 имели антиген DRB1*0406, 5 – DRB1*0403 и 1 – DRB1*0407. Все 48 больных, независимо от варианта DR4, имели антигены DQA1*0301/DQB1*0302. Более того, данные антигены также обнаружены у DR4-положительных корейцев (2 пациента) и китайца. Схожим фенотипом (DRB1*0407/DQA1*0301/DQB1*0301) обладал и американский больной. Учитывая наличие у пациентов разных аллелей, кодирующих β-цепь белка DQ, авторами было предположено, что развитие ИАС не зависит от варианта этого протеина. Для проверки этой гипотезы Т-клетки больных ИАС с фенотипом DRB1*0406/DQA1*0301/DQB1*0302 были инкубированы с антигенпрезентирующими клетками, которые экспонировали инсулин. При этом, вне зависимости от наличия в среде блокирующих анти-HLA-DQ моноклональных антител, отмечалась пролиферация Т-лимфоцитов, тогда как инкубация с анти-HLA-DR приводила к прекращению деления Т-клеток [3]. Таким образом, полученные результаты подтверждают предположение авторов.

Как известно, генами HLA (Human Leukocyte Antigens; Человеческие лейкоцитарные антигены главного комплекса гистосовместимости) кодируются антигенпредставляющие белки, расположенные на поверхности клетки. Гены HLA расположены на 6-й хромосоме, которая содержит большое количество и других генов, связанных с иммунной системой человека. Выделяют антигенпредставляющие белки (или молекулы главного комплекса гистосовместимости) I (A, B, C) и II класса (DP, DM, DOA, DOB, DQ, DR) (рисунок 1). Белки II класса представляют антигены на поверхности клеток (дендритные клетки, макрофаги, B-лимфоциты) T-лимфоцитам, а некоторые антигены стимулируют деление Т-хелперов, которые затем способствуют производству антител к данному антигену B-клетками.

Рис. 1. Локализация генов HLA в 6-й хромосоме.

Гипогликемия при ИАС обычно развивается через 3–4 ч после еды, сменяя раннюю постпрандиальную гипергликемию. Повышение уровня глюкозы после приема пищи обусловлено «неэффективным» первоначальным ответом поджелудочной железы вследствие связывания инсулина с эндогенными антителами. Это, в свою очередь, приводит к увеличению длительности секреции инсулина и С-пептида в эквимолярных количествах, пока связывающая способность эндогенных антител не будет превышена. Только тогда свободный активный инсулин сможет снизить уровень гликемии в крови, а при концентрации глюкозы около 4,5 ммоль/л секреция гормона начинает уменьшаться. У пациентов с ИАС период полувыведения инсулина может увеличиваться во много раз (до нескольких часов), тогда как в норме он составляет всего 4 мин. Однако период элиминации С-пептида, который не связывается с антителами, остается неизменным – приблизительно 25 мин. Инсулин, связанный с эндогенными антителами в крови, представляет собой некий комплекс, его последующее отделение (диссоциация) от этих антител зависит от внутренней константы скорости диссоциации (K1). Высокая К1 способствует постоянному высвобождению биологически активного инсулина в количестве, достаточном для манифестации гипогликемии различной степени тяжести, обычно в течение 2–6 ч и иногда дольше. Гиперинсулинемия, в свою очередь, подавляет контррегуляторные механизмы гомеостаза глюкозы (гликогенолиз, глюконеогенез и кетогенез). Тяжесть гипер- и гипогликемии, а также продолжительность этих фаз зависят от титра и валентности антител. Могут определяться три класса антител (иммуноглобулины): IgG, IgA и IgM, наиболее распространенным из которых является IgG [6].

Гипогликемия при ИАС наиболее распространена среди больных, получающих тиамазол (по поводу болезни Грейвса), а также при применении других препаратов, содержащих сульфгидрильную группу: каптоприл, пеницилламин, гидралазин, изониазид, прокаинамид, альфа-липоевая кислота, глутатион, дилтиазем, клопидогрел, имипенем [7]. Сульфгидрильные группы, путем расщепления дисульфидных связей в молекуле инсулина, превращают гормон в антиген.

При ряде вирусных инфекций, таких как грипп, коксаки В, паротит и краснуха, образуются, как известно, антитела к островковым клеткам поджелудочной железы, что приводит к сахарному диабету 1 типа. Однако эти вирусы также вызывают повышение концентрации эндогенных антител к инсулину [8], этим свойством обладает и вирус гепатита С [9]. Повышенная концентрация эндогенных антител у асимптоматических лиц, не болеющих сахарным диабетом, рассматривается как фактор риска возникновения заболевания [8].

Кроме того, ИАС наблюдается у больных аутоиммунными заболеваниями (ревматоидным артритом, системной красной волчанкой и полимиозитом [10, 11]), множественной миеломой и другими нарушениями функции плазматических клеток, когда появляются парапротеины и антитела, перекрестно реагирующие с инсулином.

F. Waldron-Lynch и соавт. выявили у пациента формирование моноклональных антител к инсулину на фоне лечения гепатита С. При дополнительном обследовании выявлена доброкачественная множественная гаммапатия, которая впоследствии прогрессировала до множественной миеломы (ММ). При диагностике ММ у пациента в основном определялись IgG3/κ, но выявлялись также и IgG3/λ. При клонировании кодирующих последовательностей антител из миеломной клетки и создании рекомбинантных антител было доказано, что антитела к инсулину происходили из λ-компонента ММ. Лечение ММ привело к ремиссии не только новообразования, но и ИАС [12].

D. J. Halsall и соавт. представили клинический случай пациента с ММ и гипогликемическим синдромом, причиной которого являлось связывание антител IgA/κ (парапротеины) к инсулину. При лабораторном обследовании гипогликемия сопровождалась высоким уровнем инсулина плазмы и относительно низким уровнем С-пептида. Антитела к инсулину присутствовали в плазме пациента в высокой концентрации, но имели относительно низкое сродство. Вероятным механизмом гипогликемии являлась задержка клиренса инсулина, который из-за относительно слабой аффинности IgA доступен для связывания со своим рецептором [13].

Гипогликемия при ИАС в большинстве случаев транзиторна и самопроизвольно исчезает через 3–6 мес после установления диагноза, особенно при отмене индуцирующих ее лекарственных средств и лечении основного заболевания. Для лечения этого синдрома наиболее эффективно частое дробное высокоуглеводное питание и назначение преднизолона [14, 15].

Аутоантитела к рецептору инсулина

Еще одним редким (точная распространенность неизвестна [16]) синдромом является инсулинорезистентность типа В, при которой гипогликемия обусловлена стимуляцией инсулиновых рецепторов антителами. Заболевание в большинстве случаев наблюдается у женщин (особенно у афроамериканских) с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе, такими как первичный билиарный цирроз, миеломная болезнь, склеродермия, дерматомиозит, болезнь Ходжкина, тиреоидит Хашимото, синдром Шегрена и аутоиммунная тромбоцитопения [17]. Почти у всех таких больных в начале заболевания диагностируют инсулинорезистентный сахарный диабет с acanthosis nigricans (черный акантоз) и гиперандрогению (у женщин). Однако у некоторых пациентов первоначально могут присутствовать симптомы гипогликемии без эпизодов повышения глюкозы или гипогликемии могут чередоваться с гипергликемиями. У пациентов с гипогликемией, как правило, определяется более высокий ИМТ, чем у больных с гипергликемией. По данным исследователей было выявлено, что 62% пациентов с гипергликемией имели ИМТ <25 кг/м2 и только 19% – ИМТ >30 кг/м2. Напротив, 33% больных с гипогликемическим синдромом имели ИМТ <25 кг/м2, а 67% –ИМТ >30 кг/м2 [17].

Развитие либо инсулинорезистентного сахарного диабета, либо гипогликемии зависит от соотношения антител, стимулирующих или блокирующих рецепторы инсулина. Аутоантитела к рецептору инсулина преимущественно поликлональные, относятся к классу IgG. Предполагается, что в низком титре данные антитела являются частичными агонистами рецептора инсулина, а в высоком титре проявляется их антагонистическое свойство. Этот механизм объясняет разнообразие клинических состояний: гипергликемии с последующей гипогликемией [18].

Гипогликемия в этих случаях купируется иммуносупрессивной терапией. Обычно назначается преднизолон в высокой начальной дозе с постепенным снижением до поддерживающей. Также возможно применение циклоспорина А и азатиоприна. Кроме того, в некоторых случаях проводится лечение плазмаферезом [17, 18].

Клинические различия между формами аутоиммунной гипогликемии

И при инсулиновом аутоиммунном синдроме, и при инсулинорезистентности типа В могут наблюдаться гипогликемия натощак, постпрандиальная гипогликемия или оба варианта. Дифференциальная диагностика между этими двумя синдромами, как правило, основана на клинической и биохимической оценке (табл. 1) [19].

Таблица 1. Дифференциальная диагностика форм аутоиммунной гипогликемии

Характеристики

Инсулиновый аутоиммунный синдром

Инсулинорезистентность типа В

Тип гипогликемии

Натощак, постпрандиальная, обе

Натощак, реже постпрандиальная

Гипергликемия

Непостоянно

Часто

Уровень инсулина

Очень высокий

Высокий

Уровень С-пептида

Очень высокий

Высокий

Уровень проинсулина

Очень высокий

Высокий

Пол

Мужчины и женщины

В основном женщины

Возраст, лет

40–80

40–50

Раса

В основном европеоиды

Афроамериканцы

Черный акантоз

Редко

Часто

Гиперандрогения

Нет

Часто

Сопутствующие ревматологические заболевания

Да

Часто

Сопутствующие гематологические заболевания

Да

Часто

Провоцируется лекарственными препаратами

Да

Нет

Антитела к инсулину

Повышены

Обычно нет

Антитела к рецептору инсулина

Обычно нет

Повышены

Ответ на терапию

Обычно хороший

Слабый

Адаптировано из Lupsa B.C., Chong A.Y., Cochran E.K., Soos M.A., Semple R.K., Gorden P. Autoimmune Forms of Hypoglycemia Medicine. May 2009; 88 (3): 141–153

При ИАС уровни инсулина, C-пептида и проинсулина чрезвычайно высоки [20, 21], значительно выше, чем при инсулинорезистентности типа В. Все пациенты с ИАС имеют высокие титры специфических для инсулина аутоантител, и эти антитела вызывают ложное повышение уровня инсулина. При инсулинорезистентности типа В повышены антитела к инсулиновым рецепторам [19].

Большинство пациентов с ИАС хорошо отвечают на терапию глюкокортикоидами, при этом эпизоды гипогликемии либо становятся более редкими, либо ликвидируются. У пациентов с инсулинорезистентностью типа В реакция на терапию вариабельна, они хуже отвечают на терапию [19, 20].

Дифференциальная диагностика аутоиммунной гипогликемии и других причин гиперинсулинемической гипогликемии

Наиболее распространенной причиной гиперинсулинемической гипогликемии является инсулинома. Однако другие причины, в том числе ИАС и инсулинорезистентность типа В, должны быть приняты во внимание [21, 22]. Эти синдромы, как правило, могут быть дифференцированы с помощью измерений в плазме С-пептида, проинсулина, антител к инсулину и антител к рецептору инсулина (табл. 2). При подтверждении гиперинсулинемической гипогликемии, согласно стандартному обследованию для исключения инсулиномы, выполняется визуализирующее обследование поджелудочной железы (КТ с контрастированием, МРТ, УЗИ, эндоскопическое УЗИ, сцинтиграфия с радиоактивным [111In-DTA-D-Phe1] октреотидом, ПЭТ-КТ с мечеными аналогами соматостатина или 68Ga-NOTA-exendin-4). При отсутствии визуализации опухоли и несомненном биохимическом диагнозе проводится селективная ангиография поджелудочной железы в условиях стимуляции кальцием [23, 24].

Таблица 2. Дифференциальная диагностика аутоиммунной гипогликемии и инсулиномы

Характеристики

Аутоиммунная гипогликемия

Инсулинома

Гипогликемия

Натощак, постпрандиальная, обе

Натощак1

Проба с 72-часовым голоданием

Вариабельно

Положительная

Уровень инсулина

Очень высокий

Высокий

Уровень С-пептида

Очень высокий

Высокий

Уровень проинсулина

Очень высокий

Высокий

Антитела к инсулину и рецептору инсулина

Положительные

Отрицательные

Производные сульфонилмочевины

Отрицательно

Отрицательно

Визуализация опухоли

Отрицательно

Положительно

Селективная ангиография в условиях стимуляции кальцием

Отрицательно

Положительно

Ассоциация

С гематологическими и ревматологическими заболеваниями, провоцируется медикаментами

МЭН 12

1В очень редких случаях постпрандиальная

2МЭН 1 – множественная эндокринная неоплазия 1 типа

Адаптировано из Lupsa B.C., Chong A.Y., Cochran E.K., Soos M.A., Semple R.K., Gorden P. Autoimmune Forms of Hypoglycemia Medicine. May 2009; 88 (3): 141–153

При дифференциальной диагностике необходимо учитывать, что известны случаи выявления антител к инсулину у больных с инсулиномой [25, 26]. С другой стороны, Narla и соавт. описали казуистический случай ИАС у пациента с гиперинсулинемической гипогликемией и объемным образованием поджелудочной железы, по данным визуализирующих исследований. Только после получения результатов патоморфологического исследования удаленной опухоли (глюкагонома!) у пациента на фоне гипогликемии были исследованы уровни антител к инсулину и верифицирован диагноз ИАС [22]. Таким образом, при проведении дифференциальной диагностики необходим тщательный анализ клинической картины и данных лабораторно-инструментального обследования [25, 26].

Заключение

Аутоиммунные формы гипогликемии – не такая редкая патология, как представлялось ранее, поэтому их следует исключать у любого пациента с гиперинсулинемической гипогликемией. Своевременная диагностика аутоиммунной гипогликемии с помощью определения антител к инсулину и рецептору инсулина, подробного опроса о применении определенных лекарственных препаратов, а также о сопутствующих заболеваниях поможет предотвратить неоправданное хирургическое вмешательство у пациентов, которые благополучно могут лечиться консервативно.

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа и подготовка статьи осуществлены в рамках выполнения государственного задания «Наследственные опухолевые синдромы и множественные эндокринные неоплазии: персонализация диагностики и лечения, прогнозирование рисков, идентификация ядерных семей» на 2018–2020 гг.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

1. Hirata Y, Ishizu H. Elevated Insulin-binding Capacity of Serum Proteins in a Case with Spontaneous Hypoglycemia and Mild Diabetes Not Treated with Insulin. The Tohoku Journal of Experimental Medicine. 1972;107(3):277-286. doi: 10.1620/tjem.107.277.

2. Zhang Y, Zhao T. Hypoglycemic coma due to insulin autoimmune syndrome induced by methimazole: A rare case report. Exp. Ther. Med. 2014;8(5):1581-1584. doi: 10.3892/etm.2014.1964.

3. Uchigata Y, Hirata Y. Insulin Autoiimmune Syndrome (Hirata Disease). In: Eisenbarth, editor. Immunoendocrinology: Scientific and Clinical Aspects. Humana Press; 2011. pp. 343-368. doi: 10.1007/978-1-60327-478-4_21.

4. Ismail AAA. The insulin autoimmune syndrome (IAS) as a cause of hypoglycaemia: an update on the pathophysiology, biochemical investigations and diagnosis. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM). 2016;54(11). doi: 10.1515/cclm-2015-1255.

5. Uchigata Y, Eguchi Y, Takayama-Hasumi S, et al. Strong association of insulin autoimmune syndrome with HLA-DR4. The Lancet. 1992;339(8790):393-394. doi: 10.1016/0140-6736(92)90080-m.

6. Ismail AAA. The insulin autoimmune syndrome (IAS) as a cause of hypoglycaemia: an update on the pathophysiology, biochemical investigations and diagnosis. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM). 2016;54(11). doi: 10.1515/cclm-2015-1255.

7. Uchigata Y, Hirata Y, Iwamoto Y. Drug-induced insulin autoimmune syndrome. Diabetes Res. Clin. Pract. 2009;83(1):e19-e20. doi: 10.1016/j.diabres.2008.10.015.

8. Bodansky HJ, Dean BM, Bottazzo GF, et al. Islet-Cell Antibodies and Insulin Autoantibodies in Association with Common Viral Infections. The Lancet. 1986;328(8520):1351-1353. doi: 10.1016/s0140-6736(86)92003-9.

9. Ruiz-Giardin JM, Cremades C, Romero J, Marazuela M. Insulin autoimmune syndrome in a patient with viral hepatitis C. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2002;57(3):411-412. doi: 10.1046/j.1365-2265.2002.01604.x.

10. Li JK, Lee WK, Chan CH, et al. Auto-insulin antibodies due to methimazole in a patient with Myasthenia Gravis and Graves disease. Ann Gerontol Geriatric Res. 2015;2:1021–2.

11. Rouabhia S, Ramanoelina J, Godmer P, et al. [Insulin autoimmune syndrome revealing systemic lupus erythematosus]. Ann. Med. Interne (Paris). 2003;154(1):59-60.

12. Waldron-Lynch F, Inzucchi SE, Menard L, et al. Relapsing and Remitting Severe Hypoglycemia due to a Monoclonal Anti-insulin Antibody Heralding a Case of Multiple Myeloma. J. Clin. Endocr. Metab. 2012;97(12):4317-4323. doi: 10.1210/jc.2012-2388.

13. Halsall DJ, Mangi M, Soos M, et al. Hypoglycemia due to an Insulin Binding Antibody in a Patient with an IgA-κ Myeloma. J. Clin. Endocr. Metab. 2007;92(6):2013-2016. doi: 10.1210/jc.2007-0075.

14. Wong SL, Priestman A, Holmes DT. Recurrent Hypoglycemia from Insulin Autoimmune Syndrome. J. Gen. Intern. Med. 2013;29(1):250-254. doi: 10.1007/s11606-013-2588-9.

15. Masjhur JS. Insulin Autoimmune Syndrome (Hirata’s disease): severe hypoglycemic episodes in Graves’ hyperthyroidism patient treated with methimazole. Acta Med. Indones. 2005;37(4):214-217.

16. Orphanet: the portal for rare diseases and orphan drugs [Internet]. Available from: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=GB&Expert=2298

17. Arioglu E, Andewelt A, Diabo C, et al. Clinical Course of the Syndrome of Autoantibodies to the Insulin Receptor (Type B Insulin Resistance). Medicine. 2002;81(2):87-100. doi: 10.1097/00005792-200203000-00001.

18. Chon S, Choi MC, Lee YJ, et al. Autoimmune Hypoglycemia in a Patient with Characterization of Insulin Receptor Autoantibodies. Diabetes Metab. J. 2011;35(1):80. doi: 10.4093/dmj.2011.35.1.80.

19. Lupsa BC, Chong AY, Cochran EK, et al. Autoimmune Forms of Hypoglycemia. Medicine. 2009;88(3):141-153. doi: 10.1097/MD.0b013e3181a5b42e.

20. Malek R, Chong AY, Lupsa BC, et al. Treatment of Type B Insulin Resistance: A Novel Approach to Reduce Insulin Receptor Autoantibodies. J. Clin. Endocr. Metab. 2010;95(8):3641-3647. doi: 10.1210/jc.2010-0167.

21. Arzamendi AE, Rajamani U, Jialal I. Pseudoinsulinoma in a White Man With Autoimmune Hypoglycemia Due to Anti-Insulin Antibodies. Am. J. Clin. Pathol. 2014;142(5):689-693. doi: 10.1309/ajcpx56jqbjhubgj.

22. Narla RR, Hashimoto T, Kelly K, Heaney A. Hypoglycemia: A tale of three causes. Journal of Clinical and Translational Endocrinology: Case Reports. 2016;2:4-6. doi: 10.1016/j.jecr.2016.04.001.

23. Desimone ME, Weinstock RS. Non-Diabetic Hypoglycemia. [Updated 2016 Mar 25]. In: De Groot LJ, Chrousos G, Dungan K, et al., editors. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc. 2000–2016. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK355894/

24. McAuley G, Delaney H, Colville J, et al. Multimodality preoperative imaging of pancreatic insulinomas. Clin. Radiol. 2005;60(10):1039-1050. doi: 10.1016/j.crad.2005.06.005.

25. Gama R. Best Practice No 173: Clinical and laboratory investigation of adult spontaneous hypoglycaemia. J. Clin. Pathol. 2003;56(9):641-646. doi: 10.1136/jcp.56.9.641.

26. Agin A, Charrie A, Chikh K, et al. Fast test: Clinical practice and interpretation. Ann. Endocrinol. (Paris). 2013;74(3):174-184. doi: 10.1016/j.ando.2013.05.003.


обоснованность стандартизированного подхода к диагностике » Библиотека врача

Ростовский государственный медицинский университет, кафедра внутренних болезней № 3 Ростова-на-Дону, Россия

Обоснование. С синдромом гипогликемии могут столкнуться врачи разных специальностей ввиду неспецифических симптомов этого состояния. Во избежание диагностических ошибок и предотвращения осложнений гипогликемии, а также назначения необоснованных обследований пациентам с недоказанным органическим гиперинсулинизмом необходимо соблюдение четкого алгоритма диагностики.
Серия клинических случаев. В данной статье представлено описание клинических случаев двух пациенток, наблюдавшихся в клинике РостГМУ в 2020–2021 гг. с подозрением на гипогликемичекий синдром. Обе пациентки имели идентичные жалобы и анамнез. Однако у первой эндогенный гиперинсулинизм был подтвержден, у второй – гипогликемический синдром был исключен. Ввиду чего тактика ведения и лечения данных пациенток различалась.
Заключение. В большинстве случаев гипогликемия является результатом передозировки инсулина или препаратов сульфонилмочевины в отношении пациентов с сахарным диабетом. Пациентам же без диабета требуется проведение дифференциального диагноза с широким спектром заболеваний, в т.ч. с редкими и жизнеугрожающими.

Введение

Синдром гипогликемии – это симптомокомплекс, развивающийся вследствие дисбаланса в системе поддержания уровня глюкозы крови с развитием гипогликемии и купирующийся введением глюкозы [1]. Глюкоза служит основным энергетическим субстратом и участвует в метаболических процессах, поддерживающих гомеостаз [2]. Именно поэтому существует сложная система гормональной регуляции, направленная на поддержание эугликемии. Поддержание уровня гликемии в пределах физиологических концентраций обеспечивается секрецией инсулина и контринсулярных гормонов. Предшественником инсулина является проинсулин, который диссоциирует в β-клетках островков Ларгенганса поджелудочной железы на инсулин и С-пептид [1]. Первым и основным механизмом, защищающим от развития гипогликемии, является прекращение синтеза инсулина. При снижении уровня гликемии менее 3,8 ммоль/л срабатывает второй защитный механизм – увеличение синтеза глюкагона, преимущественно воздействующего на глюконеогнез, и адреналина, активизирующего гликогенолиз [3]. Третьим механизмом, обеспечивающим поддержание физиологической концентрации глюкозы в крови, является повышение уровня контринсулярных гормонов (кортизола, соматотропного гормона). При неэффективности компенсаторных механизмов уровень гликемии снижается до 2,5–2,8 ммоль/л, что приводит к развитию симптомов гипогликемии [1, 2]. Клинические проявления гипогликемии неспецифичны, включают вегетативные и нейрогликопенические симптомы. Вегетативные симптомы развиваются вследствие активации симпатической и парасимпатической нервной системы при концентрации глюкозы крови менее 3,3 ммоль/л, включают адренергические (тахикардия, тремор, раздражительность) и холинергические (потливость, тошнота, чувство голода) симптомы. Нейрогликопенические симптомы развиваются при уровне глюкозы в плазме крови 2,8 ммоль/л и менее и связаны с поражением головного мозга, для которого глюкоза – главный источник энергии. Они включают слабость, речевые, зрительные или двигательные нарушения, потерю сознания и судороги [2]. Еще раз подчеркнем, что симптомы гипогликемии, особенно нейрогликопенические, крайне разнообразны, как и их выраженность (от головной боли до полностью неадекватного поведения).

Причины развития гипогликемического синдрома многочисленны.

В большинстве случаев гипогликемия является результатом передозировки инсулина или препаратов сульфонилмочевины у пациентов с сахарным диабетом (СД) [4]. По некоторым данным, частота гипогликемии у больных без СД составляет 50 случаев на 10 тыс. пациентов в год [5]. Пациентам без СД требуется проведение дифференциального диагноза между различными заболеваниями и состояниями, в т.ч. редкими и опасными, такими как инсулинома, незидиобластоз, мезенхимальные опухоли, гормональная и органная недостаточность, прием лекарственных препаратов (хинин, сульфаниламиды, ацетилсалициловая кислота, хинолоны, пентам…

Н.И. Волкова, Л.А. Ганенко, Л.В. Саркисян

Гипогликемия

ВАЖНО!

Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.

Гипогликемия — причины появления, при каких заболеваниях возникает, диагностика и способы лечения.

Гипогликемия – это состояние, характеризуемое пониженной концентрацией глюкозы в крови. Известно, что стойкое повышение концентрации глюкозы в крови является признаком сахарного диабета. Однако недостаток глюкозы (состояние гипогликемии) не менее опасен. Почему? Об этом пойдет речь в данной статье.

Глюкоза служит основным энергетическим субстратом в нашем организме. Основной ее источник – углеводы пищи. Глюкоза поступает в кровь из тонкого кишечника в процессе пищеварения. Избыток глюкозы выводится из организма с мочой. Считается, что более половины всей глюкозы, поступившей в организм, потребляет головной мозг, причем глюкоза является основным источником энергии для центральной нервной системы.

Именно поэтому в случае гипогликемии развивается энергетическое голодание головного мозга, и появляются такие симптомы, как слабость, повышенная утомляемость, головокружение, а в тяжелых случаях –потеря сознания и судороги.

Регуляция углеводного обмена осуществляется под контролем нервной и эндокринной систем. На клеточном уровне этот процесс осуществляется с участием гормонов. Так, инсулин, вырабатываемый поджелудочной железой, снижает концентрацию глюкозы в крови, а такие гормоны, как адреналин, глюкагон, кортизол, гормоны щитовидной железы, наоборот, повышают. Критическое снижение уровня глюкозы в крови – это опасное состояние для организма, т. к. головной мозг перестает получать достаточное количество энергии. В такой ситуации незамедлительно активируются надпочечники и выбрасывают в кровь большое количество адреналина. Именно этот гормон способствует повышению уровня глюкозы за счет расщепления гликогена в печени.

Однако действие адреналина связано с рядом побочных эффектов, среди которых стоит отметить беспокойство, повышенную потливость, бледность, мышечную дрожь, учащенное сердцебиение. По мере снижения реакции возникает чувство голода.

Эти состояния также характерны для гипогликемии.

Принято считать критически низкой концентрацию глюкозы в крови 2,2-2,8 ммоль/л.

Разновидности гипогликемического синдрома

Гипогликемия – это не заболевание, а состояние, характерное для многих заболеваний. Степень гипогликемии может варьировать в широких пределах, и именно она будет определять порядок оказания первой помощи больному и необходимость экстренной врачебной помощи.

В зависимости от выраженности симптомов гипогликемия подразделяется на следующие виды:


  • легкая гипогликемия – состояние, при котором человек может оказать себе первую помощь и восполнить недостаток глюкозы в крови; 
  • гипогликемия средней степени тяжести – состояние, при котором человек не может самостоятельно оказать себе помощь, и требуется помощь других людей;
  • тяжелая гипогликемия – гипогликемическая кома, самая тяжелая стадия гипогликемического синдрома, которая сопровождается потерей сознания и требует срочной врачебной помощи.

Причины развития гипогликемии

Наиболее часто гипогликемия развивается у людей, страдающих сахарным диабетом и получающих инсулин или другие препараты, снижающие концентрацию глюкозы.

Чрезмерное снижение уровня данного показателя происходит из-за несоответствия дозы препарата и исходной концентрации глюкозы в крови на момент приема лекарства. Когда же это происходит? Например, если после приема назначенной дозы сахароснижающего препарата пациент съел меньше углеводсодержащих продуктов, чем требуется, или перенапрягся физически. Зачастую гипогликемия возникает у больных сахарным диабетом при употреблении алкогольных напитков. Чтобы предупредить развитие гипогликемии, врачи рекомендуют пациентам с сахарным диабетом поддерживать уровень глюкозы в крови не ниже 4 ммоль/л.

Состояние гипогликемии может развиться и у здорового человека в случае голодания, сильного эмоционального стресса, длительной физической или умственной нагрузки без восполнения запасов глюкозы.

Гипогликемия может возникнуть после приема алкоголя, особенно натощак или сразу после интенсивной физической нагрузки. Также развитие этого состояния возможно спустя некоторое время после приема избыточного количества сладкого: в ответ на резкое повышение концентрации глюкозы в крови происходит выработка слишком большого количества инсулина поджелудочной железой, что приводит к резкому падению уровня глюкозы и развитию гипогликемического состояния.

Перечень заболеваний, вызывающих гипогликемию, поистине велик.


  • Сахарный диабет в случае передозировки сахароснижающих средств. 
  • Заболевания кишечника и поджелудочной железы, сопровождающиеся нарушением переваривания и всасывания углеводов: инфекционный энтерит, выраженная пищевая аллергия, хронический панкреатит.
  • Эндокринные заболевания: недостаточность выработки соматотропного гормона гипофизом, надпочечниковая недостаточность, гипотиреоз, недостаточность выработки глюкагона, врожденный гиперинсулинизм, опухоли, продуцирующие инсулин (инсулиномы).
  • Заболевания почек, при которых нарушается обратный захват глюкозы из мочи в кровь (почечная глюкозурия). 
  • Заболевания печени: цирроз, хронический гепатит, жировая болезнь печени. 
  • Тяжелое течение инфекционных заболеваний, при которых энергия, источником которой служит глюкоза, расходуется на борьбу с возбудителем инфекции. 
  • Наследственные заболевания, в основе которых лежит нарушение обмена углеводов: гликогенозы, агликогенозы, недостаточность ферментов фруктозо-1,6-дифосфатазы, глюкозо-6-фосфатазы и др.

К каким врачам обращаться?


Если вы впервые столкнулись с проблемой гипогликемии, то вам, безусловно, стоит обратиться к терапевту. Именно этот врач после подробного опроса, тщательного и всестороннего осмотра сможет диагностировать или, как минимум, предположить причину развития гипогликемии и направит на дополнительные лабораторно-инструментальные обследования и консультацию к врачам-специалистам, например, эндокринологу, гастроэнтерологу, нефрологу. В случае, если вы уже наблюдаетесь у этих врачей, например, по поводу сахарного диабета или хронического панкреатита, можно напрямую обратиться к лечащему врачу с возникшей проблемой.

Диагностика и обследование

Диагностика гипогликемии не вызывает трудностей. Значительно сложнее разобраться в истинной причине данного состояния. Для этого проводят широкий спектр лабораторно-инструментальных обследований:


  • определение концентрации глюкозы в крови и суточный мониторинг уровня глюкозы;

Гипогликемия — довольно-таки узкая тема, касающаяся сахарного диабета.

Гипогликемия — довольно-таки узкая тема, касающаяся сахарного диабета. Однако сахарный диабет полностью осветить в одной статье все равно нереально. Поэтому сегодня мы расскажем об одном из его серьезных последствий, возникающем из-за нехватки в организме глюкозы. Гипогликемическое состояние развивается молниеносно, приводит к тяжелым нарушениям в работе мозга и потенциально смертельно. Физиология явления Вначале скучное и сухое определение. Гипогликемия — это обменно-эндокринный синдром, возникающий при снижении уровня глюкозы в плазме не менее чем на 0,5 ммоль/л от нижней границы нормы и сопровождающийся симптомами нарушения работы центральной нервной системы. Напомним — норма 3,5–5,5 ммоль/л. Дело в том, что мозг — это высокоэнергопотребляющий орган (особенно его серое вещество), можно сказать — транжира. Да-да, по сравнению с другими органами он потребляет немереное количество энергии и при этом живет в изоляции (черепной коробке). Это значит, что любое голодание, будь то кислородное или глюкозное, в течение нескольких минут может привести к смерти органа. А то, что мозг проживает в черепной коробке, неспособной увеличиваться даже при отеке клеток, еще более усугубляет проблему. Здесь мы должны пояснить, что любое повреждение тканей ведет к отеку: укусите себя за палец, и он отечет, но спустя пару-тройку дней (или даже часов) отек сойдет и палец вернет себе прежний вид и функциональность, а вот отекшие мозги, увеличившись в размере, упрутся в стенки темницы (черепа) и начнут утекать туда, где есть свободное пространство. Сожмутся сосуды, прекратится питание, усилится повреждение нервных клеток, мозги еще больше отекут и проследуют в большое затылочное отверстие. Первыми пострадают нейроны продолговатого мозга, в котором находятся древнейшие центры дыхания и контроля сердечно-сосудистой системы, и это добьет организм окончательно. И прошу вас не думать, что мозги отекают только от удара об стену, — они отекают от любого повреждающего фактора, в том числе и от недостатка кислорода, глюкозы и других субстратов, приводящих к повреждению клеток. Причины гипогликемии Несомненно, такому состоянию наиболее подвержены пациенты, страдающие сахарным диабетом, например вследствие передозировки инсулина, ошибки в методике его введения (введение инсулина без предварительного взбалтывания во флаконе, введение препарата в места, где может произойти быстрое всасывание препарата). Некоторые ведь умудряются (видимо, подумав, что почему-то не вставило) совместно с подкожным введением сделать укол инсулина еще и в вену. Кстати, вполне возможно развитие гипогликемического состояния после самого первого введения инсулина. Ведь не всегда можно предугадать ответ организма на обычную дозу препарата. Также выделяют причины гипогликемии, не связанные с сахарным диабетом: опухоли, продуцирующие инсулин, надпочечниковая недостаточность, почечная и печеночная недостаточность. Алкоголь, β-блокаторы, сульфаниламиды тоже способны понизить уровень глюкозы… Не будем перечислять все причины, хватит и частых. Но думаем, вы поняли, что это состояние не так уж и редкое. Даже вполне здоровые люди могут испытать его на себе. Иногда в стационар привозят пациентов в алкогольной коме с низким сахаром, особенно часто это бывает в холодный период, когда мышцы в последней попытке спасти организм начинают сокращаться, согревая тело, но усиленно потребляя глюкозу. Кто-то спросит: а как же печень и запасы гликогена в ней? Хороший вопрос. Скажем больше — не только печень способна поддерживать некоторое время жизнедеятельность нервной клетки, есть другие системы и биохимические реакции (гликогенолиз, глюконеогенез, протеолиз, липолиз). Однако эти резервы не бесконечны и, кроме того, достаточно затратны для организма, а мозг хочет кушать здесь и сейчас. И он как орган высшего происхождения не желает ждать пару часов, пока «курицу поймают, ощиплют и сварят». Мозг, как истеричная женщина, тут же теряет сознание и выдает судороги, причем не театральные, а самые настоящие. Ему плохо, и он быстро умирает… Хотим, чтобы вы знали, как внешне выглядит человек с гипогликемией, тем более что иногда такие люди сами не замечают своего состояния, доводя себя до предела. Итак, в состоянии гипогликемии человек становится безучастным к окружающему, вялым, сонливым. У него появляется чувство голода, головная боль, головокружение, в глазах туман, «плавают мушки», изображения «двоятся». Если вовремя не помочь, больной теряет сознание, при этом сжимаются челюсти и начинаются судороги по всему телу. Мышечные сокращения также требуют энергии, что еще более усугубляет ситуацию. Сердце бьется ускоренно, повышается артериальное давление. Тем, кто переживает гипогликемию во сне, снятся кошмары. У пациента, страдающего сахарным диабетом, вышеперечисленные симптомы должны безоговорочно наводить на мысль о гипогликемии. Как предотвратить это состояние? Подавляющее большинство больных, страдающих сахарным диабетом, в наших советах не нуждаются, но все же изложим общие рекомендации. Итак: Больным, склонным к развитию гипогликемического состояния, следует принимать пищу 6 раз в сутки. Рекомендуется перекусить перед сном для предупреждения гипогликемии в ночное время. При появлении первых признаков гипогликемии достаточно выпить стакан молока и определить уровень гликемии при помощи глюкометра (благо сейчас с этим проблем нет). Если уровень сахара в крови менее 3,3 ммоль/л, употребить 10 г глюкозы, например в виде 100 мл апельсинового сока и нескольких крекеров. Вообще у каждого пациента должны быть «за пазухой» спрятаны кусочек сахара или конфета и документ, удостоверяющий, что его владелец страдает диабетом. На случай тяжелой гипогликемии больные должны иметь при себе глюкагон — физиологический антагонист инсулина, а родные должны уметь его вводить в дозе 1 мг подкожно (вот только не знаю, видел ли кто-нибудь этот препарат воочию). Понятно, что если пациент в коме, то не стоит ему в рот заталкивать сладости, еще не хватает устроить аспирацию инородным телом. Вызывайте скорую помощь. Если есть умение и возможность — в ожидании приезда «скорой» колите пострадавшему глюкозу в вену. Даже если у него не гипо- а гипергликемия, совсем уж вы ему не навредите — в больнице с высокими сахарами разберутся запросто. А вот если упустите время при гипогликемии, то вполне возможны необратимые изменения. Будьте здоровы! И не забывайте, что во все времена дешевле предупредить болезни, чем их вылечить. #нацпроектдемография89

Чем можно и чем нельзя купировать гипогликемию?

Гипогликемия – состояние патологического характера, при котором наблюдается снижение глюкозы в крови. Показатели её концентрации становятся ниже нормального значения (3,5ммоль/л), а уровень периферической крови — менее 3,3ммоль/л. При критически сниженных показателях наступает гипогликемический синдром.

Симптомы гипогликемии проявляются в том случае, когда у человека диагностировано такое заболевание, как сахарный диабет, а также при новообразованиях поджелудочной железы. Возникновение синдрома может быть спровоцировано высокими физическими нагрузками, проблемами с почками, надпочечниками, печенью, пропуском принятия дозы инсулина или его избыточным приёмом. Причина гипогликемии может скрываться и в очень резком падении уровня сахара в крови. В таких случаях пациенту необходимо быстро купировать проявления синдрома.

Как распознать гипогликемию?

Первый признак гипогликемического синдрома – общая слабость. Больной может испытывать:

  • головокружение;
  • головную боль;
  • повышенную потливость;
  • чувство сильного голода;
  • спутанность сознания;
  • резкие перепады настроения;
  • онемение языка, губ;
  • дрожь в руках;
  • учащённое сердцебиение;
  • затуманенное зрение.

Если проигнорировать какой-либо симптом, пациентов с сахарным диабетом 1 или 2 типов могут ожидать значительные ухудшения состояния здоровья. Возможны потеря сознания, судороги, а также гипогликемическая кома, которая влечёт за собой нарушения в работе сосудов, сердца и мозговой деятельности.

Лечение гипогликемии состоит в немедленном восполнении нехватки сахара в крови. При этом надо понимать, что существует две формы синдрома – лёгкая и тяжёлая. В первом случае симптомы слабо выражены, а значение глюкозы в крови находится в пределах 3,9-3,0 ммоль/л. Необходимо принимать любые продукты или напитки с «быстрыми» углеводами, которые окажутся под рукой. К таковым относят:

  • стакан фруктового сока/газированного сладкого напитка;
  • 1 ст. л. варенья, сахара или мёда;
  • стакан молока или 200 мл сладкого чая;
  • горсть изюма, несколько конфет, но не диабетических.

Как правило, пациенты с диагнозом «сахарный диабет» носят с собой глюкозу в таблетках. При возникновении признаков гипогликемии достаточно принять 4-5 таблеток общим весом от 15 до 20 гр.

После приёма любого из вышеуказанных продуктов необходимо подождать до 15 минут и снова взять кровь на сахар. Если показатели изменились в лучшую сторону, закрепить эффект можно парой бутербродов с черным хлебом и сыром или порцией каши. В этих продуктах содержатся белок и «медленные» углеводы.

При потере или спутанности сознания констатируют тяжёлую форму гипогликемии (в этом случае глюкоза в крови будет ниже 2,8 ммоль/л). Здесь без посторонней помощи не обойтись. Человека укладывают на бок на твёрдую поверхность. Если больной без сознания, вливать в него сладкую жидкость запрещено. Необходимо вызвать скорую помощь. При этом необходимо введение глюкозы внутривенно.

Чего категорически нельзя делать?

Во время гипогликемического синдрома нельзя употреблять жирную или холодную пищу, например, пирожное (особенно с кремом), мороженое, шоколад и печенье. Эти продукты не смогут обеспечить эффект «моментального» сахара.

Не помогут при гипогликемии и фрукты. Большинство из них содержат клетчатку, которая не позволяет углеводам быстро усваиваться. Категорически запрещено употреблять любые алкогольные напитки.

как обеспечить контроль уровня глюкозы в крови uMEDp

Гипогликемия – это синдром, развивающийся вследствие относительного избытка инсулина в организме, приводящего к снижению уровня глюкозы в крови. 

Чаще гипогликемии возникают как осложнение терапии сахарного диабета (СД) препаратами инсулина или пероральными сахароснижающими препаратами, такими как инсулиновые секретагоги (производные сульфонилмочевины и глиниды).

В отечественной практике гипогликемией принято считать снижение концентрации глюкозы в плазме крови менее 2,8 ммоль/л в сочетании с клиническими проявлениями или менее 2,2 ммоль/л независимо от симптоматики. Рабочая группа Американской диабетической ассоциации (ADA) [1] определяет гипогликемию как «любое снижение уровня глюкозы плазмы крови, которое может принести потенциальный вред» с порогом гликемии

Легкие эпизоды гипогликемии определяются как состояния, которые контролируются пациентом самостоятельно, тяжелые же эпизоды характеризуются невозможностью пациентом оказать себе помощь самостоятельно, необходимостью привлечения помощи со стороны. Факторами риска развития тяжелых гипогликемий при сахарном диабете (СД) на инсулинотерапии являются длительность СД 1 типа, длительность инсулинотерапии при СД 2 типа и возраст пациента, строгий контроль гликемии, нарушение чувствительности к надвигающейся гипогликемии, наличие в анамнезе тяжелой гипогликемии, сон, нарушение функции почек.

Симптомы гипогликемии можно разделить на адренергические, обусловленные быстрым падением уровня глюкозы в крови, и нейрогликопенические, связанные с низкой концентрацией глюкозы в центральной нервной системе. Нейрогликопенические проявления включают сонливость, когнитивные нарушения, поведенческие изменения и психомоторные нарушения, нарушение координации. Адренергические симптомы включают учащенное сердцебиение, тремор и беспокойство, возбуждение [3]. Холинергические нейрогенные симптомы включают потливость, голод и парестезии [3]. Осведомленность о гипогликемии – в значительной степени результат восприятия нейрогенных симптомов [3]. Бледность и потливость (результат адренергической вазоконстрикции и холинергической стимуляции потовых желез соответственно) – общие признаки гипогликемии [4]. Многие люди описывают смутное чувство страха или потерю хорошего самочувствия до развития ярких симптомов гипогликемии при сохраненной чувствительности к надвигающейся гипогликемии.

К сожалению, часто возникают бессимптомные гипогликемические эпизоды. В этом случае говорят о нарушенной чувствительности к надвигающейся гипогликемии, которая определяется как нарушенная способность определять начало симптомов острой гипогликемии и может включать нарушенный профиль симптомов, уменьшение их интенсивности и количества или невозможность интерпретировать симптомы. Отсутствие способности распознавать симптомы начинающейся гипогликемии при СД 1 типа возникает в результате снижения секреции инсулина, глюкагона и адреналина [5] и нарушения ответа на адреналин [6], что называется феноменом «дефекта контррегуляторного ответа». Это и является причиной потери автономных симптомов – предупреждающих знаков гипогликемии, известной как «отсутствие способности распознавать наступающую гипогликемию» [7]. 

По этой причине также происходит учащение эпизодов тяжелой гипогликемии при интенсивном лечении СД 1 типа [6]. Предполагается, что те же феномены играют роль при СД 2 типа. Как отсутствие способности распознавать гипогликемию, так и дефицит адреналинового ответа при дефекте контррегуляции могут наступить в результате происшедшей ятрогенной гипогликемии [5, 8, 9, 10], которая сама по себе может в дальнейшем уменьшить проявление автономных знаков предупреждения при снижении уровня гликемии. Естественное течение нарушенной чувствительности к надвигающейся гипогликемии характеризуется следующими чертами.

  • Автономные и нейрогликопенические симптомы в равной степени представлены у пациентов при идентификации начала гипогликемии.
  • Профиль симптомов постепенно изменяется с течением времени: число и интенсивность автономных симптомов снижаются.
  • Нейрогликопенические симптомы становятся более выраженными.
  • Отмечается спектр аномалий, а не эффект «все или ничего».
  • У пациентов отмечается вариабельный период «частичного» нарушения чувствительности к надвигающейся гипогликемии.
  • Происходит сдвиг порогов гликемии и церебральная адаптация к нейрогликопении.

Нарушенная чувствительность к надвигающейся гипогликемии встречается у 20–25% взрослых с СД 1 типа и менее чем у 10% людей с СД 2 типа на инсулинотерапии и ассоциирована с высоким риском тяжелых гипогликемий, а также со значительной инвалидизацией (рис. 1). Гипогликемия является неотъемлемой частью жизни большинства людей с СД 1 типа [4]. Средний пациент имеет огромное число эпизодов бессимптомной гипогликемии и страдает от двух эпизодов симптоматической гипогликемии в неделю (тысячи таких эпизодов в течение всей жизни). Развитие тяжелой гипогликемии с потерей сознания или развитием комы происходит у этих пациентов от одного до нескольких раз в год [4]. Не существует никаких доказательств, что за последние полтора десятилетия эта проблема уменьшилась – как это было заявлено в 1993 г. в докладе DCCT [11]. Например, в 2007 г. исследование группы по изучению гипогликемий из Великобритании [12] показало частоту тяжелых гипогликемий: 110 эпизодов на 100 пациенто-лет у пациентов с сахарным диабетом 1 типа длительностью менее 5 лет и 320 эпизодов на 100 пациенто-лет у пациентов с сахарным диабетом 1 типа в течение более 15 лет.

В целом гипогликемия встречается реже при СД 2 типа [4]. Однако она становится все более частым ограничивающим фактором в достижении нормогликемии на более поздних стадиях сахарного диабета 2 типа [4]. В исследовании группы по изучению гипогликемии из Великобритании [12] было обнаружено: в то время как риск развития гипогликемии является относительно низким в первые несколько лет лечения инсулином СД 2 типа, частота легких и тяжелых гипогликемий возрастает при инсулинотерапии длительностью более 5 лет и приближается к таковой при СД 1 типа (рис. 2). Гипогликемия способствует сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [13]. Результаты проведенного исследования по изучению сердечно-сосудистого риска при СД 2 типа (ACCORD) показали четкую взаимосвязь между тяжелыми гипогликемиями и сердечно-сосудистой смертностью, предположительно аритмической [14], как в группе традиционной, так и в группе интенсивной терапии.

Гипогликемия вызывает нарушение когнитивных функций. Уже при уровне гликемии менее 3 ммоль/л происходит ухудшение когнитивных функций, постепенно снижаются память и внимание, концентрация, способность к абстрактному мышлению и быстрому принятию решений, координация движений рук и глаз. Показано, что некоторые домены когнитивной функции остаются анормальными в течение значительного периода времени (вплоть до 75 мин) после восстановления уровня глюкозы в крови, а тяжесть когнитивной дисфункции при гипогликемии зависит от уровня чувствительности к надвигающейся гипогликемии [15]. Когнитивная функция у людей с нарушенной чувствительностью к надвигающейся гипогликемии более устойчива к гипогликемии.

Гипогликемии у пожилых пациентов могут быть обусловлены неустойчивым пищевым поведением, изменениями психического состояния, которые ослабляют восприятие или ответ на гипогликемию, увеличением полипрагмазии и несоблюдением режима терапии, зависимостью от окружающих или изоляцией, что ограничивает раннее лечение гипогликемии, а также нарушением почечного или печеночного метаболизма, наличием сопутствующих заболеваний, которые могут маскировать или привести к неправильной диагностике гипогликемических симптомов (слабоумие, бред, депрессия, нарушения сна, судороги, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения) [16]. Тяжелые эпизоды гипогликемии у пожилых пациентов связаны с более неблагоприятными ее последствиями, включая потерю сознания, падения, переломы, что повышает уровень смертности и сопутствующей заболеваемости [2]. Именно поэтому у таких пациентов более реалистичной терапевтической целью должно быть снижение симптомов гипергликемии, а не достижение нормогликемии.

Таким образом, симптомы и признаки гипогликемии не являются специфическими [3, 17, 18], так как они субъективны и зависят от возраста, у разных людей наблюдается своя симптоматика, которая с течением времени изменяется, при этом симптомы гипо- и гипергликемии частично совпадают, и, наконец, представления каждого человека о симптомах гипогликемии противоречивы и ненадежны. Кроме того, говоря о нарушенной чувствительности к надвигающейся гипогликемии, следует отметить, что асимптоматические биохимические гипогликемии встречаются в 3–4 раза чаще, а риск тяжелых гипогликемий в 4–6 раз выше, чем при нормальной чувствительности к надвигающейся гипогликемии. Именно поэтому только регулярный самоконтроль уровня глюкозы крови может дать четкие представления об истинной гликемии и имеет жизненно важное значение для выявления или предотвращения гипогликемий, в том числе бессимптомных.

Появление индивидуальных средств для измерения уровня гликемии (глюкометров) сделало самоконтроль доступным большому контингенту пациентов. Постоянно происходит совершенствование и повышение удобства эксплуатации приборов, в том числе повышение точности измерений, что чрезвычайно важно при таком состоянии, как гипогликемия. В настоящее время на российском рынке имеется широкий выбор глюкометров OneTouch (производства LifeScan, Johnson & Johnson). Среди последних – глюкометр OneTouch Select, точность которого соответствует критериям точности международной организации по стандартизации (ISO) и доказана трехлетним клиническим исследованием (март 2008 – июнь 2010 г.). 

Кроме того, в глюкометре OneTouch Select предусмотрена возможность выполнения отметки препрандиальной и постпрандиальной гликемии, а также расчета средних значений уровня гликемии за 7, 14 и 30 дней. Удобство прибора также заключается в наличии русифицированного меню и отсутствии необходимости кодировать прибор при вскрытии новой упаковки тест-полосок. Сейчас все приборы OneTouch Select, представленные на российском рынке, – в едином коде «25», что значительно упрощает процедуру тестирования и исключает возможные ошибки, связанные с неправильным кодированием прибора. Регулярный самоконтроль с помощью глюкометров OneTouch Select будет способствовать своевременному выявлению и предотвращению гипогликемии.

Недиабетическая гипогликемия — Эндотекст — Книжная полка NCBI

РЕЗЮМЕ

Цель: Описать оценку и лечение гипогликемии у пациентов без сахарного диабета. Методы: Обзор литературы по оценке и лечению недиабетической гипогликемии с использованием Medline и PubMed. Результаты: Гипогликемия (глюкоза <55 мг / дл [3,0 ммоль / л]) редко встречается у людей без диабета. Триада Уиппла (низкая концентрация глюкозы в плазме, клинические признаки / симптомы, соответствующие гипогликемии и исчезновение признаков или симптомов при повышении концентрации глюкозы в плазме) должна быть задокументирована у пациентов до начала оценки.Следует пересмотреть лекарства. У больных необходимо учитывать критические заболевания, недоедание, дефицит гормонов, особенно недостаточность надпочечников, и опухоли не островковых клеток, секретирующие IGF-II. Гипогликемия также может быть следствием бариатрической хирургии. У практически здоровых людей возможны эндогенный гиперинсулинизм из-за инсулиномы, функциональные нарушения β-клеток или инсулиновый аутоиммунный синдром, а также случайные, скрытые или искусственные причины гипогликемии. Тесты, проводимые во время гипогликемии, могут установить причину у тех, кому исключены болезни или лекарства.Обследование следует проводить при спонтанном развитии симптомов. Если это невозможно, это можно сделать во время длительного контролируемого голодания или во время теста на смешанное питание. Эндогенный гиперинсулинизм поддерживается инсулином ≥3 ед / мл, с-пептидом ≥0,2 нмоль / л, проинсулином ≥5 пмоль / л, β-гидроксибутиратом ≤2,7 ммоль / л и неопределяемой сульфонилмочевиной / меглитинидом в условиях гипогликемии. Обсуждается использование тестов на толерантность к глюкагону, тестов подавления c-пептида, тестирования антиинсулиновых антител и постоянного мониторинга глюкозы.Также рассматриваются врожденные причины гипогликемии, диагностируемой в первую очередь у новорожденных и детей. Лечение гипогликемии зависит от этиологии. Выводы: Точный диагноз необходим для определения диетического, медицинского и / или хирургического лечения недиабетической гипогликемии. Чтобы получить полный обзор всех смежных областей эндокринологии, посетите наш БЕСПЛАТНЫЙ онлайн-текст WWW.ENDOTEXT.ORG.

ВВЕДЕНИЕ

Гипогликемия редко встречается у детей старшего возраста и взрослых, не получающих лечение от сахарного диабета, и может быть вызвана различной или множественной этиологией.Следует учитывать разные причины гипогликемии у практически здоровых взрослых по сравнению с больными. Триада Уиппла (низкая концентрация глюкозы в плазме, клинические признаки или симптомы, соответствующие гипогликемии, а также исчезновение признаков или симптомов при повышении концентрации глюкозы в плазме) должна быть задокументирована до начала оценки (1-3). Соответствующие анализы крови, проведенные во время гипогликемии, могут установить этиологию у тех, для кого болезнь или лекарства не являются очевидной причиной.По возможности, обследование следует проводить во время спонтанного развития симптомов. Если это невозможно, тестирование можно провести в условиях длительного контролируемого голодания или во время теста на смешанное питание, как описано в этом обзоре. Также обсуждаются дополнительные диагностические тесты. Лечение гипогликемии должно быть адаптировано к ее причине и может включать диетическое, медицинское и / или хирургическое лечение. Также будет кратко рассмотрен диагноз и оценка новорожденных и младенцев с гипогликемией.

ФИЗИОЛОГИЯ

Глюкоза является единственным источником энергии для мозга в нормальных условиях (4). Для поддержания нормальной функции мозга уровень глюкозы в плазме должен поддерживаться в относительно узком диапазоне. Существуют избыточные контррегуляторные механизмы для предотвращения или коррекции гипогликемии. По мере снижения уровня глюкозы основные защитные механизмы включают снижение секреции инсулина, увеличение секреции глюкагона и увеличение секреции адреналина. Повышенная секреция кортизола и гормона роста наблюдается при длительной гипогликемии.Эти гормональные изменения вызывают снижение утилизации периферической глюкозы, увеличение выработки глюкозы в печени (за счет гликогенолиза +/- глюконеогенез) и увеличение доступности альтернативных видов топлива. Распад белка вызывает повышение уровней глюконеогенных аминокислот аланина и глутамина, а липолиз приводит к повышению уровней свободных жирных кислот в плазме, а также уровней кетонов в моче и плазме. Концентрация β-гидроксибутирата в плазме отражает кетогенез.

Если эта защита не работает и уровень глюкозы в плазме продолжает падать, развиваются симптомы, указывающие на прием пищи.Симптомы обычно развиваются при уровне глюкозы в плазме 55 мг / дл (3,0 ммоль / л) у здоровых людей (5-6). При уровнях глюкозы 55 мг / дл (3,0 ммоль / л) и ниже секреция инсулина обычно почти полностью подавляется. Более низкие уровни глюкозы в плазме возникают у здоровых людей без симптомов или признаков во время длительного голодания, когда используются альтернативные виды топлива, такие как кетоны (1). Из-за этой изменчивости не существует единой концентрации глюкозы в плазме, определяющей гипогликемию. При диабете 1-го и длительного диабета 2-го типа контррегулирующие реакции на гипогликемию часто нарушаются и смещаются к более низким пороговым значениям (1,7-8), но эти пороговые значения не были так хорошо изучены у пациентов с хронической гипогликемией в отсутствие диабета. .

ПРИЗНАКИ И СИМПТОМЫ

Низкие концентрации глюкозы в крови приводят к симпатоадренергической активации и нейрогликопении (6,9-11). Осведомленность о гипогликемии в основном связана с восприятием нейрогенных симптомов (12). Симптоматическая гипогликемия диагностируется клинически с использованием триады Уиппла: симптомы гипогликемии, концентрация глюкозы в плазме <55 мг / дл (3,0 ммоль / л) и разрешение этих симптомов после повышения концентрации глюкозы в плазме. Наиболее частые симптомы гипогликемии перечислены в.Наличие нейрогликопенических симптомов у пациентов без диабета явно свидетельствует о гипогликемическом расстройстве (1). И наоборот, существует низкая вероятность гипогликемического расстройства у пациентов с нейрогенными симптомами при отсутствии низкой концентрации глюкозы в плазме (12). Измерения уровня глюкозы в капиллярной крови не следует использовать для оценки гипогликемии из-за низкой точности (1). Симптомы гипогликемии могут отсутствовать у пациентов с неосведомленностью о гипогликемии, что, как считается, связано со снижением симпатической реакции, связанной с рецидивирующей гипогликемией, предшествующей физической нагрузкой или сном (1,7-9).

Таблица 1.

Вид в собственном окне

Нейрогенный Нейрогликопенический
Потоотделение
Тепло
Тревога
Тремор
Тошнота
Сердцебиение
Тахикардия
Голод
Изменения в поведении / затрудненная речь
Головокружение / дурноту
Летаргия
Припадок
Потеря сознания
Кома

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

Дифференциальный диагноз у лиц с гипогликемией в отсутствие сахарного диабета достаточно широк ().Одновременно могут иметь место множественные этиологии. Следует учитывать разные причины гипогликемии у практически здоровых пациентов по сравнению с больными. Тем, кто болеет или принимает лекарства, следует учитывать лекарства, критические заболевания, дефицит гормонов и опухоли, не связанные с островковыми клетками. У практически здоровых людей возможны эндогенный гиперинсулинизм, вызванный инсулиномой, функциональными β-клеточными нарушениями или аутоиммунными состояниями, связанными с инсулином, а также случайные, скрытые или искусственные причины гипогликемии.Гипогликемия у пациентов, перенесших бариатрическую операцию, получает все большее признание, поскольку частота таких операций растет. Артефактная гипогликемия может возникнуть при неправильном обращении с образцами крови (отсутствие антигликолитического агента в пробирке для забора крови) и задержке в обработке.

Наркотики — наиболее частая причина гипогликемии () (1). Медикаментозная гипогликемия чаще встречается у пожилых пациентов с сопутствующими сопутствующими заболеваниями и у тех, кто принимает глюкозоснижающие препараты, особенно инсулин, препараты сульфонилмочевины глибурид, глипизид и глимепирид, а также меглитиниды (13-15).Необходимо учитывать случайную, скрытую или умышленную гипогликемию из-за введения инсулина или средств, усиливающих секрецию инсулина. Неселективные β-адреноблокаторы могут снижать выработку глюкозы в печени и почках и были связаны с развитием гипогликемии. Пентамидин может вызывать прямое повреждение β-клеток поджелудочной железы, вызывая резкое высвобождение инсулина. Сообщения о клинических случаях также предполагают, что ингибиторы АПФ могут вызывать гипогликемию (16). Было предложено несколько механизмов. Используя эугликемические исследования глюкозы-зажима, была показана повышенная чувствительность к инсулину во время лечения каптоприлом (17), каптоприл также может снижать индуцированное инсулином повышение уровня адреналина и норадреналина (18).

Использование хинолонов было связано с развитием гипогликемии. В отчетах о клинических случаях описана гипогликемия у пациентов, принимавших ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин и гареноксацин. Гатифлоксацин был снят с рынка США из-за сообщений о тяжелой гипогликемии. Риск гипогликемии увеличивается при почечной недостаточности или при одновременном приеме препаратов сульфонилмочевины. Есть данные, свидетельствующие о том, что фторхинолоны в той или иной степени увеличивают секрецию инсулина, ингибируя Kir6.2 субъединица АТФ-чувствительных K + каналов в β-клетках поджелудочной железы (19).

Дефицит контррегулирующих гормонов (кортизола, глюкагона и адреналина) может привести к гипогликемии. Эти недостатки не характерны для пациентов без диабета 1-го или запущенного типа 2 и обычно проявляются дополнительными признаками и / или симптомами (1). Поскольку любое состояние, которое приводит к дефициту АКТГ или напрямую влияет на секрецию кортизола, может вызвать гипогликемию, следует учитывать первичную и вторичную надпочечниковую недостаточность, для которой доступно простое лечение.Надпочечниковая недостаточность имеет несколько потенциальных причин, включая, помимо прочего, аутоиммунные и инфекционные причины, а также кровотечение или инфаркт. Уровень кортизола в 8 часов утра, с одновременным уровнем адренокортикотропина (АКТГ) или без него, можно использовать в качестве скринингового теста на надпочечниковую недостаточность. Значения кортизола ранним утром выше 18 мкг / дл предсказывают нормальный ответ на стимуляцию АКТГ, и дальнейшее тестирование на надпочечниковую недостаточность не требуется. Значения кортизола ниже 5 мкг / дл указывают на надпочечниковую недостаточность.Промежуточные значения кортизола требуют дальнейшего тестирования со стимуляцией АКТГ (20–21). Тест на стимуляцию АКТГ с использованием стандартной (250 мкг) или низкой дозы (1 мкг) синтетического АКТГ (косинтропина) следует проводить, если только базальный уровень кортизола не исключил надпочечниковую недостаточность. Концентрация кортизола в сыворотке должна повыситься до ≥ 18 мкг / дл через 30 или 60 минут после стандартной дозы 250 мкг и через 20 или 30 минут после низкой дозы 1 мкг. Большинство пациентов можно обследовать с помощью стандартного теста на стимуляцию АКТГ 250 мкг; однако тест на стимуляцию 1 мкг может быть предпочтительнее у пациентов с недавним появлением подозрения на дефицит АКТГ (21–22).Гипогликемия, связанная с дефицитом кортизола или гормона роста, может проявиться после длительного голодания.

Критическое заболевание, включая сепсис и органную недостаточность, является обычным случаем гипогликемии. Дисгликемия на фоне сепсиса является обычным явлением и, как полагают, вызывается активацией провоспалительных медиаторов и контррегулирующих гормонов (23–27). Гипергликемия возникает в результате повышенного глюконеогенеза в печени и инсулинорезистентности, которая превышает увеличение поглощения глюкозы периферическими тканями и органами, богатыми макрофагами (печень, легкие и селезенка).Гипогликемия также часто встречается у пациентов с сепсисом в критическом состоянии. Хотя это обычно связано с терапией инсулином, гипогликемия может возникнуть в отсутствие лечения инсулином и связана с тяжестью заболевания и смертностью. Гипогликемия, возникающая при сепсисе в отсутствие использования экзогенного инсулина, связана с увеличением использования глюкозы, которое превышает выработку (26-27). Риск выше при плохом питании, в том числе при неадекватном пероральном приеме, а также при гемодиализе.

Гипогликемия, связанная с заболеванием печени, в первую очередь наблюдается в условиях массивной и быстрой деструкции печени. Гипогликемия может возникать при вирусном гепатите (28), но нетипична при других формах заболевания печени. Гипогликемия при острой печеночной недостаточности возникает как из-за нарушения глюконеогенеза, так и из-за истощения запасов гликогена в печени и связана с повышенным риском смертности. Заболевания накопления гликогена, которые вызваны аномалиями ферментативных процессов накопления или распада гликогена, являются редкими наследственными заболеваниями, которые могут приводить к гипогликемии.Они представляют собой разнообразную группу заболеваний, которые могут проявляться в разном возрасте от новорожденного до взрослого, и имеют различные характеристики и методы лечения (29–31).

Гипогликемия часто встречается у пациентов с почечной недостаточностью и может наблюдаться у пациентов с диабетом и без него (32-33). Этиология гипогликемии при почечной недостаточности является многофакторной: снижается почечный глюконеогенез, снижается потребление калорий, снижается почечный клиренс инсулина и снижается метаболизм других лекарств, которые могут вызывать гипогликемию.Сопутствующее заболевание печени или сепсис — все возможные факторы, способствующие этому (24, 33-35). Чувствительность к инсулину может улучшиться у пациентов с уремией после начала заместительной почечной терапии, и это может способствовать повышению риска гипогликемии (36). У пациентов, получающих гемодиализ, гипогликемия уменьшается при добавлении глюкозы в диализные растворы (37).

Тяжелая сердечная недостаточность иногда сопровождается гипогликемией. Патогенез этого недостаточно изучен. Предполагаемые механизмы — ингибирование глюконеогенеза из-за застоя в печени, а также уменьшение запасов гликогена из-за недостаточного потребления пищи и снижение всасывания в желудочно-кишечном тракте (38-40).

Алкоголь вызывает гипогликемию, прежде всего, подавляя глюконеогенез. Гипогликемия может возникать у людей, употребляющих алкоголь в условиях плохого питания и истощения запасов гликогена (1,23). Алкоголь притупляет реакцию гормона роста на гипогликемию (41). Алкоголь также может усиливать реакцию инсулина на нагрузку глюкозой, что может привести к постпрандиальной гипогликемии после небольшого приема пищи (42). Гипогликемия, вызванная алкоголем, обычно связана с повышенным уровнем β-гидроксибутирата и низким уровнем инсулина и с-пептида.

Недоедание в условиях истощения жировых отложений и мышц также может вызывать гипогликемию из-за ограниченного количества субстратов для глюконеогенеза и гликогенолиза (43-44). Это наблюдалось у пациентов с расстройствами пищевого поведения, такими как нервная анорексия, психическими расстройствами, мальабсорбцией, расстройствами, связанными с употреблением алкоголя и психоактивных веществ, а также во время голодания. Дополнительные факторы риска недоедания включают бездомность, отсутствие продовольственной безопасности, стихийные бедствия и жестокое обращение с детьми или пожилыми людьми. После длительного периода низкого потребления калорий повторное введение питательных веществ может вызвать различные метаболические и электролитные нарушения.Это называется синдромом возобновления питания, который также иногда ассоциируется с постпрандиальной гипогликемией (45–46).

Эндогенный гиперинсулинизм — редкая причина гипогликемии, которая может быть результатом инсулиномы или несидиобластоза островков поджелудочной железы (1). Инсулиномы в первую очередь вызывают гипогликемию натощак, но могут вызывать симптомы и в постпрандиальном периоде. Заболеваемость составляет 1/250 000 пациенто-лет. Менее 10% являются злокачественными, множественными или присутствуют у пациентов с синдромом множественной эндокринной неоплазии 1 типа (МЭН-1) (1).Во время гипогликемии уровни инсулина, с-пептида и проинсулина повышены, а уровни β-гидроксибутирата низкие (см. Диагностические тесты ниже).

Неинсулинома панкреатогенная гипогликемия обычно вызывает гипогликемию в постпрандиальном состоянии. Эти пациенты имеют диффузное поражение островков с несидиобластозом (гипертрофия островков, гиперплазия и увеличенные и гиперхроматические ядра β-клеток) (47). В редких случаях генетическая мутация, вызывающая гиперинсулинемию, диагностируется у взрослых, как сообщалось о 20-летнем мужчине с гиперинсулинемической гипогликемией, у которого обнаружена мутация в гене ABCC8, влияющая на секрецию инсулина (48).

Гипогликемия у пациентов с опухолями, не связанными с островковыми клетками, связана с высоким уровнем циркулирующего про-IGF-II, также называемого «большим» IGF-II (49). Сообщалось также о чрезмерной продукции IGF-1 (50), а также глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1) и соматостатина (51-53). Гипогликемия описана для множества опухолей, но особенно для опухолей мезенхимального происхождения, которые обычно имеют большие размеры и клинически проявляются. Про-IGF-II плохо связывается со своими связывающими белками, проникает в тканевые пространства и вызывает гипогликемию из-за своего инсулиноподобного действия.Секреция гормона роста подавляется, что приводит к низким уровням IGF-1, а отношения про-IGFII к IGF II и IGF-II к IGF-I повышаются (49-51). Эндогенная секреция инсулина соответствующим образом подавляется (1). Также может быть повышена утилизация глюкозы опухолями.

У некоторых пациентов, перенесших бариатрическую операцию по лечению ожирения, чаще всего операцию по шунтированию желудка по Ру, разовьется гипогликемия. В одном исследовании частота гипогликемии составила 9,1% и 7,9% через 12 месяцев и 60 месяцев соответственно после операции по шунтированию желудка по Ру (54).Описаны несоответствующие высокие уровни инсулина и GLP-1 после приема пищи, а также изменения уровней глюкагона, а также функции желудочно-кишечного тракта (55-56). В небольшом исследовании использование антагониста рецептора GLP-1 уменьшало постпрандиальную секрецию инсулина, корректируя гипогликемию (57).

Гипогликемия может быть «реактивной», связанной с ненормальным транспортом пищи в тонкий кишечник (56, 58-60). У детей, перенесших фундопликацию по Ниссену с помощью чрескожной эндоскопической гастростомии (ПЭГ), может развиться гипогликемия, связанная с развитием демпинг-синдрома.

Инсулиновый аутоиммунный синдром или болезнь Хираты характеризуется наличием антител к инсулину и / или проинсулину или рецептору инсулина (1,12, 62, 63). Антитела к нативному инсулину встречаются в основном у пациентов японского и корейского происхождения, но также были зарегистрированы у жителей европеоидной расы. Воздействие сульфгидрилсодержащих препаратов, таких как клопидогрель или α-липоевая кислота, которая также содержит серу, может вызвать инсулиновый аутоиммунный синдром. Предполагается, что сульфгидрильная группа разрушает дисульфидную связь инсулина, повышая его иммуногенность (64).Поздняя постпрандиальная гипогликемия возникает, когда инсулин, секретируемый в ответ на прием пищи, отделяется от антител (1). Антитела, обнаруженные при аутоиммунном синдроме инсулина, могут мешать иммуноанализу гормонов поджелудочной железы (63). Диагноз ставится на основании документации о повышенных уровнях антител к инсулину в отсутствие воздействия экзогенного инсулина или повышенных уровнях антител к рецепторам инсулина. У этих пациентов могут быть и другие аутоиммунные заболевания. Редко мутации в гене рецептора инсулина вызывают гипогликемию.

Таблица 2.

Причины гипогликемии у взрослых

Посмотреть в собственном окне

Лекарства — см.
Печеночная, почечная или сердечная недостаточность
Сепсис, травмы, ожоги
Недоедание
Гормональная недостаточность (кортизол, глюкагон, адреналин )
Неостровковые опухоли (в основном опухоли, секретирующие IGF-II)
Инсулинома (опухоли, секретирующие инсулин)
Неинсулинома панкреатогенная гипогликемия (NIPHS)
После операции обходного желудочного анастомоза
Антитела к инсулину
Антитела к рецепторам инсулина
Случайные, скрытые или злонамеренные гипогликемия
Генетические нарушения — см.

По материалам: Cryer, PE, et al.Оценка и лечение гипогликемических расстройств у взрослых: Руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab 94: 709-728, 2009.

Таблица 3.

Лекарства, связанные с гипогликемией

Вид в собственном окне

Инсулин
Средства, стимулирующие секрецию инсулина (особенно сульфонилмочевины, меглитиниды)
Алкоголь
Циболин
Глюкагон (во время эндоскопии)
Индометацин
Пентамидин
Хинин
Фторхинолоны
Артемизинины
Сульфонамиды
IGF-1
Литий
Гидроксихлорохин
Салицилаты
Ангиотензинпревращающие ферменты ингибиторы адгезивов
Неселективные качества рецепторов 9044 Неселективные 9044 β доказательства:
Антагонисты рецепторов ангиотензина
Габапентин
Мифепристон
Дизопирамид
Гепарин
6-Меркаптопурин

По материалам: Cryer, PE, et al.Оценка и лечение гипогликемических расстройств у взрослых: Руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab 94: 709-728, 2009.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

Клинические практические рекомендации по оценке и лечению гипогликемических расстройств у взрослых были опубликованы Эндокринным обществом в 2009 году (1). Подход к тестированию также обсуждается в главе Endotext, посвященной тестированию функции островков поджелудочной железы (65).

Первоначальная оценка

Оценка должна проводиться у пациентов, у которых подтверждена триада Уиппла (низкая концентрация глюкозы в плазме, клинические признаки или симптомы, соответствующие гипогликемии, и исчезновение признаков или симптомов при повышении концентрации глюкозы в плазме).Пациенты с гипогликемией обычно имеют в анамнезе «приступы», связанные с гипогликемией, или имеют случайное низкое измерение уровня глюкозы в плазме.

Первым шагом является подробный анализ истории болезни пациента, включая типы симптомов, время появления эпизодов и связь с приемом пищи, сопутствующими заболеваниями, лекарствами и социальным анамнезом.

При рассмотрении надпочечниковой недостаточности следует выполнить утренний уровень кортизола +/- уровень АКТГ с последующим тестом на стимуляцию АКТГ, когда уровень кортизола не определен (обсуждалось выше).Если причина гипогликемии не выяснена, показаны дальнейшие лабораторные исследования. Измерения уровня глюкозы в капиллярной крови не следует использовать для диагностики гипогликемических расстройств из-за их низкой точности в этих ситуациях.

По возможности, тестирование следует проводить во время симптоматической гипогликемии. Следует проводить одновременное измерение уровня глюкозы в плазме, инсулина, c-пептида, проинсулина и β-гидроксибутирата, а также проверять наличие пероральных гипогликемических средств (сульфонилмочевины и меглитинидов) ().Затем следует вводить глюкагон в дозе 1 мг внутривенно с тщательным контролем уровня глюкозы каждые 10 минут в течение 30 минут. Эти тесты позволяют различать гипогликемию, вызванную гиперинсулинизмом (эндогенным и экзогенным), и другими причинами.

Если тестирование не может быть выполнено во время спонтанного эпизода гипогликемии, наиболее полезной диагностической стратегией является либо голодание продолжительностью до 72 часов, либо тест смешанного питания, проведенный в контролируемых условиях с последующим введением глюкагона. Выбор теста зависит от обстоятельств, при которых наиболее вероятно возникновение гипогликемии.

72-часовое голодание

Золотым стандартом в оценке гипогликемии является 72-часовое голодание под наблюдением. У поста двоякая цель. Первый — диагностировать гипогликемию как причину симптомов пациента. Второй — попытка определить этиологию гипогликемии. Из-за риска гипогликемии пациенты должны быть госпитализированы для голодания под наблюдением. Пост можно начать в тщательно контролируемом амбулаторном учреждении, и пациент попадет в больницу, если голодание не будет прекращено до закрытия места.

Во время 72-часового голодания пациентам не разрешается есть, но они могут употреблять некалорийные напитки без кофеина. Начало голодания — это время последнего приема пищи. Во время голодания следует прекратить прием всех несущественных лекарств. Образцы инсулина, с-пептида и глюкозы одновременно берутся в начале голодания и каждые 4-6 часов. Когда уровень глюкозы в плазме падает до <60 мг / дл, образцы следует брать каждые 1-2 часа под тщательным наблюдением. Пациенты должны продолжать активность, когда они бодрствуют.Пост продолжается до тех пор, пока уровень глюкозы в плазме не упадет ниже 45 мг / дл (2,5 ммоль / л) [глюкоза в плазме менее 55 мг / дл (3,0 ммоль / л) является альтернативной конечной точкой, если триада Уиппла была ранее задокументирована] и симптомы развиваются нейроглюкопения. В это время достигается уровень инсулина, глюкозы, с-пептида, стимуляторов секреции инсулина, проинсулина и β-гидроксибутирата, и голодание прекращается (1). Дополнительные образцы для антител к инсулину, антител к рецепторам инсулина, IGF-1 / IGF-2 и кортизола в плазме, глюкагона или гормона роста также могут быть получены при подозрении на опухоль не островковых клеток, аутоиммунную этиологию или дефицит гормона.Затем часто проводят тест на толерантность к глюкагону, чтобы помочь в диагностике [глюкагон, 1 мг внутривенно, вводят с тщательным отслеживанием ответа глюкозы каждые 10 минут в течение 30 минут]. Более подробная информация о тесте на толерантность к глюкагону приведена ниже. Пациенты кормятся по завершении теста.

Диагноз эндогенного гиперинсулинизма подтверждается, если уровни инсулина, с-пептида и проинсулина чрезмерно повышены в условиях гипогликемии (). β-гидроксибутират <2.7 ммоль / л и повышение уровня глюкозы в плазме ≥25 мг / дл (1,4 ммоль / л) после внутривенного введения глюкагона указывают на опосредование гипогликемии либо инсулином (эндогенным или экзогенным), либо избытком IGF (1). Было высказано предположение, что измененное соотношение инсулин: глюкоза, которое вычитает 30 мг / дл (1,7 ммоль / л) из измеренной глюкозы, может помочь в исключении подозреваемых инсулином, но это остается спорным (66-67).

У пациентов с лабораторными исследованиями, соответствующими эндогенному гиперинсулинизму, отрицательный результат скрининга на пероральные гипогликемические агенты (сульфонилмочевины / меглитинид) и отрицательные антитела к инсулину свидетельствуют об инсулиноме, неинсулиномной панкреатогенной гипогликемии (NIPHS) или гипогликемии после желудочного шунтирования.

Таблица 4.

Отличительные причины симптоматической гипогликемии [глюкоза <55 мг / дл (3,0 ммоль / л)] после длительного голодания

Просмотр в собственном окне

902 ≥3
Инсулин (мкЕд / мл) C -пептид (нмоль / л) Проинсулин (пмоль / л) Пероральный гипогликемический препарат Интерпретация
»3 <0,2 <5 Экзогенный инсулин
≥0.2 ≥5 Нет Эндогенный инсулин a
≥3 ≥0,2 ≥5 Да Пероральная гипогликемия (лекарственная)
a неинсулинома панкреатогенная гипогликемия (NIPHS), гипогликемия после желудочного обходного анастомоза.

По материалам: Cryer, PE, et al. Оценка и лечение гипогликемических расстройств у взрослых: Руководство по клинической практике эндокринного общества.J Clin Endocrinol Metab 94: 709-728, 2009

Примерно 75% пациентов с инсулиномами диагностируются после 24-часового голодания и 90-94% — через 48 часов. Хотя некоторые эксперты рекомендуют проводить длительное голодание только в течение 48 часов, другие не согласны с этим, утверждая, что продление голодания до 72 часов минимизирует ошибочный диагноз и максимизирует вероятность диагностики инсулиномы (68-69).

Ограничения длительного голодания:

  • Нормальные субъекты, особенно молодые женщины, иногда могут иметь уровень глюкозы в плазме <40 мг / дл (2.2 ммоль / л)

  • Редкие инсулиномы подавляют высвобождение инсулина в ответ на гипогликемию

  • Уровень инсулина иногда может быть искусственно повышен в присутствии антиинсулиновых антител.

Тест на толерантность к глюкагону

Тест на толерантность к глюкагону служит дополнительным исследованием, помогающим определить этиологию гипогликемии. После ночного голодания (или по завершении длительного голодания) 1 мг глюкагона вводится внутривенно в течение 2 минут.Уровни глюкозы в плазме и инсулина измеряются на исходном уровне и либо через 10, 20 и 30 минут после введения глюкагона, либо через 3, 5, 10, 15, 20 и 30 минут после инъекции глюкагона.

У гипогликемического пациента в конце длительного голодания повышение уровня глюкозы в плазме> 25 мг / дл (1,4 ммоль / л) после приема глюкагона предполагает инсулино-опосредованную этиологию (12).

У нормальных пациентов максимальный инсулиновый ответ наступает быстро и обычно не превышает 100 МЕ / мл (пик инсулина 61 + 19 МЕ / мл через 3-15 минут), а уровень глюкозы в сыворотке достигает максимума через 20-30 минут (140 + 24 мг / дл) (70).

Пациенты с инсулиномой демонстрируют повышенный инсулиновый ответ на глюкагон, значения которого часто превышают 160 МЕ / мл в течение 15–30 минут после инъекции (пик инсулина 93–343 МЕ / мл через 15 минут) (70).

Пациенты с недостаточностью питания или заболеваниями печени могут не иметь гипергликемического ответа на глюкагон из-за истощения запасов гликогена в печени. Инсулиновый ответ у этих субъектов может быть повышен, но не до такой степени, как у субъектов с инсулиномой. Такие препараты, как диазоксид, гидрохлоротиазид и дифенилгидантоин, могут вызывать ложноотрицательные результаты (70).Пациенты с опухолями не островковых клеток, такими как гемангиоперицитомы и менингеальные саркомы, могут иметь такое же повышение уровня глюкозы (30 мг / дл), что и пациенты с инсулиномами после инъекции глюкагона (71).

Еще одним ограничением для теста стимуляции глюкагоном является неспособность некоторых пациентов с инсулиномой вводить гиперсекретный инсулин после инъекции глюкагона. Об этой проблеме сообщалось у 8% пациентов с инсулиномами в одном исследовании (70). Кроме того, пациенты с циррозом печени с портокавальным анастомозом могут иметь пиковые уровни инсулина, неотличимые от пациентов с инсулиномами.Лица с ожирением и пациенты с акромегалией также могут иметь преувеличенный пиковый ответ на инсулин, как и пациенты, получавшие препараты сульфонилмочевины и аминофиллин. Дополнительным недостатком этого теста является опасность вызвать гипогликемию через 90–180 минут, а также тошноту и рвоту. Из-за возможности тяжелой гипогликемии во время теста должен присутствовать врач.

Тестирование смешанного питания

Для пациентов с симптомами гипогликемии через несколько часов после еды может быть проведен тест смешанного питания.Этот тест недостаточно стандартизован. Этот тест обычно проводится после ночного голодания. Пациенты едят пищу, аналогичную той, которая вызывает у них симптомы. Если это невозможно, можно использовать коммерческое смешанное питание. Затем пациенты наблюдаются в течение нескольких часов. Пробы на глюкозу в плазме, инсулин, с-пептид и проинсулин собираются до еды и каждые 30-60 минут после этого в течение 5 часов. Если симптомы возникают до окончания теста, то перед введением углеводов собираются дополнительные образцы для вышеуказанного.Если продемонстрирована триада Уиппла, следует провести тестирование на пероральные гипогликемические препараты и тестирование на антитела к инсулину. Интерпретация результатов теста такая же, как для 72-часовой быстрой или спонтанной гипогликемии ().

Непрерывный мониторинг глюкозы

Устройства непрерывного мониторинга глюкозы (CGM) измеряют межуточную концентрацию глюкозы и используются людьми с диабетом для помощи в выборе лечения. Сообщалось, что у пациентов, перенесших операцию на желудке по Ру, использование CGM выявляет больше гипогликемии, чем тест на толерантность к смешанной еде (72–73).Хотя эти устройства могут быть полезны при обнаружении гипогликемии у отдельных пациентов, их использование не рекомендуется для диагностики гипогликемических расстройств у людей без диабета.

Тестирование на аутоиммунную гипогликемию

Инсулиновый аутоиммунный синдром — редкое состояние, при котором антитела, направленные против инсулина или против рецептора инсулина, ответственны за гипогликемию. Следует подозревать аутоиммунную гипогликемию, вызванную антителами к инсулину, если гипогликемия связана с высокими уровнями инсулина (обычно> 100 ед / мл) и неполностью подавленными уровнями С-пептида.Когда гипогликемия вызвана инсулиномой, уровень инсулина редко превышает 100 ед / мл. Хотя эти повышенные уровни инсулина могут наблюдаться при введении экзогенного инсулина, связанные уровни с-пептида обычно чрезвычайно низкие. Аутоиммунная гипогликемия чаще всего встречается у людей японского или корейского происхождения, но была описана и в других популяциях (74).

Аутоиммунная гипогликемия также может быть вызвана антителами к рецептору инсулина. У этих пациентов будет слегка повышенный уровень инсулина (предположительно, из-за пониженного клиренса инсулина) и подавленный уровень c-пептида.Также могут присутствовать другие аутоиммунные состояния (63). Антитела к инсулину и / или проинсулину и антитела к рецепторам инсулина могут мешать измерению гормонов поджелудочной железы с помощью иммуноанализа (63). Для подтверждения диагноза аутоиммунной гипогликемии необходимо тестирование на антитела к инсулину, проинсулину и / или рецептору инсулина. Это тестирование не нужно проводить во время гипогликемии.

Тест подавления С-пептида

С-пептид и инсулин секретируются в эквимолярных концентрациях в поджелудочной железе, что делает уровни с-пептида хорошим маркером секреции эндогенного инсулина.Тест на супрессию c-пептида редко используется для проверки инсулиномы, но может предоставить дополнительную диагностическую информацию, особенно если результаты контролируемого голодания не являются окончательными. Тест на супрессию c-пептида необходимо проводить с осторожностью, так как пациенту внутривенно вводят инсулин, чтобы вызвать гипогликемию. Преимущество теста в том, что он намного короче, чем контролируемое голодание.

Тест подавления c-пептида проводится после ночного голодания.Процедура заключается в введении обычного инсулина в дозе 0,125 Ед / кг массы тела внутривенно в течение 60 минут. Образцы крови берут из противоположной руки через 0, 30, 60, 90 и 120 минут для определения уровней инсулина, с-пептида и глюкозы в плазме. Ненормальным результатом является более низкое процентное снижение c-пептида через 60 минут по сравнению с нормативными данными, соответствующим образом скорректированными с учетом индекса массы тела и возраста пациента (75). Например, ненормальным результатом для 45-летнего человека с ИМТ 25-29 кг / м 2 будет <61% подавление с-пептида через 60 минут (76).Был предложен альтернативный метод (обычный инсулин 0,075 МЕ / кг / час, вводимый внутривенно в течение 2 часов) с использованием другого графика классификации (77), но опубликовано мало данных с его использованием.

Ограничения этого теста включают тот факт, что некоторые пациенты с задокументированной инсулиномой имеют нормальные уровни c-пептида, включая нормальное процентное снижение уровней c-пептида. Также существует опасность вызвать тяжелую гипогликемию. Кроме того, опубликовано мало данных о надежности, чувствительности и безопасности этого теста.

Визуализация

При наличии эндогенной гиперинсулининемической гипогликемии проводятся визуальные исследования. Они могут включать компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ), трансабдоминальную и эндоскопическую ультрасонографию и / или позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с фтор-18-l-3,4-дигидроксифенилаланином (18F-DOPA) или без него. или индикаторы аналогов рецептора GLP-1. Визуализирующие исследования успешно выявляют примерно 75% инсулином (78). Интраоперационное ультразвуковое исследование поджелудочной железы также может использоваться для локализации небольших инсулином, которые иначе не обнаруживаются с помощью других методов визуализации.Инсулиномы часто меньше 1,0 см, поэтому отрицательная визуализация не исключает диагноза (79–83). Для младенцев и детей с биохимическими признаками врожденного гиперинсулинизма визуализация с помощью 18F-DOPA-PET / CT использовалась для дифференциации диффузного и очагового заболевания поджелудочной железы и помощи в проведении хирургического вмешательства.

Селективная стимуляция кальцием поджелудочной железы с отбором пробы печеночной вены

У пациентов с эндогенной гиперинсулинемической гипогликемией иногда трудно отличить инсулиному от инсулиномной панкреатогенной гипогликемии.Когда неинвазивные исследования с визуализацией отрицательны или сомнительны, можно использовать селективные инъекции артериального кальция с измерением уровней инсулина в венозной печени, чтобы помочь дифференцировать инсулиному от диффузного несидиобластоза (84–90).

ЛЕЧЕНИЕ

Немедленное лечение должно быть направлено на обращение гипогликемии. Если пациент может принимать углеводы, каждые 15 минут следует давать от 15 до 20 граммов глюкозы, пока гипогликемия не исчезнет. Если пациент не может принимать углеводы или если эпизод гипогликемии тяжелый, следует ввести глюкозу парентерально.В медицинских учреждениях используется декстроза для внутривенного введения. Двадцать пять граммов 50% декстрозы вводятся болюсно до исчезновения гипогликемии. При необходимости можно использовать вливание 10% или 20% декстрозы для поддержания эугликемии у пациентов с рецидивирующими эпизодами гипогликемии. В амбулаторных условиях для коррекции гипогликемии применяют глюкагон, вводимый интраназально или в виде подкожной или внутримышечной инъекции. Гель глюкозы и другие формы пероральной глюкозы следует использовать у ослабленных пациентов с осторожностью и только в обстоятельствах, когда нет альтернативы, поскольку они представляют риск аспирации.

Долгосрочное лечение должно быть адаптировано к конкретному гипогликемическому расстройству с учетом бремени гипогликемии на самочувствие и предпочтений пациента. По возможности следует прекратить прием лекарственных препаратов и вылечить основные заболевания.

Диетическое лечение

При неинсулиномной панкреатогенной гипогликемии, в том числе у пациентов с гипогликемией желудочного обходного анастомоза после Y-желудочного анастомоза, могут быть полезны диетические вмешательства. Часто рекомендуются частые кормления и диета с низким содержанием углеводов (61, 91-92).Низкоуглеводные диеты широко определены в литературе с содержанием макроэлементов из углеводов в диапазоне от 2% до 30% (92-93). При гипогликемии после желудочного обходного анастомоза по Ру рекомендуется ограничение углеводов, отказ от продуктов с высоким гликемическим индексом и простых сахаров, а также добавление белков и жиров в каждый прием пищи. Питание через гастростомический зонд может быть рассмотрено у пациентов с гипогликемией после желудочного обходного анастомоза, резистентной к модификациям диеты (94)

Медицинское лечение

Медицинское лечение ингибиторами α-глюкозидазы, блокаторами кальциевых каналов, диазоксидом или аналогами соматостатина может быть используется, если резекция невозможна у пациентов с гиперинсулинизмом, или в качестве временной меры ().Сиролимус (mTOR) успешно применялся при врожденном гиперинсулинизме, а глюкокортикоиды и гормон роста применялись при гипогликемии не островковых клеток.

Ингибиторы альфа-глюкозидазы (акарбоза, миглитол) задерживают переваривание проглоченных углеводов, что приводит к снижению концентрации глюкозы в крови после еды. Акарбоза использовалась для уменьшения гиперинсулинизма при гипогликемии после желудочного обходного анастомоза по Ру. Акарбозу обычно назначают по 50 мг три раза в день во время еды (61, 92, 95).

Блокаторы кальциевых каналов могут быть полезны пациентам с гипогликемией, подавляя стимулированную глюкозой секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы; В литературе сообщалось о верапамиле в дозе 80 мг два раза в день, но использовались и другие агенты, такие как дилтиазем и нифедипин (61, 95).

Диазоксид подавляет секрецию инсулина, открывая АТФ-зависимый калиевый канал β-клетки в поджелудочной железе. Диазоксид вводят перорально в дозе 3-8 мг / кг / день, разделенные каждые 8-12 часов до 1200 мг / день.Диазоксид может вызывать отек, головокружение, тошноту и гирсутизм, поэтому при почечной недостаточности дозу следует уменьшить (61, 96-97).

Аналоги соматостатина (октреотид и ланреотид) подавляют секрецию инсулина при введении в высоких дозах, но может быть не таким эффективным, как диазоксид (98–99). Октреотид вводится в виде подкожной инъекции от 100 мкг два раза в день до 1500 мкг в день, тогда как ланреотид более длительного действия вводится ежемесячно.

Химиотерапия использовалась для лечения инсулином и опухолей, не связанных с островковыми клетками, с разной степенью успеха. 177 Lu-Dotatate (лютеций [Lu-177] -DOTA-Tyr3-остреотид) успешно применялся для лечения гипогликемии, связанной с нейроэндоциновой опухолью, у пациента, у которого не удалось провести обычное медикаментозное и хирургическое лечение (100). Лучевая терапия также может использоваться при опухолях, не связанных с островковыми клетками.

Таблица 5.

Общие варианты лечения тяжелой гипогликемии

Просмотр в собственном окне

Класс лекарств Имя Маршрут Дозировка
Ингибитор альфа-глюкозидазы / переваривание углеводов и задержка всасывания глюкозы Акарбоза Перорально 50 мг три раза в день во время еды
Блокатор кальциевых каналов / ингибитор секреции инсулина Верапамил Пероральный 80 мг два раза в день
Вазодилататор / ингибитор секреции инсулина Диазоксид Перорально 3-8 мг / кг / день
Аналог соматостатина / ингибитор секреции инсулина Октреотид
Ланреотид
Подкожно
Подкожно
100 мкг два раза в день
12039 каждые 4 недели

Аутоиммунный Гипогликемические состояния можно лечить либо глюкокортикоидами, либо иммунодепрессантами, но эти расстройства можно купировать самостоятельно.Некоторым пациентам может потребоваться введение глюкозы внутрь сырого кукурузного крахмала или внутрижелудочная инфузия глюкозы.

Хирургическое лечение

Хирургическая резекция может помочь при лечении инсулином. Хирургическое вмешательство также может облегчить гипогликемию при опухолях, не связанных с островковыми клетками, даже если рак невозможно вылечить. Частичная панкреатэктомия может быть рассмотрена у пациентов с неинсулиномной панкреатогенной гипогликемией. Результаты выборочного теста на стимуляцию артериального кальция и / или сканирования 18F-DOPA-PET / CT использовались для определения области (областей) резекции, когда требуется частичная панкреатэктомия.Реверсирование желудочного обходного анастомоза по Ру также может быть рассмотрено у пациентов с гипогликемией после желудочного обходного анастомоза по Ру, невосприимчивой к модификациям диеты (94).

ГИПОГЛИКЕМИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ И МЛАДЕНЦЕВ

Гипогликемия у новорожденных и младенцев может быть преходящей, особенно в течение первых 2-3 дней жизни (). Обычно это наблюдается у новорожденных с недоношенными, перинатальным стрессом и / или с диабетом матери в анамнезе. Педиатрическое эндокринное общество (101) рекомендует сосредоточиться на лечении гипогликемии в течение первых 48 часов жизни и инициировать более полное диагностическое обследование, если гипогликемия сохраняется.Порог глюкозы для оценки гипогликемии в этой возрастной группе является спорным, с рекомендациями, включающими <60 мг / дл (3,3 ммоль / л) и <47 мг / дл (2,6 ммоль / л). Триада Уиппла имеет ограниченное применение у младенцев, поскольку они не могут сообщить о гипогликемии. У новорожденных и младенцев признаки и симптомы гипогликемии могут включать летаргию, раздражительность, плохое питание, судороги или миоклонические подергивания, респираторный дистресс, гипотонию, потоотделение и гипотермию.

Причины гипогликемии в период новорожденности перечислены и рассмотрены более подробно в ссылках 31, 101-103.При оценке гипогликемии в этой возрастной группе особое внимание уделяется семейному анамнезу, врожденным синдромам, генетическим дефектам и гормональному дефициту. В дополнение к оценке, рекомендованной для взрослых (физический осмотр, функция печени, щитовидной железы и почек, оценка гипофиза / надпочечников по показаниям, одновременное измерение глюкозы в плазме, инсулина, c-пептида, проинсулина и β-гидроксибутирата, скрининг пероральных гипогликемических препаратов и стимуляция глюкагоном;), следует учитывать показатели бикарбоната, свободных жирных кислот, аммиака, лактата, общего и свободного карнитина и профиля ацилкарнитина, аминокислот в плазме, IGFBP-1, мочи на содержание восстанавливающего вещества и органических кислот.

При подозрении на гиперинсулинемическую гипогликемию можно проводить голодание под тщательным наблюдением с лабораторным тестированием, проводимым при уровне глюкозы в плазме <50 мг / дл (2,8 ммоль / л), с последующим введением глюкагона с измерением ответа на глюкозу. Анализ генетических мутаций, если он доступен, показан в конкретных случаях (например, для подтверждения диагноза, для генетического консультирования и пренатального тестирования). Лечение зависит от этиологии гипогликемии. Варианты лечения обсуждаются в рекомендациях Детского эндокринного общества (101).

Таблица 6.

Причины гипогликемии у новорожденных и младенцев

Просмотр в собственном окне

Переходная (транзиторная) неонатальная гиперинсулинемическая гипокетотическая гипогликемия:
Недоношенность, малая для гестационного возраста
Плацентарная недостаточность и внутриутробное развитие матери
диабет и / или большой для гестационного возраста
Перинатальный стресс, асфиксия при рождении
Использование материнскими глюкозоснижающими препаратами и β-адреноблокаторами
Врожденный гиперинсулинизм
Моногенные дефекты, влияющие на секрецию инсулина (например,г. в генах ABCC8, KCNJ11, GLUD1, GCK,
HADh2, UCP2, MCT1, HNF4A, HK1 или PCM1)
Генетические синдромы: Беквит-Видеманн, Кабуки, Тернер, Фанкони-Бикель
Врожденные нарушения гликозилирования (антигликозилирование
). или антитела к рецептору инсулина)
Инактивация рецептора инсулина
Гормональная недостаточность (кортизол, гормон роста, глюкагон, адреналин), например гипопитуитаризм,
недостаточность надпочечников, включая генетические нарушения, например, 3β-гидроксистероиддегидрогеназа II
, дефицит гормона роста
Гипертиреоз
Наследственная непереносимость фруктозы
Галактоземия
Болезнь мочи кленового сиропа
Болезни накопления гликогена e.г. дефицит гликогенсинтазы (гипогликемия натощак с высоким уровнем глюкозы
и лактата сразу после еды)
Другие причины нарушения выработки глюкозы в печени, например дефицит глюкозо-6-фосфаттранслоказы
, дефицит отщепителя, дефицит печеночной фосфорилазы, дефицит фруктозы1,6
дифосфатазный дефицит, дефицит фосфоенолпирувата, дефицит пируваткарбоксилазы
Дополнительные метаболические нарушения, например дефицит карнитинацилтрансферазы, дефицит печеночной гидроксиметил
глутарил-кофермента А-лиазы, очень длинная цепь, длинноцепочечная, среднецепочечная и короткая
-цепочечная недостаточность ацил-кофермента А дегидрогеназы
Лекарства и токсины — см.
Системные заболевания, сепсис, травмы, ожоги
Недоедание
Случайная, скрытая или умышленная гипогликемия

РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB, Heller SR, Montori VM, Seaquist ER, Service FJ.Оценка и лечение гипогликемических расстройств у взрослых: Руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab. 2009. 94: 709–728. [PubMed: 155]
  2. Торнтон П.С., Стэнли, Калифорния, Де Леон Д.Д., Харрис Д., Хеймонд М.В., Хуссейн К., Левицкий Л.Л., Мурад М.Х., Розанс П.Дж., Симмонс Р.А., Стерлинг М.А., Вайнштейн Д.А., Уайт Н.Х., Вольфсдорф Дж. И.. Рекомендации Детского эндокринного общества по оценке и лечению стойкой гипогликемии у новорожденных, младенцев и детей. J Pediatr.2015; 167: 238–245. [PubMed: 25957977]
  3. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, et al. Диагностика и лечение первичной надпочечниковой недостаточности: Руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101: 364–89. [Бесплатная статья PMC: PMC4880116] [PubMed: 26760044]

ССЫЛКИ

1.
Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB, Heller SR, Montori VM, Seaquist ER, Service FJ. Оценка и лечение гипогликемических расстройств у взрослых: Руководство по клинической практике эндокринного общества.J Clin Endocrinol Metab. 2009. 94: 709–728. [PubMed: 1
55]
2.
Нирантаракумар К., Маршалл Т., Ходсон Дж., Нарендран П., Дикс Дж., Коулман Дж. Дж., Фернер РЭ. Гипогликемия у стационарных пациентов, не страдающих диабетом: клиническая или криминальная? PLoS One. 2012; 7: e40384. [Бесплатная статья PMC: PMC3388042] [PubMed: 22768352]
3.
4.
5.
Mitrakou A, Ryan C, Veneman T, Mokan M, Jenssen T., Kiss I, Durrant J , Крайер П., Герих Дж. Иерархия гликемических порогов для контррегуляторной секреции гормонов, симптомов и церебральной дисфункции.Am J Physiol. 1991; 260: E67 – E74. [PubMed: 1987794]
6.
Таулер Д.А., Хэвлин С.Е., Крафт С., Крайер П. Механизм осведомленности о гипогликемии: восприятие нейрогенных (преимущественно холинергических), а не нейрогликопенических симптомов. Сахарный диабет. 1993; 42: 1791–1798. [PubMed: 8243825]
7.
Amiel SA, Sherwin RS, Simonson DC, Tamborlane WV. Влияние интенсивной инсулинотерапии на гликемический порог выброса контррегуляторных гормонов. Сахарный диабет. 1988; 37: 901–907. [PubMed: 32]
8.
Mitrakou A, Fanelli C, Veneman T, Perriello G, Calderone S, Platanisiotis D, Rambotti A, Raptis S, Brunetti P, Cryer P, et al. Обратимость незнания гипогликемии у пациентов с инсулиномами. N Engl J Med. 1993; 329: 834–839. [PubMed: 8355741]
9.
10.
Хепберн Д.А., Дири Ай-Джей, Фрайер Б.М., Патрик А.В., Куинн Д.Д., Фишер Б.М. Симптомы острой инсулино-индуцированной гипогликемии у людей с ИЗСД и без. Факторно-аналитический подход. Уход за диабетом.1991; 14: 949–957. [PubMed: 1797507]
11.
ДеРоса М.А., Крайер ЧП. Гипогликемия и симпатоадреналовая система: нейрогенные симптомы в значительной степени являются результатом симпатической нервной, а не адреномедуллярной активации. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004; 287: E32 – E41. [PubMed: 14970007]
12.
Service FJ. Гипогликемические расстройства. N Engl J Med. 1995; 332: 1144–1152. [PubMed: 7700289]
13.
Парех Т.М., Раджи М., Лин Ю.Л., Тан А., Куо Ю.Ф., Гудвин Дж. С..Гипогликемия после назначения противомикробных препаратов пожилым пациентам, принимающим сульфонилмочевины. JAMA Intern Med. 2014; 174: 1605–1612. [Бесплатная статья PMC: PMC4878670] [PubMed: 25179404]
14.
Nunnari G, Celesia BM, Bellissimo F, Tosto S, La Rocca M, Giarratana F, Benanti F, et al. Тяжелая гипогликемия, связанная с триметоприм-сульфаметоксазолом: эффект, подобный сульфонилмочевине. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010; 14: 1015–1018. [PubMed: 21375132]
15.
El Ghandour S, Azar ST.Дисгликемия, связанная с хинолонами. Первичный диабет. 2015; 9: 168–171. [PubMed: 25466161]
16.
Eishimy G, Techathaveewat P, Alsayed M, Jyothinagaram S, Correa R. Простая причина гипогликемии: тяжелая рецидивирующая гипогликемия, вызванная ингибитором АПФ, у пациента без диабета. Cureus. 2019 августа; 11 (8): e5449. [Бесплатная статья PMC: PMC6713252] [PubMed: 31489273]
17.
Ferriere M, Lachkar H, Richard JL, Bringer J, Orsetti A, Mirouze J. Каптоприл и чувствительность к инсулину.Ann Intern Med. 1985. 102: 134–135. [PubMed: 3881067]
18.
Madsen BK, Holmer P, Ibsen H, Christensen NJ. Влияние каптоприла на реакцию адреналина на инсулино-индуцированную гипогликемию у людей: взаимодействие между ренин-ангиотензиновой системой и симпатической нервной системой. Am J Hypertens. 1992; 5: 361–365. [PubMed: 1524760]
19.
Сарая А., Йококура М., Гоной Т., Сейно С. Влияние фторхинолонов на секрецию инсулина и АТФ-чувствительные К + каналы β-клеток.Eur J Pharmacol. 2004. 497: 111–117. [PubMed: 15321742]
20.
Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, et al. Диагностика и лечение первичной надпочечниковой недостаточности: Руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101: 364–89. [Бесплатная статья PMC: PMC4880116] [PubMed: 26760044]
21.
Burgos N, Ghayee HK, Singh-Ospina N. Подводные камни в интерпретации теста стимуляции косинтропином для диагностики надпочечниковой недостаточности.Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2019; 26: 139–145. [PubMed: 30855285]
22.
Стритен Д.Х., Андерсон Г.Х. младший, Бонавентура М.М. Возможность серьезных последствий из-за неправильной интерпретации нормальных ответов на экспресс-тест на адренокортикотропин. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81: 285. [PubMed: 8550765]
23.
Malouf R, Brust JC. Гиогликемия: причины, неврологические проявления и последствия. Энн Нейрол. 1985; 17: 421–430. [PubMed: 4004166]
24.
Fischer KF, Lees JA, Newman JH.Гипогликемия у госпитализированных пациентов: причины и исходы. N Engl J Med. 1986; 315: 1245–1250. [PubMed: 3534567]
25.
Miller SI, Wallace RJ Jr, Musher DM, et al. Гипогликемия как проявление сепсиса. Am J Med. 1980; 68: 649–654. [PubMed: 69

]
26.
Maitra SR, Wojnar MM, Lang CH. Изменения поглощения глюкозы тканями во время гипергликемии и гипогликемической фазы сепсиса. Шок. 2000. 13 (5): 379–385. [PubMed: 10807013]
27.
Plummer MP, Deane AM.Дисгликемия и контроль глюкозы при сепсисе. Clin in Chest Med. 2016; 37: 309–319. [PubMed: 27229647]
28.
Фелиг П., Браун В.В., Левин Р.А. и др. Гомеостаз глюкозы при вирусных гепатитах. N Engl J Med. 1970; 283: 1436–1440. [PubMed: 5481777]
29.
Кишнани П.С., Гольдштейн Дж., Остин С.Л. и др. Диагностика и лечение болезней накопления гликогена типа VI и IX: ресурс клинической практики Американского колледжа медицинской генетики и геномики (ACMG).Genet Med. 2019; 21: 772–789. [PubMed: 30659246]
30.
31.
Rozance PJ, Wolfsdorf JI. Гипоогликемия у новорожденного. Pediatr Clin North Am. 2019; 66: 333–342. [PubMed: 30819340]
32.
33.
Гарбер А.Дж., Бир Д.М., Крайер П.Е. и др. Гипогликемия при компенсированной хронической почечной недостаточности: субстратное ограничение глюконеогенеза. Сахарный диабет. 1974; 23: 982–986. [PubMed: 4435312]
34.
Peitzman SJ, Agarwal BN.Спонтанная гипогликемия при терминальной стадии почечной недостаточности. Нефрон. 1977; 19: 131–139. [PubMed: 19712]
35.
Арем Р. Гипогликемия, связанная с почечной недостаточностью. Endocrinol Metab Clin North Am. 1989. 18: 103–121. [PubMed: 2645122]
36.
DeFronzo RA, Tobin JD, Rowe JW, et al. Непереносимость глюкозы при уремии. Количественная оценка чувствительности бета-клеток поджелудочной железы к глюкозе и чувствительности тканей к инсулину. J Clin Invest. 1978; 63: 425–435. [Бесплатная статья PMC: PMC371781] [PubMed: 353075]
37.
Burmeister JE, Scapini A, de Rosa Miltersteiner D, da Costa MG, Campos BM. Диализный раствор с добавлением глюкозы предотвращает бессимптомную гипогликемию при регулярном гемодиализе. Nephrol Dial Transpl. 2007. 22: 1184–1189. [PubMed: 17272314]
38.
Sako A, Yasunaga H, Matsui H, et al. Госпитализация с гипогликемией пациентов без сахарного диабета: ретроспективное исследование с использованием национальной базы данных стационарных пациентов в Японии, 2008-2012 гг. Медицина (Балтимор). 2017; 96: e7271. [Бесплатная статья PMC: PMC5484243] [PubMed: 28640135]
39.
Меллинков С.М., Тумулты ПА. Гипогликемия печени: возникновение застойной сердечной недостаточности. N Engl J Med. 1952; 247: 745–750. [PubMed: 13002607]
40.
Benzing G, Schubert W, et al. Одновременная гипогликемия и острая застойная сердечная недостаточность. Тираж. 1969; 40: 209–216. [PubMed: 4307751]
41.
Адреани Д., Тамбуррано Г., Хавиколи М. Алкогольная гипогликемия: гормональные изменения. Horm Metab Res. 1976; 6 доп: 99. [PubMed: 1278844]
42.
O’Keefe SJD, Marks V. Lunchtime джин с тоником как причина реактивной гипогликемии. Ланцет. 1977; 1: 1286–1287. [PubMed: 68385]
43.
Кэхилл Г. Голод в человеке. N Engl J Med. 1970; 282: 668–675. [PubMed: 4
0]
44.
Саудек ​​С.Д., Фелиг П. Метаболические события голодания. Am J Med. 1976; 6: 117–126. [PubMed: 1251841]
45.
da Silva JSV, Seres DS, Sabino K, Adams SC, Berdahl GJ, Citty SW, Cober MP, Evans DC, Greaves JR, Gura KM, Michalski A, Plogsted S, Sacks GS , Такер А.М., Уортингтон П., Уокер Р.Н., Эйерс П., Комитеты по безопасности парентерального питания и клинической практики Американского общества парентерального и энтерального питания. Консенсусные рекомендации ASPEN при синдроме возобновления питания. Nutr Clin Pract. 2020; 35: 178–195. [PubMed: 32115791]
46.
Heruc GA, Little TJ, Kohn MR, Madden S, Clarke SD, Horowitz M, Feinle-Bisset C. Влияние голодания и кратковременного возобновления питания на опорожнение желудка и постпрандиальную регуляцию уровня глюкозы в крови у девочек-подростков с нервной анорексией. Amer J Physiol-Endocrinol Metab.2018; 315: E565 – E573. [PubMed: 29969316]
47.
Клоппель Г., Анлауф М., Раффель А., Перрен А., Кнофель В. Т.. Диффузный несидиобластоз у взрослых: индуцированный генетически или экологически? Hum Pathol. 2008; 39: 3–8. [PubMed: 18070631]
48.
Gutgold A, Gross DJ, Glaser B, Szalat A. Диагностика врожденного гиперинсулинизма младенчества ABCC8 у 20-летнего мужчины, у которого диагностирована искусственная гипогликемия. J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102: 345–349. [PubMed: 27754802]
49.
Fukda I, Hizuka N, Ishikawa Y, et al. Клинические особенности инсулиноподобного фактора роста-II, вызывающего гипогликемию опухоли не островковых клеток. Гормона роста IGF Res. 2006; 16: 211–216. [PubMed: 16860583]
50.
Nauck MA, Reinecke M, Perren A, et al. Гипогликемия из-за паранеопластической секреции инсулиноподобного фактора роста I у пациента с метастазирующей крупноклеточной карциномой легкого. J Clin Endocrinol Metab. 2007. 92: 1600–1605. [PubMed: 17299065]
51.
Iglesias P, Diez JJ.Управление эндокринным заболеванием: обновленная клиническая информация о гипогликемии, вызванной опухолью. Eur J Endocrinol. 2014; 170: R147–157. [PubMed: 24459236]
52.
Todd JF, Stanley SA, Roufosse CA, et al. Опухоль, секретирующая глюкагоноподобный пептид-1 и сомастостатин у пациента с реактивной гипогликемией и диабетом. Ланцет. 2003; 361: 228–230. [PubMed: 12547550]
53.
Roberts RE, Zhao M, Whitelaw BC, et al. ГПП-1 и секреция глюкагона нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы, вызывающая диабет и гиперинсулинемическую гипогликемию.J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97: 3039–3045. [PubMed: 22774207]
54.
Raverdy V, Baud G, Pigeyre M, Verkindt H, Torres F, Preda C, Thuillier D, Gélé P, Vantyghem MC, Caiazzo R, Pattou F. Гиперинсулинемическая гипогликемия после желудочного обходного анастомоза по Ру: пятилетнее продольное исследование. Ann Surg. 2016; 264: 878–885. [PubMed: 27560624]
55.
56.
57.
Salehi M, Gastaldelli A, D’Alessio DA.Блокада рецептора глюкагоноподобного пептида 1 корректирует постпрандиальную гипогликемию после желудочного обходного анастомоза. Гастроэнтерол. 2014; 146: 669–680. [Бесплатная статья PMC: PMC3
4] [PubMed: 24315990]
58.
Service GJ, Thompson GB, Service FJ, Andrews JC, Collazo-Clavell ML, Lloyd RV. Гиперинсулинемическая гипогликемия с несидиобластозом после операции обходного желудочного анастомоза. N Engl J Med. 2005; 353: 249–254. [PubMed: 16034010]
59.
Lee CJ, Brown T, Magnuson TH, Egan JM, Carlson O, Elahi D.Гормональный ответ на смешанное питание после отмены желудочного обходного анастомоза при гипогликемии. J Clin Endocrinol Metab. 2013 июль; 98 (7): E1208 – E1212. [Бесплатная статья PMC: PMC53] [PubMed: 23666968]
60.
Roslin M, Damani T, Oren J, Andrews R, Yatco E, Shah P. Тестирование на аномальную толерантность к глюкозе после желудочного обходного анастомоза демонстрирует реактивную гипогликемию. Surg Endosc. 2011; 25: 1926–1932. [PubMed: 21184112]
61.
Малик С., Митчелл Дж. Э., Штеффен К., Энгель С., Вийзанен Р., Гарсия Л., Малик С. А..Распознавание и лечение гиперинсулинемической гипогликемии после бариатрической хирургии. Obes Res Clin Prac. 2016; 10: 1–14. [Бесплатная статья PMC: PMC5688875] [PubMed: 26522879]
62.

Hirata Y. IShizu H, Ouchi N, Motomura S, Abe M, Hara Y, Wakasugi H, Takahashi I, Sakani H, Tanaka M, Kawano Х., Канесака Т. Аутоиммунитет к инсулину в случае спонтанной гипогликемии. J Japaneses Diab Soc. 1970; 13: 312–320.

63.
Исмаил AAA. Инсуильный аутоиммунный синдром (ИАС) как причина гипогликемии: обновленная информация о патофизиологии, биохимических исследованиях и диагностике.Clin Chem Lab Med. 2016; 54: 1715–1724. [PubMed: 27071154]
64.
Calder GL, Ward GM, Sachithanandan N, MacIsaac RJ. Инсулиновый аутоиммунный синдром: случай аутоиммунной гипогликемии, вызванной клопидогрелом. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Апрель; 105 (Выпуск 4): dgz301. Объем. [PubMed: 32182368]
65.
Desimone ME, Weinstock RS. Функциональные тесты панкреатических островков. На www .ENDOTEXT.org. 26 января 2016 г., опубликовано MDTEXT.COM INC, South Dartmouth MA 02748.PMID: 25
9.
66.
Nauck MA, Meier JJ. Диагностическая точность «измененного» соотношения инсулин-глюкоза для биохимической диагностики инсулином. Ann Intern Med. 2012. 157 (11): 767–775. [PubMed: 23208166]
67.
Комментарий (письмо): Филип Э. Крайер, доктор медицины; Ллойд Аксельрод, доктор медицины; Эшли Б. Гроссман, доктор медицины; Саймон Р. Хеллер, доктор медицины; Элизабет Р. Сиквист, доктор медицины; Ф. Джон Сервис, доктор медицинских наук, от имени Целевой группы эндокринного общества по оценке и лечению гипогликемических расстройств у взрослых.Диагностическая точность «измененного» соотношения инсулин-глюкоза для биохимической диагностики инсулином. Ann Intern Med. 2013; 158: 500–501. [PubMed: 23552360]
68.
Хиршберг Б., Ливи А., Бартлетт Д.Л., Либутти С.К., Александр Х.Р., Доппман Дж. Л. и др. Сорок восемь часов голодания: диагностический тест на инсулиному. J Clin Endocrinol Metab. 2000. 85: 3222–3226. [PubMed: 10999812]
69.
Service FJ, Natt N. Клиническая перспектива: длительное голодание. J Clin Endocrinol Metab.2000; 85: 3973–3974. [PubMed: 11095416]
70.
Кумар Д., Мехталия С.Д., Миллер Л.В. Диагностическое использование глюкагон-индуцированного инсулинового ответа. Исследования у пациентов с инсулиномой или другими гипогликемическими состояниями. Ann Intern Med. 1974; 80: 697–701. [PubMed: 4364932]
71.
Hoff AO, Vassilopoulou-Sellin R. Роль введения глюкагона в диагностике и лечении пациентов с опухолевой гипогликемией. Рак. 1998. 82: 1585–1592. [PubMed: 9554538]
72.
73.
Kefurt R, Langer FB, Schindler K, Shakeri-Leidenmühler S, Ludvik B, Prager G. Гипогликемия после желудочного обходного анастомоза Roux-En-Y: уровни обнаружения непрерывного мониторинга глюкозы (CGM) по сравнению со смешанным приемом пищи тестовое задание. Surg Obes Relat Dis. 2015; 11: 564–569. [PubMed: 25737101]
74.
Luspa BC. chong AY, Cochran EK, Soos MA, Semple RK, Gorden P. Аутоиммунные формы гипогликемии. Медицина. 2009. 88: 141–153. [PubMed: 1
17]
75.
Маркс В.Распознавание и дифференциальная диагностика спонтанной гипогликемии. Клин Эндокринол (Oxf). 1992; 37: 309–316. [PubMed: 1483286]
76.
Service FJ, O’Brien PC, Kao PC, Young WF Jr. Тест подавления С-пептида: влияние пола, возраста и индекса массы тела: значение для диагностики инсулиномы. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 74: 204–210. [PubMed: 1727822]
77.
Саддиг С., Бендер Р., Старк А.А. Новый классификационный график для теста подавления С-пептида.JOP. 2002; 3: 16–25. [PubMed: 11884763]
78.
Плачковски К.А., Велла А., Томпсон, Великобритания, Грант С.С., Ридинг С.К., Шарбоно Дж. У., Эндрюс Дж. К., Ллойд Р. В., Сервис FJ. Светские тенденции в представлении и лечении функционирующей инсулиномы в клинике Мэйо, 1987-2007 гг. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 1069–1073. [PubMed: 1
87]
79.
Grossman AB, Reznek RH. Комментарий: визуализация опухолей островковых клеток. Лучшая практика Res Clin Endocrinol Metab. 2005; 19: 241–243. [PubMed: 15763698]
80.
Кальтсас Г.А., Бессер Г.М., Гроссман А.Б. Диагностика и лечение запущенных нейроэндокринных опухолей. Endocr Rev.2004; 25: 458–511. [PubMed: 15180952]
81.
Noone TC, Hosey J, Firat Z, Semelka RC. Визуализация и локализация островковых опухолей поджелудочной железы на КТ и МРТ. Лучшая практика Res Clin Endocrinol Metab. 2005; 19: 195–211. [PubMed: 15763695]
82.
Fritscher-Ravens A. Эндоскопическое ультразвуковое исследование и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы.JOP. 2004. 5: 273–281. [PubMed: 15254362]
83.
McLean AM, Fairclough PD. Эндоскопическое УЗИ при локализации опухолей островковых клеток поджелудочной железы. Лучшая практика Res Clin Endocrinol Metab. 2005; 19: 177–193. [PubMed: 15763694]
84.
Service FJ. Классификация гипогликемических расстройств. Endocrinol Metab Clin North Am. 1999; 28: 501–517. [PubMed: 10500928]
85.
Starke A, Saddig C, Kirch B, Tschahargane C., Goretzki P. Гиперплазия островков у взрослых: проблема для предоперационной диагностики неинсулиномного панкреатогенного гипогликемического синдрома.Мир J Surg. 2006; 30: 670–679. [PubMed: 16555022]
86.
Thompson GB, Service FJ, Andrews JC, Lloyd RV, Natt N, van Heerden JA, Grant CS. Синдром неинсулиномы панкреатогенной гипогликемии: обновленная информация у 10 хирургически пролеченных пациентов. Операция. 2000; 128: 937–944. [PubMed: 11114627]
87.
Won JG, Tseng HS, Yang AH, Tang KT, Jap TS, Lee CH, Lin HD, Burcus N, Pittenger G, Vinik A. Клинические особенности и морфологическая характеристика 10 пациентов с синдром инсулиномы панкреатогенной гипогликемии (НИПГС).Клин Эндокринол (Oxf). 2006. 65: 566–578. [PubMed: 17054456]
88.
Патти М.Э., МакМахон Дж., Мун Э.С., Биттон А., Холст Дж. Дж., Голдсмит Дж., Ханто ​​Д. В., Каллери М, Арки Р., Нос V, Боннер-Вейр S, Голдфайн AB. Тяжелая гипогликемия после желудочного обходного анастомоза, требующая частичной панкреатэктомии: данные о несоответствующей секреции инсулина и гиперплазии островков поджелудочной железы. Диабетология. 2005; 48: 2236–2240. [PubMed: 16195867]
89.
Morera J, Guillaume A, Courtheoux P, et al. Предоперационная локализация инсулиномы: выполнение теста селективной стимуляции артериальным кальцием.J Endocrinol Invest. 2016; 39 (4): 455–463. [PubMed: 26577133]
90.
Томпсон С.М., Велла А., Томпсон, Великобритания, Румилла К.М., Service FJ, Grant CS, Andrews JC. Селективная стимуляция артериального кальция с помощью взятия пробы печеночной вены позволяет дифференцировать инсулиному от несидиобластоза. J Clin Endocrinol Metab. 2015 ноя; 100 (11): 4189–4197. [Бесплатная статья PMC: PMC4702445] [PubMed: 26312578]
91.
Bantle JP, Ikramuddin S, Kellogg TA, Buchwald H. Гиперинсулинемическая гипогликемия, развивающаяся поздно после желудочного обходного анастомоза.Obes Surg. 2007. 17: 592–594. [PubMed: 17658016]
92.
Kelloww TA, Bantle JP, Leslie DB, Redmond JB, Slusarek B, Swan T, Buchwald H, Ikramuddin S. Синдром гиперинсулинемической гипогликемии после желудочного шунтирования: характеристика и реакция на диету. Surg Obes Relat Dis. 2008; 4: 492–499. [PubMed: 18656831]
93.
Kennedy ET, Bowman SA, Spence JT, Freedman M, King J. Популярные диеты: взаимосвязь со здоровьем, питанием и ожирением. J Am Diet Assoc. 2001; 101: 411–420.[PubMed: 11320946]
94.
Дэвис Д. Б., Хораки Дж., Зиемелис М., Сиринваравонг С., Хан Дж. Ю., Кампос Г. М.. Roux en Y Гипогликемия желудочного обходного анастомоза разрешается при кормлении желудком или отмене: это подтверждает непанкреатическую этиологию. Mol Metab. 2018; 9: 15–27. [Бесплатная статья PMC: PMC5869737] [PubMed: 281]
95.
Moreira RO, Moreira RB, Machado NA, Goncalves TB, Continho WF. Постпрандиальная гипогликемия после бариатрической хирургии: фармакологическое лечение верапамилом и акарбозой.Obes Surg. 2008; 18: 1618–1621. [PubMed: 18566871]
96.
97.
Goode PN, Farndon JR, Anderson J, Johnston ID, Morte JA. Диазоксид в лечении пациентов с инсулиномой. Мир J Surg. 1986; 10: 586–592. [PubMed: 3019020]
98.
Vezzosi D, Bennet A, Rochaix P, Courbon F, Selves J, Pradere B, Buscail L, Susini C, Caron P. Октреотид у пациентов с инсулиномой: эффективность при гипогликемии, взаимосвязь с Octreoscan сцинтиграфия и иммуноокрашивание антителами anti-sst2A и anti-sst5.Eur J Endocrinol. 2005. 152: 757–767. [PubMed: 15879362]
99.
Caplin ME, Pavel M, wikła JB, et al. Противоопухолевые эффекты ланреотида при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы и кишечника: открытое расширенное исследование CLARINET. Endocr Relat Cancer. 2016; 23: 191–199. [Бесплатная статья PMC: PMC4740728] [PubMed: 26743120]
100.
Иглесиас П., Мартинес А., Гахате П., Алонсо Т., Наварро Т., Диес Дж. Дж. Долгосрочный эффект 177Lu-дотатата при тяжелой и рефрактерной гипогликемии, связанной со злокачественной инсулиномой.AACE Clin Case Rep. 2019; 5: e330 – e333. [Бесплатная статья PMC: PMC6873842] [PubMed: 31967064]
101.
Thornton PS, Stanley CA, De Leon DD, Harris D, Haymond MW, Hussain K, Levitsky LL, Murad MH, Rozance PJ, Simmons RA, Sterling MA, Вайнштейн Д.А., Уайт Н.Х., Вольфсдорф Дж. И.. Рекомендации Детского эндокринного общества по оценке и лечению стойкой гипогликемии у новорожденных, младенцев и детей. J Pediatr. 2015; 167: 238–245. [PubMed: 25957977]
102.
103.
Томпсон-Бранч А., Хавранек Т. Гипогликемия новорожденных. Pediatr Rev.2017; 38: 147–157. [PubMed: 28364046]

Недиабетическая гипогликемия — Эндотекст — Книжная полка NCBI

РЕЗЮМЕ

Цель: Описать оценку и лечение гипогликемии у пациентов без сахарного диабета. Методы: Обзор литературы по оценке и лечению недиабетической гипогликемии с использованием Medline и PubMed. Результаты: Гипогликемия (глюкоза <55 мг / дл [3.0 ммоль / л]) редко встречается у людей без диабета. Триада Уиппла (низкая концентрация глюкозы в плазме, клинические признаки / симптомы, соответствующие гипогликемии и исчезновение признаков или симптомов при повышении концентрации глюкозы в плазме) должна быть задокументирована у пациентов до начала оценки. Следует пересмотреть лекарства. У больных необходимо учитывать критические заболевания, недоедание, дефицит гормонов, особенно недостаточность надпочечников, и опухоли не островковых клеток, секретирующие IGF-II.Гипогликемия также может быть следствием бариатрической хирургии. У практически здоровых людей возможны эндогенный гиперинсулинизм из-за инсулиномы, функциональные нарушения β-клеток или инсулиновый аутоиммунный синдром, а также случайные, скрытые или искусственные причины гипогликемии. Тесты, проводимые во время гипогликемии, могут установить причину у тех, кому исключены болезни или лекарства. Обследование следует проводить при спонтанном развитии симптомов. Если это невозможно, это можно сделать во время длительного контролируемого голодания или во время теста на смешанное питание.Эндогенный гиперинсулинизм поддерживается инсулином ≥3 ед / мл, с-пептидом ≥0,2 нмоль / л, проинсулином ≥5 пмоль / л, β-гидроксибутиратом ≤2,7 ммоль / л и неопределяемой сульфонилмочевиной / меглитинидом в условиях гипогликемии. Обсуждается использование тестов на толерантность к глюкагону, тестов подавления c-пептида, тестирования антиинсулиновых антител и постоянного мониторинга глюкозы. Также рассматриваются врожденные причины гипогликемии, диагностируемой в первую очередь у новорожденных и детей. Лечение гипогликемии зависит от этиологии. Выводы: Точный диагноз необходим для определения диетического, медицинского и / или хирургического лечения недиабетической гипогликемии. Чтобы получить полный обзор всех смежных областей эндокринологии, посетите наш БЕСПЛАТНЫЙ онлайн-текст WWW.ENDOTEXT.ORG.

ВВЕДЕНИЕ

Гипогликемия редко встречается у детей старшего возраста и взрослых, не получающих лечение от сахарного диабета, и может быть вызвана различной или множественной этиологией. Следует учитывать разные причины гипогликемии у практически здоровых взрослых по сравнению с больными.Триада Уиппла (низкая концентрация глюкозы в плазме, клинические признаки или симптомы, соответствующие гипогликемии, а также исчезновение признаков или симптомов при повышении концентрации глюкозы в плазме) должна быть задокументирована до начала оценки (1-3). Соответствующие анализы крови, проведенные во время гипогликемии, могут установить этиологию у тех, для кого болезнь или лекарства не являются очевидной причиной. По возможности, обследование следует проводить во время спонтанного развития симптомов.Если это невозможно, тестирование можно провести в условиях длительного контролируемого голодания или во время теста на смешанное питание, как описано в этом обзоре. Также обсуждаются дополнительные диагностические тесты. Лечение гипогликемии должно быть адаптировано к ее причине и может включать диетическое, медицинское и / или хирургическое лечение. Также будет кратко рассмотрен диагноз и оценка новорожденных и младенцев с гипогликемией.

ФИЗИОЛОГИЯ

Глюкоза является единственным источником энергии для мозга в нормальных условиях (4).Для поддержания нормальной функции мозга уровень глюкозы в плазме должен поддерживаться в относительно узком диапазоне. Существуют избыточные контррегуляторные механизмы для предотвращения или коррекции гипогликемии. По мере снижения уровня глюкозы основные защитные механизмы включают снижение секреции инсулина, увеличение секреции глюкагона и увеличение секреции адреналина. Повышенная секреция кортизола и гормона роста наблюдается при длительной гипогликемии. Эти гормональные изменения вызывают снижение утилизации периферической глюкозы, увеличение выработки глюкозы в печени (за счет гликогенолиза +/- глюконеогенез) и увеличение доступности альтернативных видов топлива.Распад белка вызывает повышение уровней глюконеогенных аминокислот аланина и глутамина, а липолиз приводит к повышению уровней свободных жирных кислот в плазме, а также уровней кетонов в моче и плазме. Концентрация β-гидроксибутирата в плазме отражает кетогенез.

Если эта защита не работает и уровень глюкозы в плазме продолжает падать, развиваются симптомы, указывающие на прием пищи. Симптомы обычно развиваются при уровне глюкозы в плазме 55 мг / дл (3,0 ммоль / л) у здоровых людей (5-6).При уровнях глюкозы 55 мг / дл (3,0 ммоль / л) и ниже секреция инсулина обычно почти полностью подавляется. Более низкие уровни глюкозы в плазме возникают у здоровых людей без симптомов или признаков во время длительного голодания, когда используются альтернативные виды топлива, такие как кетоны (1). Из-за этой изменчивости не существует единой концентрации глюкозы в плазме, определяющей гипогликемию. При диабете 1-го и длительного диабета 2-го типа контррегулирующие реакции на гипогликемию часто нарушаются и смещаются к более низким пороговым значениям (1,7-8), но эти пороговые значения не были так хорошо изучены у пациентов с хронической гипогликемией в отсутствие диабета. .

ПРИЗНАКИ И СИМПТОМЫ

Низкие концентрации глюкозы в крови приводят к симпатоадренергической активации и нейрогликопении (6,9-11). Осведомленность о гипогликемии в основном связана с восприятием нейрогенных симптомов (12). Симптоматическая гипогликемия диагностируется клинически с использованием триады Уиппла: симптомы гипогликемии, концентрация глюкозы в плазме <55 мг / дл (3,0 ммоль / л) и разрешение этих симптомов после повышения концентрации глюкозы в плазме. Наиболее частые симптомы гипогликемии перечислены в.Наличие нейрогликопенических симптомов у пациентов без диабета явно свидетельствует о гипогликемическом расстройстве (1). И наоборот, существует низкая вероятность гипогликемического расстройства у пациентов с нейрогенными симптомами при отсутствии низкой концентрации глюкозы в плазме (12). Измерения уровня глюкозы в капиллярной крови не следует использовать для оценки гипогликемии из-за низкой точности (1). Симптомы гипогликемии могут отсутствовать у пациентов с неосведомленностью о гипогликемии, что, как считается, связано со снижением симпатической реакции, связанной с рецидивирующей гипогликемией, предшествующей физической нагрузкой или сном (1,7-9).

Таблица 1.

Вид в собственном окне

Нейрогенный Нейрогликопенический
Потоотделение
Тепло
Тревога
Тремор
Тошнота
Сердцебиение
Тахикардия
Голод
Изменения в поведении / затрудненная речь
Головокружение / дурноту
Летаргия
Припадок
Потеря сознания
Кома

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

Дифференциальный диагноз у лиц с гипогликемией в отсутствие сахарного диабета достаточно широк ().Одновременно могут иметь место множественные этиологии. Следует учитывать разные причины гипогликемии у практически здоровых пациентов по сравнению с больными. Тем, кто болеет или принимает лекарства, следует учитывать лекарства, критические заболевания, дефицит гормонов и опухоли, не связанные с островковыми клетками. У практически здоровых людей возможны эндогенный гиперинсулинизм, вызванный инсулиномой, функциональными β-клеточными нарушениями или аутоиммунными состояниями, связанными с инсулином, а также случайные, скрытые или искусственные причины гипогликемии.Гипогликемия у пациентов, перенесших бариатрическую операцию, получает все большее признание, поскольку частота таких операций растет. Артефактная гипогликемия может возникнуть при неправильном обращении с образцами крови (отсутствие антигликолитического агента в пробирке для забора крови) и задержке в обработке.

Наркотики — наиболее частая причина гипогликемии () (1). Медикаментозная гипогликемия чаще встречается у пожилых пациентов с сопутствующими сопутствующими заболеваниями и у тех, кто принимает глюкозоснижающие препараты, особенно инсулин, препараты сульфонилмочевины глибурид, глипизид и глимепирид, а также меглитиниды (13-15).Необходимо учитывать случайную, скрытую или умышленную гипогликемию из-за введения инсулина или средств, усиливающих секрецию инсулина. Неселективные β-адреноблокаторы могут снижать выработку глюкозы в печени и почках и были связаны с развитием гипогликемии. Пентамидин может вызывать прямое повреждение β-клеток поджелудочной железы, вызывая резкое высвобождение инсулина. Сообщения о клинических случаях также предполагают, что ингибиторы АПФ могут вызывать гипогликемию (16). Было предложено несколько механизмов. Используя эугликемические исследования глюкозы-зажима, была показана повышенная чувствительность к инсулину во время лечения каптоприлом (17), каптоприл также может снижать индуцированное инсулином повышение уровня адреналина и норадреналина (18).

Использование хинолонов было связано с развитием гипогликемии. В отчетах о клинических случаях описана гипогликемия у пациентов, принимавших ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин и гареноксацин. Гатифлоксацин был снят с рынка США из-за сообщений о тяжелой гипогликемии. Риск гипогликемии увеличивается при почечной недостаточности или при одновременном приеме препаратов сульфонилмочевины. Есть данные, свидетельствующие о том, что фторхинолоны в той или иной степени увеличивают секрецию инсулина, ингибируя Kir6.2 субъединица АТФ-чувствительных K + каналов в β-клетках поджелудочной железы (19).

Дефицит контррегулирующих гормонов (кортизола, глюкагона и адреналина) может привести к гипогликемии. Эти недостатки не характерны для пациентов без диабета 1-го или запущенного типа 2 и обычно проявляются дополнительными признаками и / или симптомами (1). Поскольку любое состояние, которое приводит к дефициту АКТГ или напрямую влияет на секрецию кортизола, может вызвать гипогликемию, следует учитывать первичную и вторичную надпочечниковую недостаточность, для которой доступно простое лечение.Надпочечниковая недостаточность имеет несколько потенциальных причин, включая, помимо прочего, аутоиммунные и инфекционные причины, а также кровотечение или инфаркт. Уровень кортизола в 8 часов утра, с одновременным уровнем адренокортикотропина (АКТГ) или без него, можно использовать в качестве скринингового теста на надпочечниковую недостаточность. Значения кортизола ранним утром выше 18 мкг / дл предсказывают нормальный ответ на стимуляцию АКТГ, и дальнейшее тестирование на надпочечниковую недостаточность не требуется. Значения кортизола ниже 5 мкг / дл указывают на надпочечниковую недостаточность.Промежуточные значения кортизола требуют дальнейшего тестирования со стимуляцией АКТГ (20–21). Тест на стимуляцию АКТГ с использованием стандартной (250 мкг) или низкой дозы (1 мкг) синтетического АКТГ (косинтропина) следует проводить, если только базальный уровень кортизола не исключил надпочечниковую недостаточность. Концентрация кортизола в сыворотке должна повыситься до ≥ 18 мкг / дл через 30 или 60 минут после стандартной дозы 250 мкг и через 20 или 30 минут после низкой дозы 1 мкг. Большинство пациентов можно обследовать с помощью стандартного теста на стимуляцию АКТГ 250 мкг; однако тест на стимуляцию 1 мкг может быть предпочтительнее у пациентов с недавним появлением подозрения на дефицит АКТГ (21–22).Гипогликемия, связанная с дефицитом кортизола или гормона роста, может проявиться после длительного голодания.

Критическое заболевание, включая сепсис и органную недостаточность, является обычным случаем гипогликемии. Дисгликемия на фоне сепсиса является обычным явлением и, как полагают, вызывается активацией провоспалительных медиаторов и контррегулирующих гормонов (23–27). Гипергликемия возникает в результате повышенного глюконеогенеза в печени и инсулинорезистентности, которая превышает увеличение поглощения глюкозы периферическими тканями и органами, богатыми макрофагами (печень, легкие и селезенка).Гипогликемия также часто встречается у пациентов с сепсисом в критическом состоянии. Хотя это обычно связано с терапией инсулином, гипогликемия может возникнуть в отсутствие лечения инсулином и связана с тяжестью заболевания и смертностью. Гипогликемия, возникающая при сепсисе в отсутствие использования экзогенного инсулина, связана с увеличением использования глюкозы, которое превышает выработку (26-27). Риск выше при плохом питании, в том числе при неадекватном пероральном приеме, а также при гемодиализе.

Гипогликемия, связанная с заболеванием печени, в первую очередь наблюдается в условиях массивной и быстрой деструкции печени. Гипогликемия может возникать при вирусном гепатите (28), но нетипична при других формах заболевания печени. Гипогликемия при острой печеночной недостаточности возникает как из-за нарушения глюконеогенеза, так и из-за истощения запасов гликогена в печени и связана с повышенным риском смертности. Заболевания накопления гликогена, которые вызваны аномалиями ферментативных процессов накопления или распада гликогена, являются редкими наследственными заболеваниями, которые могут приводить к гипогликемии.Они представляют собой разнообразную группу заболеваний, которые могут проявляться в разном возрасте от новорожденного до взрослого, и имеют различные характеристики и методы лечения (29–31).

Гипогликемия часто встречается у пациентов с почечной недостаточностью и может наблюдаться у пациентов с диабетом и без него (32-33). Этиология гипогликемии при почечной недостаточности является многофакторной: снижается почечный глюконеогенез, снижается потребление калорий, снижается почечный клиренс инсулина и снижается метаболизм других лекарств, которые могут вызывать гипогликемию.Сопутствующее заболевание печени или сепсис — все возможные факторы, способствующие этому (24, 33-35). Чувствительность к инсулину может улучшиться у пациентов с уремией после начала заместительной почечной терапии, и это может способствовать повышению риска гипогликемии (36). У пациентов, получающих гемодиализ, гипогликемия уменьшается при добавлении глюкозы в диализные растворы (37).

Тяжелая сердечная недостаточность иногда сопровождается гипогликемией. Патогенез этого недостаточно изучен. Предполагаемые механизмы — ингибирование глюконеогенеза из-за застоя в печени, а также уменьшение запасов гликогена из-за недостаточного потребления пищи и снижение всасывания в желудочно-кишечном тракте (38-40).

Алкоголь вызывает гипогликемию, прежде всего, подавляя глюконеогенез. Гипогликемия может возникать у людей, употребляющих алкоголь в условиях плохого питания и истощения запасов гликогена (1,23). Алкоголь притупляет реакцию гормона роста на гипогликемию (41). Алкоголь также может усиливать реакцию инсулина на нагрузку глюкозой, что может привести к постпрандиальной гипогликемии после небольшого приема пищи (42). Гипогликемия, вызванная алкоголем, обычно связана с повышенным уровнем β-гидроксибутирата и низким уровнем инсулина и с-пептида.

Недоедание в условиях истощения жировых отложений и мышц также может вызывать гипогликемию из-за ограниченного количества субстратов для глюконеогенеза и гликогенолиза (43-44). Это наблюдалось у пациентов с расстройствами пищевого поведения, такими как нервная анорексия, психическими расстройствами, мальабсорбцией, расстройствами, связанными с употреблением алкоголя и психоактивных веществ, а также во время голодания. Дополнительные факторы риска недоедания включают бездомность, отсутствие продовольственной безопасности, стихийные бедствия и жестокое обращение с детьми или пожилыми людьми. После длительного периода низкого потребления калорий повторное введение питательных веществ может вызвать различные метаболические и электролитные нарушения.Это называется синдромом возобновления питания, который также иногда ассоциируется с постпрандиальной гипогликемией (45–46).

Эндогенный гиперинсулинизм — редкая причина гипогликемии, которая может быть результатом инсулиномы или несидиобластоза островков поджелудочной железы (1). Инсулиномы в первую очередь вызывают гипогликемию натощак, но могут вызывать симптомы и в постпрандиальном периоде. Заболеваемость составляет 1/250 000 пациенто-лет. Менее 10% являются злокачественными, множественными или присутствуют у пациентов с синдромом множественной эндокринной неоплазии 1 типа (МЭН-1) (1).Во время гипогликемии уровни инсулина, с-пептида и проинсулина повышены, а уровни β-гидроксибутирата низкие (см. Диагностические тесты ниже).

Неинсулинома панкреатогенная гипогликемия обычно вызывает гипогликемию в постпрандиальном состоянии. Эти пациенты имеют диффузное поражение островков с несидиобластозом (гипертрофия островков, гиперплазия и увеличенные и гиперхроматические ядра β-клеток) (47). В редких случаях генетическая мутация, вызывающая гиперинсулинемию, диагностируется у взрослых, как сообщалось о 20-летнем мужчине с гиперинсулинемической гипогликемией, у которого обнаружена мутация в гене ABCC8, влияющая на секрецию инсулина (48).

Гипогликемия у пациентов с опухолями, не связанными с островковыми клетками, связана с высоким уровнем циркулирующего про-IGF-II, также называемого «большим» IGF-II (49). Сообщалось также о чрезмерной продукции IGF-1 (50), а также глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1) и соматостатина (51-53). Гипогликемия описана для множества опухолей, но особенно для опухолей мезенхимального происхождения, которые обычно имеют большие размеры и клинически проявляются. Про-IGF-II плохо связывается со своими связывающими белками, проникает в тканевые пространства и вызывает гипогликемию из-за своего инсулиноподобного действия.Секреция гормона роста подавляется, что приводит к низким уровням IGF-1, а отношения про-IGFII к IGF II и IGF-II к IGF-I повышаются (49-51). Эндогенная секреция инсулина соответствующим образом подавляется (1). Также может быть повышена утилизация глюкозы опухолями.

У некоторых пациентов, перенесших бариатрическую операцию по лечению ожирения, чаще всего операцию по шунтированию желудка по Ру, разовьется гипогликемия. В одном исследовании частота гипогликемии составила 9,1% и 7,9% через 12 месяцев и 60 месяцев соответственно после операции по шунтированию желудка по Ру (54).Описаны несоответствующие высокие уровни инсулина и GLP-1 после приема пищи, а также изменения уровней глюкагона, а также функции желудочно-кишечного тракта (55-56). В небольшом исследовании использование антагониста рецептора GLP-1 уменьшало постпрандиальную секрецию инсулина, корректируя гипогликемию (57).

Гипогликемия может быть «реактивной», связанной с ненормальным транспортом пищи в тонкий кишечник (56, 58-60). У детей, перенесших фундопликацию по Ниссену с помощью чрескожной эндоскопической гастростомии (ПЭГ), может развиться гипогликемия, связанная с развитием демпинг-синдрома.

Инсулиновый аутоиммунный синдром или болезнь Хираты характеризуется наличием антител к инсулину и / или проинсулину или рецептору инсулина (1,12, 62, 63). Антитела к нативному инсулину встречаются в основном у пациентов японского и корейского происхождения, но также были зарегистрированы у жителей европеоидной расы. Воздействие сульфгидрилсодержащих препаратов, таких как клопидогрель или α-липоевая кислота, которая также содержит серу, может вызвать инсулиновый аутоиммунный синдром. Предполагается, что сульфгидрильная группа разрушает дисульфидную связь инсулина, повышая его иммуногенность (64).Поздняя постпрандиальная гипогликемия возникает, когда инсулин, секретируемый в ответ на прием пищи, отделяется от антител (1). Антитела, обнаруженные при аутоиммунном синдроме инсулина, могут мешать иммуноанализу гормонов поджелудочной железы (63). Диагноз ставится на основании документации о повышенных уровнях антител к инсулину в отсутствие воздействия экзогенного инсулина или повышенных уровнях антител к рецепторам инсулина. У этих пациентов могут быть и другие аутоиммунные заболевания. Редко мутации в гене рецептора инсулина вызывают гипогликемию.

Таблица 2.

Причины гипогликемии у взрослых

Посмотреть в собственном окне

Лекарства — см.
Печеночная, почечная или сердечная недостаточность
Сепсис, травмы, ожоги
Недоедание
Гормональная недостаточность (кортизол, глюкагон, адреналин )
Неостровковые опухоли (в основном опухоли, секретирующие IGF-II)
Инсулинома (опухоли, секретирующие инсулин)
Неинсулинома панкреатогенная гипогликемия (NIPHS)
После операции обходного желудочного анастомоза
Антитела к инсулину
Антитела к рецепторам инсулина
Случайные, скрытые или злонамеренные гипогликемия
Генетические нарушения — см.

По материалам: Cryer, PE, et al.Оценка и лечение гипогликемических расстройств у взрослых: Руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab 94: 709-728, 2009.

Таблица 3.

Лекарства, связанные с гипогликемией

Вид в собственном окне

Инсулин
Средства, стимулирующие секрецию инсулина (особенно сульфонилмочевины, меглитиниды)
Алкоголь
Циболин
Глюкагон (во время эндоскопии)
Индометацин
Пентамидин
Хинин
Фторхинолоны
Артемизинины
Сульфонамиды
IGF-1
Литий
Гидроксихлорохин
Салицилаты
Ангиотензинпревращающие ферменты ингибиторы адгезивов
Неселективные качества рецепторов 9044 Неселективные 9044 β доказательства:
Антагонисты рецепторов ангиотензина
Габапентин
Мифепристон
Дизопирамид
Гепарин
6-Меркаптопурин

По материалам: Cryer, PE, et al.Оценка и лечение гипогликемических расстройств у взрослых: Руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab 94: 709-728, 2009.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

Клинические практические рекомендации по оценке и лечению гипогликемических расстройств у взрослых были опубликованы Эндокринным обществом в 2009 году (1). Подход к тестированию также обсуждается в главе Endotext, посвященной тестированию функции островков поджелудочной железы (65).

Первоначальная оценка

Оценка должна проводиться у пациентов, у которых подтверждена триада Уиппла (низкая концентрация глюкозы в плазме, клинические признаки или симптомы, соответствующие гипогликемии, и исчезновение признаков или симптомов при повышении концентрации глюкозы в плазме).Пациенты с гипогликемией обычно имеют в анамнезе «приступы», связанные с гипогликемией, или имеют случайное низкое измерение уровня глюкозы в плазме.

Первым шагом является подробный анализ истории болезни пациента, включая типы симптомов, время появления эпизодов и связь с приемом пищи, сопутствующими заболеваниями, лекарствами и социальным анамнезом.

При рассмотрении надпочечниковой недостаточности следует выполнить утренний уровень кортизола +/- уровень АКТГ с последующим тестом на стимуляцию АКТГ, когда уровень кортизола не определен (обсуждалось выше).Если причина гипогликемии не выяснена, показаны дальнейшие лабораторные исследования. Измерения уровня глюкозы в капиллярной крови не следует использовать для диагностики гипогликемических расстройств из-за их низкой точности в этих ситуациях.

По возможности, тестирование следует проводить во время симптоматической гипогликемии. Следует проводить одновременное измерение уровня глюкозы в плазме, инсулина, c-пептида, проинсулина и β-гидроксибутирата, а также проверять наличие пероральных гипогликемических средств (сульфонилмочевины и меглитинидов) ().Затем следует вводить глюкагон в дозе 1 мг внутривенно с тщательным контролем уровня глюкозы каждые 10 минут в течение 30 минут. Эти тесты позволяют различать гипогликемию, вызванную гиперинсулинизмом (эндогенным и экзогенным), и другими причинами.

Если тестирование не может быть выполнено во время спонтанного эпизода гипогликемии, наиболее полезной диагностической стратегией является либо голодание продолжительностью до 72 часов, либо тест смешанного питания, проведенный в контролируемых условиях с последующим введением глюкагона. Выбор теста зависит от обстоятельств, при которых наиболее вероятно возникновение гипогликемии.

72-часовое голодание

Золотым стандартом в оценке гипогликемии является 72-часовое голодание под наблюдением. У поста двоякая цель. Первый — диагностировать гипогликемию как причину симптомов пациента. Второй — попытка определить этиологию гипогликемии. Из-за риска гипогликемии пациенты должны быть госпитализированы для голодания под наблюдением. Пост можно начать в тщательно контролируемом амбулаторном учреждении, и пациент попадет в больницу, если голодание не будет прекращено до закрытия места.

Во время 72-часового голодания пациентам не разрешается есть, но они могут употреблять некалорийные напитки без кофеина. Начало голодания — это время последнего приема пищи. Во время голодания следует прекратить прием всех несущественных лекарств. Образцы инсулина, с-пептида и глюкозы одновременно берутся в начале голодания и каждые 4-6 часов. Когда уровень глюкозы в плазме падает до <60 мг / дл, образцы следует брать каждые 1-2 часа под тщательным наблюдением. Пациенты должны продолжать активность, когда они бодрствуют.Пост продолжается до тех пор, пока уровень глюкозы в плазме не упадет ниже 45 мг / дл (2,5 ммоль / л) [глюкоза в плазме менее 55 мг / дл (3,0 ммоль / л) является альтернативной конечной точкой, если триада Уиппла была ранее задокументирована] и симптомы развиваются нейроглюкопения. В это время достигается уровень инсулина, глюкозы, с-пептида, стимуляторов секреции инсулина, проинсулина и β-гидроксибутирата, и голодание прекращается (1). Дополнительные образцы для антител к инсулину, антител к рецепторам инсулина, IGF-1 / IGF-2 и кортизола в плазме, глюкагона или гормона роста также могут быть получены при подозрении на опухоль не островковых клеток, аутоиммунную этиологию или дефицит гормона.Затем часто проводят тест на толерантность к глюкагону, чтобы помочь в диагностике [глюкагон, 1 мг внутривенно, вводят с тщательным отслеживанием ответа глюкозы каждые 10 минут в течение 30 минут]. Более подробная информация о тесте на толерантность к глюкагону приведена ниже. Пациенты кормятся по завершении теста.

Диагноз эндогенного гиперинсулинизма подтверждается, если уровни инсулина, с-пептида и проинсулина чрезмерно повышены в условиях гипогликемии (). β-гидроксибутират <2.7 ммоль / л и повышение уровня глюкозы в плазме ≥25 мг / дл (1,4 ммоль / л) после внутривенного введения глюкагона указывают на опосредование гипогликемии либо инсулином (эндогенным или экзогенным), либо избытком IGF (1). Было высказано предположение, что измененное соотношение инсулин: глюкоза, которое вычитает 30 мг / дл (1,7 ммоль / л) из измеренной глюкозы, может помочь в исключении подозреваемых инсулином, но это остается спорным (66-67).

У пациентов с лабораторными исследованиями, соответствующими эндогенному гиперинсулинизму, отрицательный результат скрининга на пероральные гипогликемические агенты (сульфонилмочевины / меглитинид) и отрицательные антитела к инсулину свидетельствуют об инсулиноме, неинсулиномной панкреатогенной гипогликемии (NIPHS) или гипогликемии после желудочного шунтирования.

Таблица 4.

Отличительные причины симптоматической гипогликемии [глюкоза <55 мг / дл (3,0 ммоль / л)] после длительного голодания

Просмотр в собственном окне

902 ≥3
Инсулин (мкЕд / мл) C -пептид (нмоль / л) Проинсулин (пмоль / л) Пероральный гипогликемический препарат Интерпретация
»3 <0,2 <5 Экзогенный инсулин
≥0.2 ≥5 Нет Эндогенный инсулин a
≥3 ≥0,2 ≥5 Да Пероральная гипогликемия (лекарственная)
a неинсулинома панкреатогенная гипогликемия (NIPHS), гипогликемия после желудочного обходного анастомоза.

По материалам: Cryer, PE, et al. Оценка и лечение гипогликемических расстройств у взрослых: Руководство по клинической практике эндокринного общества.J Clin Endocrinol Metab 94: 709-728, 2009

Примерно 75% пациентов с инсулиномами диагностируются после 24-часового голодания и 90-94% — через 48 часов. Хотя некоторые эксперты рекомендуют проводить длительное голодание только в течение 48 часов, другие не согласны с этим, утверждая, что продление голодания до 72 часов минимизирует ошибочный диагноз и максимизирует вероятность диагностики инсулиномы (68-69).

Ограничения длительного голодания:

  • Нормальные субъекты, особенно молодые женщины, иногда могут иметь уровень глюкозы в плазме <40 мг / дл (2.2 ммоль / л)

  • Редкие инсулиномы подавляют высвобождение инсулина в ответ на гипогликемию

  • Уровень инсулина иногда может быть искусственно повышен в присутствии антиинсулиновых антител.

Тест на толерантность к глюкагону

Тест на толерантность к глюкагону служит дополнительным исследованием, помогающим определить этиологию гипогликемии. После ночного голодания (или по завершении длительного голодания) 1 мг глюкагона вводится внутривенно в течение 2 минут.Уровни глюкозы в плазме и инсулина измеряются на исходном уровне и либо через 10, 20 и 30 минут после введения глюкагона, либо через 3, 5, 10, 15, 20 и 30 минут после инъекции глюкагона.

У гипогликемического пациента в конце длительного голодания повышение уровня глюкозы в плазме> 25 мг / дл (1,4 ммоль / л) после приема глюкагона предполагает инсулино-опосредованную этиологию (12).

У нормальных пациентов максимальный инсулиновый ответ наступает быстро и обычно не превышает 100 МЕ / мл (пик инсулина 61 + 19 МЕ / мл через 3-15 минут), а уровень глюкозы в сыворотке достигает максимума через 20-30 минут (140 + 24 мг / дл) (70).

Пациенты с инсулиномой демонстрируют повышенный инсулиновый ответ на глюкагон, значения которого часто превышают 160 МЕ / мл в течение 15–30 минут после инъекции (пик инсулина 93–343 МЕ / мл через 15 минут) (70).

Пациенты с недостаточностью питания или заболеваниями печени могут не иметь гипергликемического ответа на глюкагон из-за истощения запасов гликогена в печени. Инсулиновый ответ у этих субъектов может быть повышен, но не до такой степени, как у субъектов с инсулиномой. Такие препараты, как диазоксид, гидрохлоротиазид и дифенилгидантоин, могут вызывать ложноотрицательные результаты (70).Пациенты с опухолями не островковых клеток, такими как гемангиоперицитомы и менингеальные саркомы, могут иметь такое же повышение уровня глюкозы (30 мг / дл), что и пациенты с инсулиномами после инъекции глюкагона (71).

Еще одним ограничением для теста стимуляции глюкагоном является неспособность некоторых пациентов с инсулиномой вводить гиперсекретный инсулин после инъекции глюкагона. Об этой проблеме сообщалось у 8% пациентов с инсулиномами в одном исследовании (70). Кроме того, пациенты с циррозом печени с портокавальным анастомозом могут иметь пиковые уровни инсулина, неотличимые от пациентов с инсулиномами.Лица с ожирением и пациенты с акромегалией также могут иметь преувеличенный пиковый ответ на инсулин, как и пациенты, получавшие препараты сульфонилмочевины и аминофиллин. Дополнительным недостатком этого теста является опасность вызвать гипогликемию через 90–180 минут, а также тошноту и рвоту. Из-за возможности тяжелой гипогликемии во время теста должен присутствовать врач.

Тестирование смешанного питания

Для пациентов с симптомами гипогликемии через несколько часов после еды может быть проведен тест смешанного питания.Этот тест недостаточно стандартизован. Этот тест обычно проводится после ночного голодания. Пациенты едят пищу, аналогичную той, которая вызывает у них симптомы. Если это невозможно, можно использовать коммерческое смешанное питание. Затем пациенты наблюдаются в течение нескольких часов. Пробы на глюкозу в плазме, инсулин, с-пептид и проинсулин собираются до еды и каждые 30-60 минут после этого в течение 5 часов. Если симптомы возникают до окончания теста, то перед введением углеводов собираются дополнительные образцы для вышеуказанного.Если продемонстрирована триада Уиппла, следует провести тестирование на пероральные гипогликемические препараты и тестирование на антитела к инсулину. Интерпретация результатов теста такая же, как для 72-часовой быстрой или спонтанной гипогликемии ().

Непрерывный мониторинг глюкозы

Устройства непрерывного мониторинга глюкозы (CGM) измеряют межуточную концентрацию глюкозы и используются людьми с диабетом для помощи в выборе лечения. Сообщалось, что у пациентов, перенесших операцию на желудке по Ру, использование CGM выявляет больше гипогликемии, чем тест на толерантность к смешанной еде (72–73).Хотя эти устройства могут быть полезны при обнаружении гипогликемии у отдельных пациентов, их использование не рекомендуется для диагностики гипогликемических расстройств у людей без диабета.

Тестирование на аутоиммунную гипогликемию

Инсулиновый аутоиммунный синдром — редкое состояние, при котором антитела, направленные против инсулина или против рецептора инсулина, ответственны за гипогликемию. Следует подозревать аутоиммунную гипогликемию, вызванную антителами к инсулину, если гипогликемия связана с высокими уровнями инсулина (обычно> 100 ед / мл) и неполностью подавленными уровнями С-пептида.Когда гипогликемия вызвана инсулиномой, уровень инсулина редко превышает 100 ед / мл. Хотя эти повышенные уровни инсулина могут наблюдаться при введении экзогенного инсулина, связанные уровни с-пептида обычно чрезвычайно низкие. Аутоиммунная гипогликемия чаще всего встречается у людей японского или корейского происхождения, но была описана и в других популяциях (74).

Аутоиммунная гипогликемия также может быть вызвана антителами к рецептору инсулина. У этих пациентов будет слегка повышенный уровень инсулина (предположительно, из-за пониженного клиренса инсулина) и подавленный уровень c-пептида.Также могут присутствовать другие аутоиммунные состояния (63). Антитела к инсулину и / или проинсулину и антитела к рецепторам инсулина могут мешать измерению гормонов поджелудочной железы с помощью иммуноанализа (63). Для подтверждения диагноза аутоиммунной гипогликемии необходимо тестирование на антитела к инсулину, проинсулину и / или рецептору инсулина. Это тестирование не нужно проводить во время гипогликемии.

Тест подавления С-пептида

С-пептид и инсулин секретируются в эквимолярных концентрациях в поджелудочной железе, что делает уровни с-пептида хорошим маркером секреции эндогенного инсулина.Тест на супрессию c-пептида редко используется для проверки инсулиномы, но может предоставить дополнительную диагностическую информацию, особенно если результаты контролируемого голодания не являются окончательными. Тест на супрессию c-пептида необходимо проводить с осторожностью, так как пациенту внутривенно вводят инсулин, чтобы вызвать гипогликемию. Преимущество теста в том, что он намного короче, чем контролируемое голодание.

Тест подавления c-пептида проводится после ночного голодания.Процедура заключается в введении обычного инсулина в дозе 0,125 Ед / кг массы тела внутривенно в течение 60 минут. Образцы крови берут из противоположной руки через 0, 30, 60, 90 и 120 минут для определения уровней инсулина, с-пептида и глюкозы в плазме. Ненормальным результатом является более низкое процентное снижение c-пептида через 60 минут по сравнению с нормативными данными, соответствующим образом скорректированными с учетом индекса массы тела и возраста пациента (75). Например, ненормальным результатом для 45-летнего человека с ИМТ 25-29 кг / м 2 будет <61% подавление с-пептида через 60 минут (76).Был предложен альтернативный метод (обычный инсулин 0,075 МЕ / кг / час, вводимый внутривенно в течение 2 часов) с использованием другого графика классификации (77), но опубликовано мало данных с его использованием.

Ограничения этого теста включают тот факт, что некоторые пациенты с задокументированной инсулиномой имеют нормальные уровни c-пептида, включая нормальное процентное снижение уровней c-пептида. Также существует опасность вызвать тяжелую гипогликемию. Кроме того, опубликовано мало данных о надежности, чувствительности и безопасности этого теста.

Визуализация

При наличии эндогенной гиперинсулининемической гипогликемии проводятся визуальные исследования. Они могут включать компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ), трансабдоминальную и эндоскопическую ультрасонографию и / или позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с фтор-18-l-3,4-дигидроксифенилаланином (18F-DOPA) или без него. или индикаторы аналогов рецептора GLP-1. Визуализирующие исследования успешно выявляют примерно 75% инсулином (78). Интраоперационное ультразвуковое исследование поджелудочной железы также может использоваться для локализации небольших инсулином, которые иначе не обнаруживаются с помощью других методов визуализации.Инсулиномы часто меньше 1,0 см, поэтому отрицательная визуализация не исключает диагноза (79–83). Для младенцев и детей с биохимическими признаками врожденного гиперинсулинизма визуализация с помощью 18F-DOPA-PET / CT использовалась для дифференциации диффузного и очагового заболевания поджелудочной железы и помощи в проведении хирургического вмешательства.

Селективная стимуляция кальцием поджелудочной железы с отбором пробы печеночной вены

У пациентов с эндогенной гиперинсулинемической гипогликемией иногда трудно отличить инсулиному от инсулиномной панкреатогенной гипогликемии.Когда неинвазивные исследования с визуализацией отрицательны или сомнительны, можно использовать селективные инъекции артериального кальция с измерением уровней инсулина в венозной печени, чтобы помочь дифференцировать инсулиному от диффузного несидиобластоза (84–90).

ЛЕЧЕНИЕ

Немедленное лечение должно быть направлено на обращение гипогликемии. Если пациент может принимать углеводы, каждые 15 минут следует давать от 15 до 20 граммов глюкозы, пока гипогликемия не исчезнет. Если пациент не может принимать углеводы или если эпизод гипогликемии тяжелый, следует ввести глюкозу парентерально.В медицинских учреждениях используется декстроза для внутривенного введения. Двадцать пять граммов 50% декстрозы вводятся болюсно до исчезновения гипогликемии. При необходимости можно использовать вливание 10% или 20% декстрозы для поддержания эугликемии у пациентов с рецидивирующими эпизодами гипогликемии. В амбулаторных условиях для коррекции гипогликемии применяют глюкагон, вводимый интраназально или в виде подкожной или внутримышечной инъекции. Гель глюкозы и другие формы пероральной глюкозы следует использовать у ослабленных пациентов с осторожностью и только в обстоятельствах, когда нет альтернативы, поскольку они представляют риск аспирации.

Долгосрочное лечение должно быть адаптировано к конкретному гипогликемическому расстройству с учетом бремени гипогликемии на самочувствие и предпочтений пациента. По возможности следует прекратить прием лекарственных препаратов и вылечить основные заболевания.

Диетическое лечение

При неинсулиномной панкреатогенной гипогликемии, в том числе у пациентов с гипогликемией желудочного обходного анастомоза после Y-желудочного анастомоза, могут быть полезны диетические вмешательства. Часто рекомендуются частые кормления и диета с низким содержанием углеводов (61, 91-92).Низкоуглеводные диеты широко определены в литературе с содержанием макроэлементов из углеводов в диапазоне от 2% до 30% (92-93). При гипогликемии после желудочного обходного анастомоза по Ру рекомендуется ограничение углеводов, отказ от продуктов с высоким гликемическим индексом и простых сахаров, а также добавление белков и жиров в каждый прием пищи. Питание через гастростомический зонд может быть рассмотрено у пациентов с гипогликемией после желудочного обходного анастомоза, резистентной к модификациям диеты (94)

Медицинское лечение

Медицинское лечение ингибиторами α-глюкозидазы, блокаторами кальциевых каналов, диазоксидом или аналогами соматостатина может быть используется, если резекция невозможна у пациентов с гиперинсулинизмом, или в качестве временной меры ().Сиролимус (mTOR) успешно применялся при врожденном гиперинсулинизме, а глюкокортикоиды и гормон роста применялись при гипогликемии не островковых клеток.

Ингибиторы альфа-глюкозидазы (акарбоза, миглитол) задерживают переваривание проглоченных углеводов, что приводит к снижению концентрации глюкозы в крови после еды. Акарбоза использовалась для уменьшения гиперинсулинизма при гипогликемии после желудочного обходного анастомоза по Ру. Акарбозу обычно назначают по 50 мг три раза в день во время еды (61, 92, 95).

Блокаторы кальциевых каналов могут быть полезны пациентам с гипогликемией, подавляя стимулированную глюкозой секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы; В литературе сообщалось о верапамиле в дозе 80 мг два раза в день, но использовались и другие агенты, такие как дилтиазем и нифедипин (61, 95).

Диазоксид подавляет секрецию инсулина, открывая АТФ-зависимый калиевый канал β-клетки в поджелудочной железе. Диазоксид вводят перорально в дозе 3-8 мг / кг / день, разделенные каждые 8-12 часов до 1200 мг / день.Диазоксид может вызывать отек, головокружение, тошноту и гирсутизм, поэтому при почечной недостаточности дозу следует уменьшить (61, 96-97).

Аналоги соматостатина (октреотид и ланреотид) подавляют секрецию инсулина при введении в высоких дозах, но может быть не таким эффективным, как диазоксид (98–99). Октреотид вводится в виде подкожной инъекции от 100 мкг два раза в день до 1500 мкг в день, тогда как ланреотид более длительного действия вводится ежемесячно.

Химиотерапия использовалась для лечения инсулином и опухолей, не связанных с островковыми клетками, с разной степенью успеха. 177 Lu-Dotatate (лютеций [Lu-177] -DOTA-Tyr3-остреотид) успешно применялся для лечения гипогликемии, связанной с нейроэндоциновой опухолью, у пациента, у которого не удалось провести обычное медикаментозное и хирургическое лечение (100). Лучевая терапия также может использоваться при опухолях, не связанных с островковыми клетками.

Таблица 5.

Общие варианты лечения тяжелой гипогликемии

Просмотр в собственном окне

Класс лекарств Имя Маршрут Дозировка
Ингибитор альфа-глюкозидазы / переваривание углеводов и задержка всасывания глюкозы Акарбоза Перорально 50 мг три раза в день во время еды
Блокатор кальциевых каналов / ингибитор секреции инсулина Верапамил Пероральный 80 мг два раза в день
Вазодилататор / ингибитор секреции инсулина Диазоксид Перорально 3-8 мг / кг / день
Аналог соматостатина / ингибитор секреции инсулина Октреотид
Ланреотид
Подкожно
Подкожно
100 мкг два раза в день
12039 каждые 4 недели

Аутоиммунный Гипогликемические состояния можно лечить либо глюкокортикоидами, либо иммунодепрессантами, но эти расстройства можно купировать самостоятельно.Некоторым пациентам может потребоваться введение глюкозы внутрь сырого кукурузного крахмала или внутрижелудочная инфузия глюкозы.

Хирургическое лечение

Хирургическая резекция может помочь при лечении инсулином. Хирургическое вмешательство также может облегчить гипогликемию при опухолях, не связанных с островковыми клетками, даже если рак невозможно вылечить. Частичная панкреатэктомия может быть рассмотрена у пациентов с неинсулиномной панкреатогенной гипогликемией. Результаты выборочного теста на стимуляцию артериального кальция и / или сканирования 18F-DOPA-PET / CT использовались для определения области (областей) резекции, когда требуется частичная панкреатэктомия.Реверсирование желудочного обходного анастомоза по Ру также может быть рассмотрено у пациентов с гипогликемией после желудочного обходного анастомоза по Ру, невосприимчивой к модификациям диеты (94).

ГИПОГЛИКЕМИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ И МЛАДЕНЦЕВ

Гипогликемия у новорожденных и младенцев может быть преходящей, особенно в течение первых 2-3 дней жизни (). Обычно это наблюдается у новорожденных с недоношенными, перинатальным стрессом и / или с диабетом матери в анамнезе. Педиатрическое эндокринное общество (101) рекомендует сосредоточиться на лечении гипогликемии в течение первых 48 часов жизни и инициировать более полное диагностическое обследование, если гипогликемия сохраняется.Порог глюкозы для оценки гипогликемии в этой возрастной группе является спорным, с рекомендациями, включающими <60 мг / дл (3,3 ммоль / л) и <47 мг / дл (2,6 ммоль / л). Триада Уиппла имеет ограниченное применение у младенцев, поскольку они не могут сообщить о гипогликемии. У новорожденных и младенцев признаки и симптомы гипогликемии могут включать летаргию, раздражительность, плохое питание, судороги или миоклонические подергивания, респираторный дистресс, гипотонию, потоотделение и гипотермию.

Причины гипогликемии в период новорожденности перечислены и рассмотрены более подробно в ссылках 31, 101-103.При оценке гипогликемии в этой возрастной группе особое внимание уделяется семейному анамнезу, врожденным синдромам, генетическим дефектам и гормональному дефициту. В дополнение к оценке, рекомендованной для взрослых (физический осмотр, функция печени, щитовидной железы и почек, оценка гипофиза / надпочечников по показаниям, одновременное измерение глюкозы в плазме, инсулина, c-пептида, проинсулина и β-гидроксибутирата, скрининг пероральных гипогликемических препаратов и стимуляция глюкагоном;), следует учитывать показатели бикарбоната, свободных жирных кислот, аммиака, лактата, общего и свободного карнитина и профиля ацилкарнитина, аминокислот в плазме, IGFBP-1, мочи на содержание восстанавливающего вещества и органических кислот.

При подозрении на гиперинсулинемическую гипогликемию можно проводить голодание под тщательным наблюдением с лабораторным тестированием, проводимым при уровне глюкозы в плазме <50 мг / дл (2,8 ммоль / л), с последующим введением глюкагона с измерением ответа на глюкозу. Анализ генетических мутаций, если он доступен, показан в конкретных случаях (например, для подтверждения диагноза, для генетического консультирования и пренатального тестирования). Лечение зависит от этиологии гипогликемии. Варианты лечения обсуждаются в рекомендациях Детского эндокринного общества (101).

Таблица 6.

Причины гипогликемии у новорожденных и младенцев

Просмотр в собственном окне

Переходная (транзиторная) неонатальная гиперинсулинемическая гипокетотическая гипогликемия:
Недоношенность, малая для гестационного возраста
Плацентарная недостаточность и внутриутробное развитие матери
диабет и / или большой для гестационного возраста
Перинатальный стресс, асфиксия при рождении
Использование материнскими глюкозоснижающими препаратами и β-адреноблокаторами
Врожденный гиперинсулинизм
Моногенные дефекты, влияющие на секрецию инсулина (например,г. в генах ABCC8, KCNJ11, GLUD1, GCK,
HADh2, UCP2, MCT1, HNF4A, HK1 или PCM1)
Генетические синдромы: Беквит-Видеманн, Кабуки, Тернер, Фанкони-Бикель
Врожденные нарушения гликозилирования (антигликозилирование
). или антитела к рецептору инсулина)
Инактивация рецептора инсулина
Гормональная недостаточность (кортизол, гормон роста, глюкагон, адреналин), например гипопитуитаризм,
недостаточность надпочечников, включая генетические нарушения, например, 3β-гидроксистероиддегидрогеназа II
, дефицит гормона роста
Гипертиреоз
Наследственная непереносимость фруктозы
Галактоземия
Болезнь мочи кленового сиропа
Болезни накопления гликогена e.г. дефицит гликогенсинтазы (гипогликемия натощак с высоким уровнем глюкозы
и лактата сразу после еды)
Другие причины нарушения выработки глюкозы в печени, например дефицит глюкозо-6-фосфаттранслоказы
, дефицит отщепителя, дефицит печеночной фосфорилазы, дефицит фруктозы1,6
дифосфатазный дефицит, дефицит фосфоенолпирувата, дефицит пируваткарбоксилазы
Дополнительные метаболические нарушения, например дефицит карнитинацилтрансферазы, дефицит печеночной гидроксиметил
глутарил-кофермента А-лиазы, очень длинная цепь, длинноцепочечная, среднецепочечная и короткая
-цепочечная недостаточность ацил-кофермента А дегидрогеназы
Лекарства и токсины — см.
Системные заболевания, сепсис, травмы, ожоги
Недоедание
Случайная, скрытая или умышленная гипогликемия

РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB, Heller SR, Montori VM, Seaquist ER, Service FJ.Оценка и лечение гипогликемических расстройств у взрослых: Руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab. 2009. 94: 709–728. [PubMed: 155]
  2. Торнтон П.С., Стэнли, Калифорния, Де Леон Д.Д., Харрис Д., Хеймонд М.В., Хуссейн К., Левицкий Л.Л., Мурад М.Х., Розанс П.Дж., Симмонс Р.А., Стерлинг М.А., Вайнштейн Д.А., Уайт Н.Х., Вольфсдорф Дж. И.. Рекомендации Детского эндокринного общества по оценке и лечению стойкой гипогликемии у новорожденных, младенцев и детей. J Pediatr.2015; 167: 238–245. [PubMed: 25957977]
  3. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, et al. Диагностика и лечение первичной надпочечниковой недостаточности: Руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101: 364–89. [Бесплатная статья PMC: PMC4880116] [PubMed: 26760044]

ССЫЛКИ

1.
Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB, Heller SR, Montori VM, Seaquist ER, Service FJ. Оценка и лечение гипогликемических расстройств у взрослых: Руководство по клинической практике эндокринного общества.J Clin Endocrinol Metab. 2009. 94: 709–728. [PubMed: 1
55]
2.
Нирантаракумар К., Маршалл Т., Ходсон Дж., Нарендран П., Дикс Дж., Коулман Дж. Дж., Фернер РЭ. Гипогликемия у стационарных пациентов, не страдающих диабетом: клиническая или криминальная? PLoS One. 2012; 7: e40384. [Бесплатная статья PMC: PMC3388042] [PubMed: 22768352]
3.
4.
5.
Mitrakou A, Ryan C, Veneman T, Mokan M, Jenssen T., Kiss I, Durrant J , Крайер П., Герих Дж. Иерархия гликемических порогов для контррегуляторной секреции гормонов, симптомов и церебральной дисфункции.Am J Physiol. 1991; 260: E67 – E74. [PubMed: 1987794]
6.
Таулер Д.А., Хэвлин С.Е., Крафт С., Крайер П. Механизм осведомленности о гипогликемии: восприятие нейрогенных (преимущественно холинергических), а не нейрогликопенических симптомов. Сахарный диабет. 1993; 42: 1791–1798. [PubMed: 8243825]
7.
Amiel SA, Sherwin RS, Simonson DC, Tamborlane WV. Влияние интенсивной инсулинотерапии на гликемический порог выброса контррегуляторных гормонов. Сахарный диабет. 1988; 37: 901–907. [PubMed: 32]
8.
Mitrakou A, Fanelli C, Veneman T, Perriello G, Calderone S, Platanisiotis D, Rambotti A, Raptis S, Brunetti P, Cryer P, et al. Обратимость незнания гипогликемии у пациентов с инсулиномами. N Engl J Med. 1993; 329: 834–839. [PubMed: 8355741]
9.
10.
Хепберн Д.А., Дири Ай-Джей, Фрайер Б.М., Патрик А.В., Куинн Д.Д., Фишер Б.М. Симптомы острой инсулино-индуцированной гипогликемии у людей с ИЗСД и без. Факторно-аналитический подход. Уход за диабетом.1991; 14: 949–957. [PubMed: 1797507]
11.
ДеРоса М.А., Крайер ЧП. Гипогликемия и симпатоадреналовая система: нейрогенные симптомы в значительной степени являются результатом симпатической нервной, а не адреномедуллярной активации. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004; 287: E32 – E41. [PubMed: 14970007]
12.
Service FJ. Гипогликемические расстройства. N Engl J Med. 1995; 332: 1144–1152. [PubMed: 7700289]
13.
Парех Т.М., Раджи М., Лин Ю.Л., Тан А., Куо Ю.Ф., Гудвин Дж. С..Гипогликемия после назначения противомикробных препаратов пожилым пациентам, принимающим сульфонилмочевины. JAMA Intern Med. 2014; 174: 1605–1612. [Бесплатная статья PMC: PMC4878670] [PubMed: 25179404]
14.
Nunnari G, Celesia BM, Bellissimo F, Tosto S, La Rocca M, Giarratana F, Benanti F, et al. Тяжелая гипогликемия, связанная с триметоприм-сульфаметоксазолом: эффект, подобный сульфонилмочевине. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010; 14: 1015–1018. [PubMed: 21375132]
15.
El Ghandour S, Azar ST.Дисгликемия, связанная с хинолонами. Первичный диабет. 2015; 9: 168–171. [PubMed: 25466161]
16.
Eishimy G, Techathaveewat P, Alsayed M, Jyothinagaram S, Correa R. Простая причина гипогликемии: тяжелая рецидивирующая гипогликемия, вызванная ингибитором АПФ, у пациента без диабета. Cureus. 2019 августа; 11 (8): e5449. [Бесплатная статья PMC: PMC6713252] [PubMed: 31489273]
17.
Ferriere M, Lachkar H, Richard JL, Bringer J, Orsetti A, Mirouze J. Каптоприл и чувствительность к инсулину.Ann Intern Med. 1985. 102: 134–135. [PubMed: 3881067]
18.
Madsen BK, Holmer P, Ibsen H, Christensen NJ. Влияние каптоприла на реакцию адреналина на инсулино-индуцированную гипогликемию у людей: взаимодействие между ренин-ангиотензиновой системой и симпатической нервной системой. Am J Hypertens. 1992; 5: 361–365. [PubMed: 1524760]
19.
Сарая А., Йококура М., Гоной Т., Сейно С. Влияние фторхинолонов на секрецию инсулина и АТФ-чувствительные К + каналы β-клеток.Eur J Pharmacol. 2004. 497: 111–117. [PubMed: 15321742]
20.
Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, et al. Диагностика и лечение первичной надпочечниковой недостаточности: Руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101: 364–89. [Бесплатная статья PMC: PMC4880116] [PubMed: 26760044]
21.
Burgos N, Ghayee HK, Singh-Ospina N. Подводные камни в интерпретации теста стимуляции косинтропином для диагностики надпочечниковой недостаточности.Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2019; 26: 139–145. [PubMed: 30855285]
22.
Стритен Д.Х., Андерсон Г.Х. младший, Бонавентура М.М. Возможность серьезных последствий из-за неправильной интерпретации нормальных ответов на экспресс-тест на адренокортикотропин. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81: 285. [PubMed: 8550765]
23.
Malouf R, Brust JC. Гиогликемия: причины, неврологические проявления и последствия. Энн Нейрол. 1985; 17: 421–430. [PubMed: 4004166]
24.
Fischer KF, Lees JA, Newman JH.Гипогликемия у госпитализированных пациентов: причины и исходы. N Engl J Med. 1986; 315: 1245–1250. [PubMed: 3534567]
25.
Miller SI, Wallace RJ Jr, Musher DM, et al. Гипогликемия как проявление сепсиса. Am J Med. 1980; 68: 649–654. [PubMed: 69

]
26.
Maitra SR, Wojnar MM, Lang CH. Изменения поглощения глюкозы тканями во время гипергликемии и гипогликемической фазы сепсиса. Шок. 2000. 13 (5): 379–385. [PubMed: 10807013]
27.
Plummer MP, Deane AM.Дисгликемия и контроль глюкозы при сепсисе. Clin in Chest Med. 2016; 37: 309–319. [PubMed: 27229647]
28.
Фелиг П., Браун В.В., Левин Р.А. и др. Гомеостаз глюкозы при вирусных гепатитах. N Engl J Med. 1970; 283: 1436–1440. [PubMed: 5481777]
29.
Кишнани П.С., Гольдштейн Дж., Остин С.Л. и др. Диагностика и лечение болезней накопления гликогена типа VI и IX: ресурс клинической практики Американского колледжа медицинской генетики и геномики (ACMG).Genet Med. 2019; 21: 772–789. [PubMed: 30659246]
30.
31.
Rozance PJ, Wolfsdorf JI. Гипоогликемия у новорожденного. Pediatr Clin North Am. 2019; 66: 333–342. [PubMed: 30819340]
32.
33.
Гарбер А.Дж., Бир Д.М., Крайер П.Е. и др. Гипогликемия при компенсированной хронической почечной недостаточности: субстратное ограничение глюконеогенеза. Сахарный диабет. 1974; 23: 982–986. [PubMed: 4435312]
34.
Peitzman SJ, Agarwal BN.Спонтанная гипогликемия при терминальной стадии почечной недостаточности. Нефрон. 1977; 19: 131–139. [PubMed: 19712]
35.
Арем Р. Гипогликемия, связанная с почечной недостаточностью. Endocrinol Metab Clin North Am. 1989. 18: 103–121. [PubMed: 2645122]
36.
DeFronzo RA, Tobin JD, Rowe JW, et al. Непереносимость глюкозы при уремии. Количественная оценка чувствительности бета-клеток поджелудочной железы к глюкозе и чувствительности тканей к инсулину. J Clin Invest. 1978; 63: 425–435. [Бесплатная статья PMC: PMC371781] [PubMed: 353075]
37.
Burmeister JE, Scapini A, de Rosa Miltersteiner D, da Costa MG, Campos BM. Диализный раствор с добавлением глюкозы предотвращает бессимптомную гипогликемию при регулярном гемодиализе. Nephrol Dial Transpl. 2007. 22: 1184–1189. [PubMed: 17272314]
38.
Sako A, Yasunaga H, Matsui H, et al. Госпитализация с гипогликемией пациентов без сахарного диабета: ретроспективное исследование с использованием национальной базы данных стационарных пациентов в Японии, 2008-2012 гг. Медицина (Балтимор). 2017; 96: e7271. [Бесплатная статья PMC: PMC5484243] [PubMed: 28640135]
39.
Меллинков С.М., Тумулты ПА. Гипогликемия печени: возникновение застойной сердечной недостаточности. N Engl J Med. 1952; 247: 745–750. [PubMed: 13002607]
40.
Benzing G, Schubert W, et al. Одновременная гипогликемия и острая застойная сердечная недостаточность. Тираж. 1969; 40: 209–216. [PubMed: 4307751]
41.
Адреани Д., Тамбуррано Г., Хавиколи М. Алкогольная гипогликемия: гормональные изменения. Horm Metab Res. 1976; 6 доп: 99. [PubMed: 1278844]
42.
O’Keefe SJD, Marks V. Lunchtime джин с тоником как причина реактивной гипогликемии. Ланцет. 1977; 1: 1286–1287. [PubMed: 68385]
43.
Кэхилл Г. Голод в человеке. N Engl J Med. 1970; 282: 668–675. [PubMed: 4
0]
44.
Саудек ​​С.Д., Фелиг П. Метаболические события голодания. Am J Med. 1976; 6: 117–126. [PubMed: 1251841]
45.
da Silva JSV, Seres DS, Sabino K, Adams SC, Berdahl GJ, Citty SW, Cober MP, Evans DC, Greaves JR, Gura KM, Michalski A, Plogsted S, Sacks GS , Такер А.М., Уортингтон П., Уокер Р.Н., Эйерс П., Комитеты по безопасности парентерального питания и клинической практики Американского общества парентерального и энтерального питания. Консенсусные рекомендации ASPEN при синдроме возобновления питания. Nutr Clin Pract. 2020; 35: 178–195. [PubMed: 32115791]
46.
Heruc GA, Little TJ, Kohn MR, Madden S, Clarke SD, Horowitz M, Feinle-Bisset C. Влияние голодания и кратковременного возобновления питания на опорожнение желудка и постпрандиальную регуляцию уровня глюкозы в крови у девочек-подростков с нервной анорексией. Amer J Physiol-Endocrinol Metab.2018; 315: E565 – E573. [PubMed: 29969316]
47.
Клоппель Г., Анлауф М., Раффель А., Перрен А., Кнофель В. Т.. Диффузный несидиобластоз у взрослых: индуцированный генетически или экологически? Hum Pathol. 2008; 39: 3–8. [PubMed: 18070631]
48.
Gutgold A, Gross DJ, Glaser B, Szalat A. Диагностика врожденного гиперинсулинизма младенчества ABCC8 у 20-летнего мужчины, у которого диагностирована искусственная гипогликемия. J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102: 345–349. [PubMed: 27754802]
49.
Fukda I, Hizuka N, Ishikawa Y, et al. Клинические особенности инсулиноподобного фактора роста-II, вызывающего гипогликемию опухоли не островковых клеток. Гормона роста IGF Res. 2006; 16: 211–216. [PubMed: 16860583]
50.
Nauck MA, Reinecke M, Perren A, et al. Гипогликемия из-за паранеопластической секреции инсулиноподобного фактора роста I у пациента с метастазирующей крупноклеточной карциномой легкого. J Clin Endocrinol Metab. 2007. 92: 1600–1605. [PubMed: 17299065]
51.
Iglesias P, Diez JJ.Управление эндокринным заболеванием: обновленная клиническая информация о гипогликемии, вызванной опухолью. Eur J Endocrinol. 2014; 170: R147–157. [PubMed: 24459236]
52.
Todd JF, Stanley SA, Roufosse CA, et al. Опухоль, секретирующая глюкагоноподобный пептид-1 и сомастостатин у пациента с реактивной гипогликемией и диабетом. Ланцет. 2003; 361: 228–230. [PubMed: 12547550]
53.
Roberts RE, Zhao M, Whitelaw BC, et al. ГПП-1 и секреция глюкагона нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы, вызывающая диабет и гиперинсулинемическую гипогликемию.J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97: 3039–3045. [PubMed: 22774207]
54.
Raverdy V, Baud G, Pigeyre M, Verkindt H, Torres F, Preda C, Thuillier D, Gélé P, Vantyghem MC, Caiazzo R, Pattou F. Гиперинсулинемическая гипогликемия после желудочного обходного анастомоза по Ру: пятилетнее продольное исследование. Ann Surg. 2016; 264: 878–885. [PubMed: 27560624]
55.
56.
57.
Salehi M, Gastaldelli A, D’Alessio DA.Блокада рецептора глюкагоноподобного пептида 1 корректирует постпрандиальную гипогликемию после желудочного обходного анастомоза. Гастроэнтерол. 2014; 146: 669–680. [Бесплатная статья PMC: PMC3
4] [PubMed: 24315990]
58.
Service GJ, Thompson GB, Service FJ, Andrews JC, Collazo-Clavell ML, Lloyd RV. Гиперинсулинемическая гипогликемия с несидиобластозом после операции обходного желудочного анастомоза. N Engl J Med. 2005; 353: 249–254. [PubMed: 16034010]
59.
Lee CJ, Brown T, Magnuson TH, Egan JM, Carlson O, Elahi D.Гормональный ответ на смешанное питание после отмены желудочного обходного анастомоза при гипогликемии. J Clin Endocrinol Metab. 2013 июль; 98 (7): E1208 – E1212. [Бесплатная статья PMC: PMC53] [PubMed: 23666968]
60.
Roslin M, Damani T, Oren J, Andrews R, Yatco E, Shah P. Тестирование на аномальную толерантность к глюкозе после желудочного обходного анастомоза демонстрирует реактивную гипогликемию. Surg Endosc. 2011; 25: 1926–1932. [PubMed: 21184112]
61.
Малик С., Митчелл Дж. Э., Штеффен К., Энгель С., Вийзанен Р., Гарсия Л., Малик С. А..Распознавание и лечение гиперинсулинемической гипогликемии после бариатрической хирургии. Obes Res Clin Prac. 2016; 10: 1–14. [Бесплатная статья PMC: PMC5688875] [PubMed: 26522879]
62.

Hirata Y. IShizu H, Ouchi N, Motomura S, Abe M, Hara Y, Wakasugi H, Takahashi I, Sakani H, Tanaka M, Kawano Х., Канесака Т. Аутоиммунитет к инсулину в случае спонтанной гипогликемии. J Japaneses Diab Soc. 1970; 13: 312–320.

63.
Исмаил AAA. Инсуильный аутоиммунный синдром (ИАС) как причина гипогликемии: обновленная информация о патофизиологии, биохимических исследованиях и диагностике.Clin Chem Lab Med. 2016; 54: 1715–1724. [PubMed: 27071154]
64.
Calder GL, Ward GM, Sachithanandan N, MacIsaac RJ. Инсулиновый аутоиммунный синдром: случай аутоиммунной гипогликемии, вызванной клопидогрелом. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Апрель; 105 (Выпуск 4): dgz301. Объем. [PubMed: 32182368]
65.
Desimone ME, Weinstock RS. Функциональные тесты панкреатических островков. На www .ENDOTEXT.org. 26 января 2016 г., опубликовано MDTEXT.COM INC, South Dartmouth MA 02748.PMID: 25
9.
66.
Nauck MA, Meier JJ. Диагностическая точность «измененного» соотношения инсулин-глюкоза для биохимической диагностики инсулином. Ann Intern Med. 2012. 157 (11): 767–775. [PubMed: 23208166]
67.
Комментарий (письмо): Филип Э. Крайер, доктор медицины; Ллойд Аксельрод, доктор медицины; Эшли Б. Гроссман, доктор медицины; Саймон Р. Хеллер, доктор медицины; Элизабет Р. Сиквист, доктор медицины; Ф. Джон Сервис, доктор медицинских наук, от имени Целевой группы эндокринного общества по оценке и лечению гипогликемических расстройств у взрослых.Диагностическая точность «измененного» соотношения инсулин-глюкоза для биохимической диагностики инсулином. Ann Intern Med. 2013; 158: 500–501. [PubMed: 23552360]
68.
Хиршберг Б., Ливи А., Бартлетт Д.Л., Либутти С.К., Александр Х.Р., Доппман Дж. Л. и др. Сорок восемь часов голодания: диагностический тест на инсулиному. J Clin Endocrinol Metab. 2000. 85: 3222–3226. [PubMed: 10999812]
69.
Service FJ, Natt N. Клиническая перспектива: длительное голодание. J Clin Endocrinol Metab.2000; 85: 3973–3974. [PubMed: 11095416]
70.
Кумар Д., Мехталия С.Д., Миллер Л.В. Диагностическое использование глюкагон-индуцированного инсулинового ответа. Исследования у пациентов с инсулиномой или другими гипогликемическими состояниями. Ann Intern Med. 1974; 80: 697–701. [PubMed: 4364932]
71.
Hoff AO, Vassilopoulou-Sellin R. Роль введения глюкагона в диагностике и лечении пациентов с опухолевой гипогликемией. Рак. 1998. 82: 1585–1592. [PubMed: 9554538]
72.
73.
Kefurt R, Langer FB, Schindler K, Shakeri-Leidenmühler S, Ludvik B, Prager G. Гипогликемия после желудочного обходного анастомоза Roux-En-Y: уровни обнаружения непрерывного мониторинга глюкозы (CGM) по сравнению со смешанным приемом пищи тестовое задание. Surg Obes Relat Dis. 2015; 11: 564–569. [PubMed: 25737101]
74.
Luspa BC. chong AY, Cochran EK, Soos MA, Semple RK, Gorden P. Аутоиммунные формы гипогликемии. Медицина. 2009. 88: 141–153. [PubMed: 1
17]
75.
Маркс В.Распознавание и дифференциальная диагностика спонтанной гипогликемии. Клин Эндокринол (Oxf). 1992; 37: 309–316. [PubMed: 1483286]
76.
Service FJ, O’Brien PC, Kao PC, Young WF Jr. Тест подавления С-пептида: влияние пола, возраста и индекса массы тела: значение для диагностики инсулиномы. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 74: 204–210. [PubMed: 1727822]
77.
Саддиг С., Бендер Р., Старк А.А. Новый классификационный график для теста подавления С-пептида.JOP. 2002; 3: 16–25. [PubMed: 11884763]
78.
Плачковски К.А., Велла А., Томпсон, Великобритания, Грант С.С., Ридинг С.К., Шарбоно Дж. У., Эндрюс Дж. К., Ллойд Р. В., Сервис FJ. Светские тенденции в представлении и лечении функционирующей инсулиномы в клинике Мэйо, 1987-2007 гг. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 1069–1073. [PubMed: 1
87]
79.
Grossman AB, Reznek RH. Комментарий: визуализация опухолей островковых клеток. Лучшая практика Res Clin Endocrinol Metab. 2005; 19: 241–243. [PubMed: 15763698]
80.
Кальтсас Г.А., Бессер Г.М., Гроссман А.Б. Диагностика и лечение запущенных нейроэндокринных опухолей. Endocr Rev.2004; 25: 458–511. [PubMed: 15180952]
81.
Noone TC, Hosey J, Firat Z, Semelka RC. Визуализация и локализация островковых опухолей поджелудочной железы на КТ и МРТ. Лучшая практика Res Clin Endocrinol Metab. 2005; 19: 195–211. [PubMed: 15763695]
82.
Fritscher-Ravens A. Эндоскопическое ультразвуковое исследование и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы.JOP. 2004. 5: 273–281. [PubMed: 15254362]
83.
McLean AM, Fairclough PD. Эндоскопическое УЗИ при локализации опухолей островковых клеток поджелудочной железы. Лучшая практика Res Clin Endocrinol Metab. 2005; 19: 177–193. [PubMed: 15763694]
84.
Service FJ. Классификация гипогликемических расстройств. Endocrinol Metab Clin North Am. 1999; 28: 501–517. [PubMed: 10500928]
85.
Starke A, Saddig C, Kirch B, Tschahargane C., Goretzki P. Гиперплазия островков у взрослых: проблема для предоперационной диагностики неинсулиномного панкреатогенного гипогликемического синдрома.Мир J Surg. 2006; 30: 670–679. [PubMed: 16555022]
86.
Thompson GB, Service FJ, Andrews JC, Lloyd RV, Natt N, van Heerden JA, Grant CS. Синдром неинсулиномы панкреатогенной гипогликемии: обновленная информация у 10 хирургически пролеченных пациентов. Операция. 2000; 128: 937–944. [PubMed: 11114627]
87.
Won JG, Tseng HS, Yang AH, Tang KT, Jap TS, Lee CH, Lin HD, Burcus N, Pittenger G, Vinik A. Клинические особенности и морфологическая характеристика 10 пациентов с синдром инсулиномы панкреатогенной гипогликемии (НИПГС).Клин Эндокринол (Oxf). 2006. 65: 566–578. [PubMed: 17054456]
88.
Патти М.Э., МакМахон Дж., Мун Э.С., Биттон А., Холст Дж. Дж., Голдсмит Дж., Ханто ​​Д. В., Каллери М, Арки Р., Нос V, Боннер-Вейр S, Голдфайн AB. Тяжелая гипогликемия после желудочного обходного анастомоза, требующая частичной панкреатэктомии: данные о несоответствующей секреции инсулина и гиперплазии островков поджелудочной железы. Диабетология. 2005; 48: 2236–2240. [PubMed: 16195867]
89.
Morera J, Guillaume A, Courtheoux P, et al. Предоперационная локализация инсулиномы: выполнение теста селективной стимуляции артериальным кальцием.J Endocrinol Invest. 2016; 39 (4): 455–463. [PubMed: 26577133]
90.
Томпсон С.М., Велла А., Томпсон, Великобритания, Румилла К.М., Service FJ, Grant CS, Andrews JC. Селективная стимуляция артериального кальция с помощью взятия пробы печеночной вены позволяет дифференцировать инсулиному от несидиобластоза. J Clin Endocrinol Metab. 2015 ноя; 100 (11): 4189–4197. [Бесплатная статья PMC: PMC4702445] [PubMed: 26312578]
91.
Bantle JP, Ikramuddin S, Kellogg TA, Buchwald H. Гиперинсулинемическая гипогликемия, развивающаяся поздно после желудочного обходного анастомоза.Obes Surg. 2007. 17: 592–594. [PubMed: 17658016]
92.
Kelloww TA, Bantle JP, Leslie DB, Redmond JB, Slusarek B, Swan T, Buchwald H, Ikramuddin S. Синдром гиперинсулинемической гипогликемии после желудочного шунтирования: характеристика и реакция на диету. Surg Obes Relat Dis. 2008; 4: 492–499. [PubMed: 18656831]
93.
Kennedy ET, Bowman SA, Spence JT, Freedman M, King J. Популярные диеты: взаимосвязь со здоровьем, питанием и ожирением. J Am Diet Assoc. 2001; 101: 411–420.[PubMed: 11320946]
94.
Дэвис Д. Б., Хораки Дж., Зиемелис М., Сиринваравонг С., Хан Дж. Ю., Кампос Г. М.. Roux en Y Гипогликемия желудочного обходного анастомоза разрешается при кормлении желудком или отмене: это подтверждает непанкреатическую этиологию. Mol Metab. 2018; 9: 15–27. [Бесплатная статья PMC: PMC5869737] [PubMed: 281]
95.
Moreira RO, Moreira RB, Machado NA, Goncalves TB, Continho WF. Постпрандиальная гипогликемия после бариатрической хирургии: фармакологическое лечение верапамилом и акарбозой.Obes Surg. 2008; 18: 1618–1621. [PubMed: 18566871]
96.
97.
Goode PN, Farndon JR, Anderson J, Johnston ID, Morte JA. Диазоксид в лечении пациентов с инсулиномой. Мир J Surg. 1986; 10: 586–592. [PubMed: 3019020]
98.
Vezzosi D, Bennet A, Rochaix P, Courbon F, Selves J, Pradere B, Buscail L, Susini C, Caron P. Октреотид у пациентов с инсулиномой: эффективность при гипогликемии, взаимосвязь с Octreoscan сцинтиграфия и иммуноокрашивание антителами anti-sst2A и anti-sst5.Eur J Endocrinol. 2005. 152: 757–767. [PubMed: 15879362]
99.
Caplin ME, Pavel M, wikła JB, et al. Противоопухолевые эффекты ланреотида при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы и кишечника: открытое расширенное исследование CLARINET. Endocr Relat Cancer. 2016; 23: 191–199. [Бесплатная статья PMC: PMC4740728] [PubMed: 26743120]
100.
Иглесиас П., Мартинес А., Гахате П., Алонсо Т., Наварро Т., Диес Дж. Дж. Долгосрочный эффект 177Lu-дотатата при тяжелой и рефрактерной гипогликемии, связанной со злокачественной инсулиномой.AACE Clin Case Rep. 2019; 5: e330 – e333. [Бесплатная статья PMC: PMC6873842] [PubMed: 31967064]
101.
Thornton PS, Stanley CA, De Leon DD, Harris D, Haymond MW, Hussain K, Levitsky LL, Murad MH, Rozance PJ, Simmons RA, Sterling MA, Вайнштейн Д.А., Уайт Н.Х., Вольфсдорф Дж. И.. Рекомендации Детского эндокринного общества по оценке и лечению стойкой гипогликемии у новорожденных, младенцев и детей. J Pediatr. 2015; 167: 238–245. [PubMed: 25957977]
102.
103.
Томпсон-Бранч А., Хавранек Т. Гипогликемия новорожденных. Pediatr Rev.2017; 38: 147–157. [PubMed: 28364046]

Недиабетическая гипогликемия — Эндотекст — Книжная полка NCBI

РЕЗЮМЕ

Цель: Описать оценку и лечение гипогликемии у пациентов без сахарного диабета. Методы: Обзор литературы по оценке и лечению недиабетической гипогликемии с использованием Medline и PubMed. Результаты: Гипогликемия (глюкоза <55 мг / дл [3.0 ммоль / л]) редко встречается у людей без диабета. Триада Уиппла (низкая концентрация глюкозы в плазме, клинические признаки / симптомы, соответствующие гипогликемии и исчезновение признаков или симптомов при повышении концентрации глюкозы в плазме) должна быть задокументирована у пациентов до начала оценки. Следует пересмотреть лекарства. У больных необходимо учитывать критические заболевания, недоедание, дефицит гормонов, особенно недостаточность надпочечников, и опухоли не островковых клеток, секретирующие IGF-II.Гипогликемия также может быть следствием бариатрической хирургии. У практически здоровых людей возможны эндогенный гиперинсулинизм из-за инсулиномы, функциональные нарушения β-клеток или инсулиновый аутоиммунный синдром, а также случайные, скрытые или искусственные причины гипогликемии. Тесты, проводимые во время гипогликемии, могут установить причину у тех, кому исключены болезни или лекарства. Обследование следует проводить при спонтанном развитии симптомов. Если это невозможно, это можно сделать во время длительного контролируемого голодания или во время теста на смешанное питание.Эндогенный гиперинсулинизм поддерживается инсулином ≥3 ед / мл, с-пептидом ≥0,2 нмоль / л, проинсулином ≥5 пмоль / л, β-гидроксибутиратом ≤2,7 ммоль / л и неопределяемой сульфонилмочевиной / меглитинидом в условиях гипогликемии. Обсуждается использование тестов на толерантность к глюкагону, тестов подавления c-пептида, тестирования антиинсулиновых антител и постоянного мониторинга глюкозы. Также рассматриваются врожденные причины гипогликемии, диагностируемой в первую очередь у новорожденных и детей. Лечение гипогликемии зависит от этиологии. Выводы: Точный диагноз необходим для определения диетического, медицинского и / или хирургического лечения недиабетической гипогликемии. Чтобы получить полный обзор всех смежных областей эндокринологии, посетите наш БЕСПЛАТНЫЙ онлайн-текст WWW.ENDOTEXT.ORG.

ВВЕДЕНИЕ

Гипогликемия редко встречается у детей старшего возраста и взрослых, не получающих лечение от сахарного диабета, и может быть вызвана различной или множественной этиологией. Следует учитывать разные причины гипогликемии у практически здоровых взрослых по сравнению с больными.Триада Уиппла (низкая концентрация глюкозы в плазме, клинические признаки или симптомы, соответствующие гипогликемии, а также исчезновение признаков или симптомов при повышении концентрации глюкозы в плазме) должна быть задокументирована до начала оценки (1-3). Соответствующие анализы крови, проведенные во время гипогликемии, могут установить этиологию у тех, для кого болезнь или лекарства не являются очевидной причиной. По возможности, обследование следует проводить во время спонтанного развития симптомов.Если это невозможно, тестирование можно провести в условиях длительного контролируемого голодания или во время теста на смешанное питание, как описано в этом обзоре. Также обсуждаются дополнительные диагностические тесты. Лечение гипогликемии должно быть адаптировано к ее причине и может включать диетическое, медицинское и / или хирургическое лечение. Также будет кратко рассмотрен диагноз и оценка новорожденных и младенцев с гипогликемией.

ФИЗИОЛОГИЯ

Глюкоза является единственным источником энергии для мозга в нормальных условиях (4).Для поддержания нормальной функции мозга уровень глюкозы в плазме должен поддерживаться в относительно узком диапазоне. Существуют избыточные контррегуляторные механизмы для предотвращения или коррекции гипогликемии. По мере снижения уровня глюкозы основные защитные механизмы включают снижение секреции инсулина, увеличение секреции глюкагона и увеличение секреции адреналина. Повышенная секреция кортизола и гормона роста наблюдается при длительной гипогликемии. Эти гормональные изменения вызывают снижение утилизации периферической глюкозы, увеличение выработки глюкозы в печени (за счет гликогенолиза +/- глюконеогенез) и увеличение доступности альтернативных видов топлива.Распад белка вызывает повышение уровней глюконеогенных аминокислот аланина и глутамина, а липолиз приводит к повышению уровней свободных жирных кислот в плазме, а также уровней кетонов в моче и плазме. Концентрация β-гидроксибутирата в плазме отражает кетогенез.

Если эта защита не работает и уровень глюкозы в плазме продолжает падать, развиваются симптомы, указывающие на прием пищи. Симптомы обычно развиваются при уровне глюкозы в плазме 55 мг / дл (3,0 ммоль / л) у здоровых людей (5-6).При уровнях глюкозы 55 мг / дл (3,0 ммоль / л) и ниже секреция инсулина обычно почти полностью подавляется. Более низкие уровни глюкозы в плазме возникают у здоровых людей без симптомов или признаков во время длительного голодания, когда используются альтернативные виды топлива, такие как кетоны (1). Из-за этой изменчивости не существует единой концентрации глюкозы в плазме, определяющей гипогликемию. При диабете 1-го и длительного диабета 2-го типа контррегулирующие реакции на гипогликемию часто нарушаются и смещаются к более низким пороговым значениям (1,7-8), но эти пороговые значения не были так хорошо изучены у пациентов с хронической гипогликемией в отсутствие диабета. .

ПРИЗНАКИ И СИМПТОМЫ

Низкие концентрации глюкозы в крови приводят к симпатоадренергической активации и нейрогликопении (6,9-11). Осведомленность о гипогликемии в основном связана с восприятием нейрогенных симптомов (12). Симптоматическая гипогликемия диагностируется клинически с использованием триады Уиппла: симптомы гипогликемии, концентрация глюкозы в плазме <55 мг / дл (3,0 ммоль / л) и разрешение этих симптомов после повышения концентрации глюкозы в плазме. Наиболее частые симптомы гипогликемии перечислены в.Наличие нейрогликопенических симптомов у пациентов без диабета явно свидетельствует о гипогликемическом расстройстве (1). И наоборот, существует низкая вероятность гипогликемического расстройства у пациентов с нейрогенными симптомами при отсутствии низкой концентрации глюкозы в плазме (12). Измерения уровня глюкозы в капиллярной крови не следует использовать для оценки гипогликемии из-за низкой точности (1). Симптомы гипогликемии могут отсутствовать у пациентов с неосведомленностью о гипогликемии, что, как считается, связано со снижением симпатической реакции, связанной с рецидивирующей гипогликемией, предшествующей физической нагрузкой или сном (1,7-9).

Таблица 1.

Вид в собственном окне

Нейрогенный Нейрогликопенический
Потоотделение
Тепло
Тревога
Тремор
Тошнота
Сердцебиение
Тахикардия
Голод
Изменения в поведении / затрудненная речь
Головокружение / дурноту
Летаргия
Припадок
Потеря сознания
Кома

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

Дифференциальный диагноз у лиц с гипогликемией в отсутствие сахарного диабета достаточно широк ().Одновременно могут иметь место множественные этиологии. Следует учитывать разные причины гипогликемии у практически здоровых пациентов по сравнению с больными. Тем, кто болеет или принимает лекарства, следует учитывать лекарства, критические заболевания, дефицит гормонов и опухоли, не связанные с островковыми клетками. У практически здоровых людей возможны эндогенный гиперинсулинизм, вызванный инсулиномой, функциональными β-клеточными нарушениями или аутоиммунными состояниями, связанными с инсулином, а также случайные, скрытые или искусственные причины гипогликемии.Гипогликемия у пациентов, перенесших бариатрическую операцию, получает все большее признание, поскольку частота таких операций растет. Артефактная гипогликемия может возникнуть при неправильном обращении с образцами крови (отсутствие антигликолитического агента в пробирке для забора крови) и задержке в обработке.

Наркотики — наиболее частая причина гипогликемии () (1). Медикаментозная гипогликемия чаще встречается у пожилых пациентов с сопутствующими сопутствующими заболеваниями и у тех, кто принимает глюкозоснижающие препараты, особенно инсулин, препараты сульфонилмочевины глибурид, глипизид и глимепирид, а также меглитиниды (13-15).Необходимо учитывать случайную, скрытую или умышленную гипогликемию из-за введения инсулина или средств, усиливающих секрецию инсулина. Неселективные β-адреноблокаторы могут снижать выработку глюкозы в печени и почках и были связаны с развитием гипогликемии. Пентамидин может вызывать прямое повреждение β-клеток поджелудочной железы, вызывая резкое высвобождение инсулина. Сообщения о клинических случаях также предполагают, что ингибиторы АПФ могут вызывать гипогликемию (16). Было предложено несколько механизмов. Используя эугликемические исследования глюкозы-зажима, была показана повышенная чувствительность к инсулину во время лечения каптоприлом (17), каптоприл также может снижать индуцированное инсулином повышение уровня адреналина и норадреналина (18).

Использование хинолонов было связано с развитием гипогликемии. В отчетах о клинических случаях описана гипогликемия у пациентов, принимавших ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин и гареноксацин. Гатифлоксацин был снят с рынка США из-за сообщений о тяжелой гипогликемии. Риск гипогликемии увеличивается при почечной недостаточности или при одновременном приеме препаратов сульфонилмочевины. Есть данные, свидетельствующие о том, что фторхинолоны в той или иной степени увеличивают секрецию инсулина, ингибируя Kir6.2 субъединица АТФ-чувствительных K + каналов в β-клетках поджелудочной железы (19).

Дефицит контррегулирующих гормонов (кортизола, глюкагона и адреналина) может привести к гипогликемии. Эти недостатки не характерны для пациентов без диабета 1-го или запущенного типа 2 и обычно проявляются дополнительными признаками и / или симптомами (1). Поскольку любое состояние, которое приводит к дефициту АКТГ или напрямую влияет на секрецию кортизола, может вызвать гипогликемию, следует учитывать первичную и вторичную надпочечниковую недостаточность, для которой доступно простое лечение.Надпочечниковая недостаточность имеет несколько потенциальных причин, включая, помимо прочего, аутоиммунные и инфекционные причины, а также кровотечение или инфаркт. Уровень кортизола в 8 часов утра, с одновременным уровнем адренокортикотропина (АКТГ) или без него, можно использовать в качестве скринингового теста на надпочечниковую недостаточность. Значения кортизола ранним утром выше 18 мкг / дл предсказывают нормальный ответ на стимуляцию АКТГ, и дальнейшее тестирование на надпочечниковую недостаточность не требуется. Значения кортизола ниже 5 мкг / дл указывают на надпочечниковую недостаточность.Промежуточные значения кортизола требуют дальнейшего тестирования со стимуляцией АКТГ (20–21). Тест на стимуляцию АКТГ с использованием стандартной (250 мкг) или низкой дозы (1 мкг) синтетического АКТГ (косинтропина) следует проводить, если только базальный уровень кортизола не исключил надпочечниковую недостаточность. Концентрация кортизола в сыворотке должна повыситься до ≥ 18 мкг / дл через 30 или 60 минут после стандартной дозы 250 мкг и через 20 или 30 минут после низкой дозы 1 мкг. Большинство пациентов можно обследовать с помощью стандартного теста на стимуляцию АКТГ 250 мкг; однако тест на стимуляцию 1 мкг может быть предпочтительнее у пациентов с недавним появлением подозрения на дефицит АКТГ (21–22).Гипогликемия, связанная с дефицитом кортизола или гормона роста, может проявиться после длительного голодания.

Критическое заболевание, включая сепсис и органную недостаточность, является обычным случаем гипогликемии. Дисгликемия на фоне сепсиса является обычным явлением и, как полагают, вызывается активацией провоспалительных медиаторов и контррегулирующих гормонов (23–27). Гипергликемия возникает в результате повышенного глюконеогенеза в печени и инсулинорезистентности, которая превышает увеличение поглощения глюкозы периферическими тканями и органами, богатыми макрофагами (печень, легкие и селезенка).Гипогликемия также часто встречается у пациентов с сепсисом в критическом состоянии. Хотя это обычно связано с терапией инсулином, гипогликемия может возникнуть в отсутствие лечения инсулином и связана с тяжестью заболевания и смертностью. Гипогликемия, возникающая при сепсисе в отсутствие использования экзогенного инсулина, связана с увеличением использования глюкозы, которое превышает выработку (26-27). Риск выше при плохом питании, в том числе при неадекватном пероральном приеме, а также при гемодиализе.

Гипогликемия, связанная с заболеванием печени, в первую очередь наблюдается в условиях массивной и быстрой деструкции печени. Гипогликемия может возникать при вирусном гепатите (28), но нетипична при других формах заболевания печени. Гипогликемия при острой печеночной недостаточности возникает как из-за нарушения глюконеогенеза, так и из-за истощения запасов гликогена в печени и связана с повышенным риском смертности. Заболевания накопления гликогена, которые вызваны аномалиями ферментативных процессов накопления или распада гликогена, являются редкими наследственными заболеваниями, которые могут приводить к гипогликемии.Они представляют собой разнообразную группу заболеваний, которые могут проявляться в разном возрасте от новорожденного до взрослого, и имеют различные характеристики и методы лечения (29–31).

Гипогликемия часто встречается у пациентов с почечной недостаточностью и может наблюдаться у пациентов с диабетом и без него (32-33). Этиология гипогликемии при почечной недостаточности является многофакторной: снижается почечный глюконеогенез, снижается потребление калорий, снижается почечный клиренс инсулина и снижается метаболизм других лекарств, которые могут вызывать гипогликемию.Сопутствующее заболевание печени или сепсис — все возможные факторы, способствующие этому (24, 33-35). Чувствительность к инсулину может улучшиться у пациентов с уремией после начала заместительной почечной терапии, и это может способствовать повышению риска гипогликемии (36). У пациентов, получающих гемодиализ, гипогликемия уменьшается при добавлении глюкозы в диализные растворы (37).

Тяжелая сердечная недостаточность иногда сопровождается гипогликемией. Патогенез этого недостаточно изучен. Предполагаемые механизмы — ингибирование глюконеогенеза из-за застоя в печени, а также уменьшение запасов гликогена из-за недостаточного потребления пищи и снижение всасывания в желудочно-кишечном тракте (38-40).

Алкоголь вызывает гипогликемию, прежде всего, подавляя глюконеогенез. Гипогликемия может возникать у людей, употребляющих алкоголь в условиях плохого питания и истощения запасов гликогена (1,23). Алкоголь притупляет реакцию гормона роста на гипогликемию (41). Алкоголь также может усиливать реакцию инсулина на нагрузку глюкозой, что может привести к постпрандиальной гипогликемии после небольшого приема пищи (42). Гипогликемия, вызванная алкоголем, обычно связана с повышенным уровнем β-гидроксибутирата и низким уровнем инсулина и с-пептида.

Недоедание в условиях истощения жировых отложений и мышц также может вызывать гипогликемию из-за ограниченного количества субстратов для глюконеогенеза и гликогенолиза (43-44). Это наблюдалось у пациентов с расстройствами пищевого поведения, такими как нервная анорексия, психическими расстройствами, мальабсорбцией, расстройствами, связанными с употреблением алкоголя и психоактивных веществ, а также во время голодания. Дополнительные факторы риска недоедания включают бездомность, отсутствие продовольственной безопасности, стихийные бедствия и жестокое обращение с детьми или пожилыми людьми. После длительного периода низкого потребления калорий повторное введение питательных веществ может вызвать различные метаболические и электролитные нарушения.Это называется синдромом возобновления питания, который также иногда ассоциируется с постпрандиальной гипогликемией (45–46).

Эндогенный гиперинсулинизм — редкая причина гипогликемии, которая может быть результатом инсулиномы или несидиобластоза островков поджелудочной железы (1). Инсулиномы в первую очередь вызывают гипогликемию натощак, но могут вызывать симптомы и в постпрандиальном периоде. Заболеваемость составляет 1/250 000 пациенто-лет. Менее 10% являются злокачественными, множественными или присутствуют у пациентов с синдромом множественной эндокринной неоплазии 1 типа (МЭН-1) (1).Во время гипогликемии уровни инсулина, с-пептида и проинсулина повышены, а уровни β-гидроксибутирата низкие (см. Диагностические тесты ниже).

Неинсулинома панкреатогенная гипогликемия обычно вызывает гипогликемию в постпрандиальном состоянии. Эти пациенты имеют диффузное поражение островков с несидиобластозом (гипертрофия островков, гиперплазия и увеличенные и гиперхроматические ядра β-клеток) (47). В редких случаях генетическая мутация, вызывающая гиперинсулинемию, диагностируется у взрослых, как сообщалось о 20-летнем мужчине с гиперинсулинемической гипогликемией, у которого обнаружена мутация в гене ABCC8, влияющая на секрецию инсулина (48).

Гипогликемия у пациентов с опухолями, не связанными с островковыми клетками, связана с высоким уровнем циркулирующего про-IGF-II, также называемого «большим» IGF-II (49). Сообщалось также о чрезмерной продукции IGF-1 (50), а также глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1) и соматостатина (51-53). Гипогликемия описана для множества опухолей, но особенно для опухолей мезенхимального происхождения, которые обычно имеют большие размеры и клинически проявляются. Про-IGF-II плохо связывается со своими связывающими белками, проникает в тканевые пространства и вызывает гипогликемию из-за своего инсулиноподобного действия.Секреция гормона роста подавляется, что приводит к низким уровням IGF-1, а отношения про-IGFII к IGF II и IGF-II к IGF-I повышаются (49-51). Эндогенная секреция инсулина соответствующим образом подавляется (1). Также может быть повышена утилизация глюкозы опухолями.

У некоторых пациентов, перенесших бариатрическую операцию по лечению ожирения, чаще всего операцию по шунтированию желудка по Ру, разовьется гипогликемия. В одном исследовании частота гипогликемии составила 9,1% и 7,9% через 12 месяцев и 60 месяцев соответственно после операции по шунтированию желудка по Ру (54).Описаны несоответствующие высокие уровни инсулина и GLP-1 после приема пищи, а также изменения уровней глюкагона, а также функции желудочно-кишечного тракта (55-56). В небольшом исследовании использование антагониста рецептора GLP-1 уменьшало постпрандиальную секрецию инсулина, корректируя гипогликемию (57).

Гипогликемия может быть «реактивной», связанной с ненормальным транспортом пищи в тонкий кишечник (56, 58-60). У детей, перенесших фундопликацию по Ниссену с помощью чрескожной эндоскопической гастростомии (ПЭГ), может развиться гипогликемия, связанная с развитием демпинг-синдрома.

Инсулиновый аутоиммунный синдром или болезнь Хираты характеризуется наличием антител к инсулину и / или проинсулину или рецептору инсулина (1,12, 62, 63). Антитела к нативному инсулину встречаются в основном у пациентов японского и корейского происхождения, но также были зарегистрированы у жителей европеоидной расы. Воздействие сульфгидрилсодержащих препаратов, таких как клопидогрель или α-липоевая кислота, которая также содержит серу, может вызвать инсулиновый аутоиммунный синдром. Предполагается, что сульфгидрильная группа разрушает дисульфидную связь инсулина, повышая его иммуногенность (64).Поздняя постпрандиальная гипогликемия возникает, когда инсулин, секретируемый в ответ на прием пищи, отделяется от антител (1). Антитела, обнаруженные при аутоиммунном синдроме инсулина, могут мешать иммуноанализу гормонов поджелудочной железы (63). Диагноз ставится на основании документации о повышенных уровнях антител к инсулину в отсутствие воздействия экзогенного инсулина или повышенных уровнях антител к рецепторам инсулина. У этих пациентов могут быть и другие аутоиммунные заболевания. Редко мутации в гене рецептора инсулина вызывают гипогликемию.

Таблица 2.

Причины гипогликемии у взрослых

Посмотреть в собственном окне

Лекарства — см.
Печеночная, почечная или сердечная недостаточность
Сепсис, травмы, ожоги
Недоедание
Гормональная недостаточность (кортизол, глюкагон, адреналин )
Неостровковые опухоли (в основном опухоли, секретирующие IGF-II)
Инсулинома (опухоли, секретирующие инсулин)
Неинсулинома панкреатогенная гипогликемия (NIPHS)
После операции обходного желудочного анастомоза
Антитела к инсулину
Антитела к рецепторам инсулина
Случайные, скрытые или злонамеренные гипогликемия
Генетические нарушения — см.

По материалам: Cryer, PE, et al.Оценка и лечение гипогликемических расстройств у взрослых: Руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab 94: 709-728, 2009.

Таблица 3.

Лекарства, связанные с гипогликемией

Вид в собственном окне

Инсулин
Средства, стимулирующие секрецию инсулина (особенно сульфонилмочевины, меглитиниды)
Алкоголь
Циболин
Глюкагон (во время эндоскопии)
Индометацин
Пентамидин
Хинин
Фторхинолоны
Артемизинины
Сульфонамиды
IGF-1
Литий
Гидроксихлорохин
Салицилаты
Ангиотензинпревращающие ферменты ингибиторы адгезивов
Неселективные качества рецепторов 9044 Неселективные 9044 β доказательства:
Антагонисты рецепторов ангиотензина
Габапентин
Мифепристон
Дизопирамид
Гепарин
6-Меркаптопурин

По материалам: Cryer, PE, et al.Оценка и лечение гипогликемических расстройств у взрослых: Руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab 94: 709-728, 2009.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

Клинические практические рекомендации по оценке и лечению гипогликемических расстройств у взрослых были опубликованы Эндокринным обществом в 2009 году (1). Подход к тестированию также обсуждается в главе Endotext, посвященной тестированию функции островков поджелудочной железы (65).

Первоначальная оценка

Оценка должна проводиться у пациентов, у которых подтверждена триада Уиппла (низкая концентрация глюкозы в плазме, клинические признаки или симптомы, соответствующие гипогликемии, и исчезновение признаков или симптомов при повышении концентрации глюкозы в плазме).Пациенты с гипогликемией обычно имеют в анамнезе «приступы», связанные с гипогликемией, или имеют случайное низкое измерение уровня глюкозы в плазме.

Первым шагом является подробный анализ истории болезни пациента, включая типы симптомов, время появления эпизодов и связь с приемом пищи, сопутствующими заболеваниями, лекарствами и социальным анамнезом.

При рассмотрении надпочечниковой недостаточности следует выполнить утренний уровень кортизола +/- уровень АКТГ с последующим тестом на стимуляцию АКТГ, когда уровень кортизола не определен (обсуждалось выше).Если причина гипогликемии не выяснена, показаны дальнейшие лабораторные исследования. Измерения уровня глюкозы в капиллярной крови не следует использовать для диагностики гипогликемических расстройств из-за их низкой точности в этих ситуациях.

По возможности, тестирование следует проводить во время симптоматической гипогликемии. Следует проводить одновременное измерение уровня глюкозы в плазме, инсулина, c-пептида, проинсулина и β-гидроксибутирата, а также проверять наличие пероральных гипогликемических средств (сульфонилмочевины и меглитинидов) ().Затем следует вводить глюкагон в дозе 1 мг внутривенно с тщательным контролем уровня глюкозы каждые 10 минут в течение 30 минут. Эти тесты позволяют различать гипогликемию, вызванную гиперинсулинизмом (эндогенным и экзогенным), и другими причинами.

Если тестирование не может быть выполнено во время спонтанного эпизода гипогликемии, наиболее полезной диагностической стратегией является либо голодание продолжительностью до 72 часов, либо тест смешанного питания, проведенный в контролируемых условиях с последующим введением глюкагона. Выбор теста зависит от обстоятельств, при которых наиболее вероятно возникновение гипогликемии.

72-часовое голодание

Золотым стандартом в оценке гипогликемии является 72-часовое голодание под наблюдением. У поста двоякая цель. Первый — диагностировать гипогликемию как причину симптомов пациента. Второй — попытка определить этиологию гипогликемии. Из-за риска гипогликемии пациенты должны быть госпитализированы для голодания под наблюдением. Пост можно начать в тщательно контролируемом амбулаторном учреждении, и пациент попадет в больницу, если голодание не будет прекращено до закрытия места.

Во время 72-часового голодания пациентам не разрешается есть, но они могут употреблять некалорийные напитки без кофеина. Начало голодания — это время последнего приема пищи. Во время голодания следует прекратить прием всех несущественных лекарств. Образцы инсулина, с-пептида и глюкозы одновременно берутся в начале голодания и каждые 4-6 часов. Когда уровень глюкозы в плазме падает до <60 мг / дл, образцы следует брать каждые 1-2 часа под тщательным наблюдением. Пациенты должны продолжать активность, когда они бодрствуют.Пост продолжается до тех пор, пока уровень глюкозы в плазме не упадет ниже 45 мг / дл (2,5 ммоль / л) [глюкоза в плазме менее 55 мг / дл (3,0 ммоль / л) является альтернативной конечной точкой, если триада Уиппла была ранее задокументирована] и симптомы развиваются нейроглюкопения. В это время достигается уровень инсулина, глюкозы, с-пептида, стимуляторов секреции инсулина, проинсулина и β-гидроксибутирата, и голодание прекращается (1). Дополнительные образцы для антител к инсулину, антител к рецепторам инсулина, IGF-1 / IGF-2 и кортизола в плазме, глюкагона или гормона роста также могут быть получены при подозрении на опухоль не островковых клеток, аутоиммунную этиологию или дефицит гормона.Затем часто проводят тест на толерантность к глюкагону, чтобы помочь в диагностике [глюкагон, 1 мг внутривенно, вводят с тщательным отслеживанием ответа глюкозы каждые 10 минут в течение 30 минут]. Более подробная информация о тесте на толерантность к глюкагону приведена ниже. Пациенты кормятся по завершении теста.

Диагноз эндогенного гиперинсулинизма подтверждается, если уровни инсулина, с-пептида и проинсулина чрезмерно повышены в условиях гипогликемии (). β-гидроксибутират <2.7 ммоль / л и повышение уровня глюкозы в плазме ≥25 мг / дл (1,4 ммоль / л) после внутривенного введения глюкагона указывают на опосредование гипогликемии либо инсулином (эндогенным или экзогенным), либо избытком IGF (1). Было высказано предположение, что измененное соотношение инсулин: глюкоза, которое вычитает 30 мг / дл (1,7 ммоль / л) из измеренной глюкозы, может помочь в исключении подозреваемых инсулином, но это остается спорным (66-67).

У пациентов с лабораторными исследованиями, соответствующими эндогенному гиперинсулинизму, отрицательный результат скрининга на пероральные гипогликемические агенты (сульфонилмочевины / меглитинид) и отрицательные антитела к инсулину свидетельствуют об инсулиноме, неинсулиномной панкреатогенной гипогликемии (NIPHS) или гипогликемии после желудочного шунтирования.

Таблица 4.

Отличительные причины симптоматической гипогликемии [глюкоза <55 мг / дл (3,0 ммоль / л)] после длительного голодания

Просмотр в собственном окне

902 ≥3
Инсулин (мкЕд / мл) C -пептид (нмоль / л) Проинсулин (пмоль / л) Пероральный гипогликемический препарат Интерпретация
»3 <0,2 <5 Экзогенный инсулин
≥0.2 ≥5 Нет Эндогенный инсулин a
≥3 ≥0,2 ≥5 Да Пероральная гипогликемия (лекарственная)
a неинсулинома панкреатогенная гипогликемия (NIPHS), гипогликемия после желудочного обходного анастомоза.

По материалам: Cryer, PE, et al. Оценка и лечение гипогликемических расстройств у взрослых: Руководство по клинической практике эндокринного общества.J Clin Endocrinol Metab 94: 709-728, 2009

Примерно 75% пациентов с инсулиномами диагностируются после 24-часового голодания и 90-94% — через 48 часов. Хотя некоторые эксперты рекомендуют проводить длительное голодание только в течение 48 часов, другие не согласны с этим, утверждая, что продление голодания до 72 часов минимизирует ошибочный диагноз и максимизирует вероятность диагностики инсулиномы (68-69).

Ограничения длительного голодания:

  • Нормальные субъекты, особенно молодые женщины, иногда могут иметь уровень глюкозы в плазме <40 мг / дл (2.2 ммоль / л)

  • Редкие инсулиномы подавляют высвобождение инсулина в ответ на гипогликемию

  • Уровень инсулина иногда может быть искусственно повышен в присутствии антиинсулиновых антител.

Тест на толерантность к глюкагону

Тест на толерантность к глюкагону служит дополнительным исследованием, помогающим определить этиологию гипогликемии. После ночного голодания (или по завершении длительного голодания) 1 мг глюкагона вводится внутривенно в течение 2 минут.Уровни глюкозы в плазме и инсулина измеряются на исходном уровне и либо через 10, 20 и 30 минут после введения глюкагона, либо через 3, 5, 10, 15, 20 и 30 минут после инъекции глюкагона.

У гипогликемического пациента в конце длительного голодания повышение уровня глюкозы в плазме> 25 мг / дл (1,4 ммоль / л) после приема глюкагона предполагает инсулино-опосредованную этиологию (12).

У нормальных пациентов максимальный инсулиновый ответ наступает быстро и обычно не превышает 100 МЕ / мл (пик инсулина 61 + 19 МЕ / мл через 3-15 минут), а уровень глюкозы в сыворотке достигает максимума через 20-30 минут (140 + 24 мг / дл) (70).

Пациенты с инсулиномой демонстрируют повышенный инсулиновый ответ на глюкагон, значения которого часто превышают 160 МЕ / мл в течение 15–30 минут после инъекции (пик инсулина 93–343 МЕ / мл через 15 минут) (70).

Пациенты с недостаточностью питания или заболеваниями печени могут не иметь гипергликемического ответа на глюкагон из-за истощения запасов гликогена в печени. Инсулиновый ответ у этих субъектов может быть повышен, но не до такой степени, как у субъектов с инсулиномой. Такие препараты, как диазоксид, гидрохлоротиазид и дифенилгидантоин, могут вызывать ложноотрицательные результаты (70).Пациенты с опухолями не островковых клеток, такими как гемангиоперицитомы и менингеальные саркомы, могут иметь такое же повышение уровня глюкозы (30 мг / дл), что и пациенты с инсулиномами после инъекции глюкагона (71).

Еще одним ограничением для теста стимуляции глюкагоном является неспособность некоторых пациентов с инсулиномой вводить гиперсекретный инсулин после инъекции глюкагона. Об этой проблеме сообщалось у 8% пациентов с инсулиномами в одном исследовании (70). Кроме того, пациенты с циррозом печени с портокавальным анастомозом могут иметь пиковые уровни инсулина, неотличимые от пациентов с инсулиномами.Лица с ожирением и пациенты с акромегалией также могут иметь преувеличенный пиковый ответ на инсулин, как и пациенты, получавшие препараты сульфонилмочевины и аминофиллин. Дополнительным недостатком этого теста является опасность вызвать гипогликемию через 90–180 минут, а также тошноту и рвоту. Из-за возможности тяжелой гипогликемии во время теста должен присутствовать врач.

Тестирование смешанного питания

Для пациентов с симптомами гипогликемии через несколько часов после еды может быть проведен тест смешанного питания.Этот тест недостаточно стандартизован. Этот тест обычно проводится после ночного голодания. Пациенты едят пищу, аналогичную той, которая вызывает у них симптомы. Если это невозможно, можно использовать коммерческое смешанное питание. Затем пациенты наблюдаются в течение нескольких часов. Пробы на глюкозу в плазме, инсулин, с-пептид и проинсулин собираются до еды и каждые 30-60 минут после этого в течение 5 часов. Если симптомы возникают до окончания теста, то перед введением углеводов собираются дополнительные образцы для вышеуказанного.Если продемонстрирована триада Уиппла, следует провести тестирование на пероральные гипогликемические препараты и тестирование на антитела к инсулину. Интерпретация результатов теста такая же, как для 72-часовой быстрой или спонтанной гипогликемии ().

Непрерывный мониторинг глюкозы

Устройства непрерывного мониторинга глюкозы (CGM) измеряют межуточную концентрацию глюкозы и используются людьми с диабетом для помощи в выборе лечения. Сообщалось, что у пациентов, перенесших операцию на желудке по Ру, использование CGM выявляет больше гипогликемии, чем тест на толерантность к смешанной еде (72–73).Хотя эти устройства могут быть полезны при обнаружении гипогликемии у отдельных пациентов, их использование не рекомендуется для диагностики гипогликемических расстройств у людей без диабета.

Тестирование на аутоиммунную гипогликемию

Инсулиновый аутоиммунный синдром — редкое состояние, при котором антитела, направленные против инсулина или против рецептора инсулина, ответственны за гипогликемию. Следует подозревать аутоиммунную гипогликемию, вызванную антителами к инсулину, если гипогликемия связана с высокими уровнями инсулина (обычно> 100 ед / мл) и неполностью подавленными уровнями С-пептида.Когда гипогликемия вызвана инсулиномой, уровень инсулина редко превышает 100 ед / мл. Хотя эти повышенные уровни инсулина могут наблюдаться при введении экзогенного инсулина, связанные уровни с-пептида обычно чрезвычайно низкие. Аутоиммунная гипогликемия чаще всего встречается у людей японского или корейского происхождения, но была описана и в других популяциях (74).

Аутоиммунная гипогликемия также может быть вызвана антителами к рецептору инсулина. У этих пациентов будет слегка повышенный уровень инсулина (предположительно, из-за пониженного клиренса инсулина) и подавленный уровень c-пептида.Также могут присутствовать другие аутоиммунные состояния (63). Антитела к инсулину и / или проинсулину и антитела к рецепторам инсулина могут мешать измерению гормонов поджелудочной железы с помощью иммуноанализа (63). Для подтверждения диагноза аутоиммунной гипогликемии необходимо тестирование на антитела к инсулину, проинсулину и / или рецептору инсулина. Это тестирование не нужно проводить во время гипогликемии.

Тест подавления С-пептида

С-пептид и инсулин секретируются в эквимолярных концентрациях в поджелудочной железе, что делает уровни с-пептида хорошим маркером секреции эндогенного инсулина.Тест на супрессию c-пептида редко используется для проверки инсулиномы, но может предоставить дополнительную диагностическую информацию, особенно если результаты контролируемого голодания не являются окончательными. Тест на супрессию c-пептида необходимо проводить с осторожностью, так как пациенту внутривенно вводят инсулин, чтобы вызвать гипогликемию. Преимущество теста в том, что он намного короче, чем контролируемое голодание.

Тест подавления c-пептида проводится после ночного голодания.Процедура заключается в введении обычного инсулина в дозе 0,125 Ед / кг массы тела внутривенно в течение 60 минут. Образцы крови берут из противоположной руки через 0, 30, 60, 90 и 120 минут для определения уровней инсулина, с-пептида и глюкозы в плазме. Ненормальным результатом является более низкое процентное снижение c-пептида через 60 минут по сравнению с нормативными данными, соответствующим образом скорректированными с учетом индекса массы тела и возраста пациента (75). Например, ненормальным результатом для 45-летнего человека с ИМТ 25-29 кг / м 2 будет <61% подавление с-пептида через 60 минут (76).Был предложен альтернативный метод (обычный инсулин 0,075 МЕ / кг / час, вводимый внутривенно в течение 2 часов) с использованием другого графика классификации (77), но опубликовано мало данных с его использованием.

Ограничения этого теста включают тот факт, что некоторые пациенты с задокументированной инсулиномой имеют нормальные уровни c-пептида, включая нормальное процентное снижение уровней c-пептида. Также существует опасность вызвать тяжелую гипогликемию. Кроме того, опубликовано мало данных о надежности, чувствительности и безопасности этого теста.

Визуализация

При наличии эндогенной гиперинсулининемической гипогликемии проводятся визуальные исследования. Они могут включать компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ), трансабдоминальную и эндоскопическую ультрасонографию и / или позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с фтор-18-l-3,4-дигидроксифенилаланином (18F-DOPA) или без него. или индикаторы аналогов рецептора GLP-1. Визуализирующие исследования успешно выявляют примерно 75% инсулином (78). Интраоперационное ультразвуковое исследование поджелудочной железы также может использоваться для локализации небольших инсулином, которые иначе не обнаруживаются с помощью других методов визуализации.Инсулиномы часто меньше 1,0 см, поэтому отрицательная визуализация не исключает диагноза (79–83). Для младенцев и детей с биохимическими признаками врожденного гиперинсулинизма визуализация с помощью 18F-DOPA-PET / CT использовалась для дифференциации диффузного и очагового заболевания поджелудочной железы и помощи в проведении хирургического вмешательства.

Селективная стимуляция кальцием поджелудочной железы с отбором пробы печеночной вены

У пациентов с эндогенной гиперинсулинемической гипогликемией иногда трудно отличить инсулиному от инсулиномной панкреатогенной гипогликемии.Когда неинвазивные исследования с визуализацией отрицательны или сомнительны, можно использовать селективные инъекции артериального кальция с измерением уровней инсулина в венозной печени, чтобы помочь дифференцировать инсулиному от диффузного несидиобластоза (84–90).

ЛЕЧЕНИЕ

Немедленное лечение должно быть направлено на обращение гипогликемии. Если пациент может принимать углеводы, каждые 15 минут следует давать от 15 до 20 граммов глюкозы, пока гипогликемия не исчезнет. Если пациент не может принимать углеводы или если эпизод гипогликемии тяжелый, следует ввести глюкозу парентерально.В медицинских учреждениях используется декстроза для внутривенного введения. Двадцать пять граммов 50% декстрозы вводятся болюсно до исчезновения гипогликемии. При необходимости можно использовать вливание 10% или 20% декстрозы для поддержания эугликемии у пациентов с рецидивирующими эпизодами гипогликемии. В амбулаторных условиях для коррекции гипогликемии применяют глюкагон, вводимый интраназально или в виде подкожной или внутримышечной инъекции. Гель глюкозы и другие формы пероральной глюкозы следует использовать у ослабленных пациентов с осторожностью и только в обстоятельствах, когда нет альтернативы, поскольку они представляют риск аспирации.

Долгосрочное лечение должно быть адаптировано к конкретному гипогликемическому расстройству с учетом бремени гипогликемии на самочувствие и предпочтений пациента. По возможности следует прекратить прием лекарственных препаратов и вылечить основные заболевания.

Диетическое лечение

При неинсулиномной панкреатогенной гипогликемии, в том числе у пациентов с гипогликемией желудочного обходного анастомоза после Y-желудочного анастомоза, могут быть полезны диетические вмешательства. Часто рекомендуются частые кормления и диета с низким содержанием углеводов (61, 91-92).Низкоуглеводные диеты широко определены в литературе с содержанием макроэлементов из углеводов в диапазоне от 2% до 30% (92-93). При гипогликемии после желудочного обходного анастомоза по Ру рекомендуется ограничение углеводов, отказ от продуктов с высоким гликемическим индексом и простых сахаров, а также добавление белков и жиров в каждый прием пищи. Питание через гастростомический зонд может быть рассмотрено у пациентов с гипогликемией после желудочного обходного анастомоза, резистентной к модификациям диеты (94)

Медицинское лечение

Медицинское лечение ингибиторами α-глюкозидазы, блокаторами кальциевых каналов, диазоксидом или аналогами соматостатина может быть используется, если резекция невозможна у пациентов с гиперинсулинизмом, или в качестве временной меры ().Сиролимус (mTOR) успешно применялся при врожденном гиперинсулинизме, а глюкокортикоиды и гормон роста применялись при гипогликемии не островковых клеток.

Ингибиторы альфа-глюкозидазы (акарбоза, миглитол) задерживают переваривание проглоченных углеводов, что приводит к снижению концентрации глюкозы в крови после еды. Акарбоза использовалась для уменьшения гиперинсулинизма при гипогликемии после желудочного обходного анастомоза по Ру. Акарбозу обычно назначают по 50 мг три раза в день во время еды (61, 92, 95).

Блокаторы кальциевых каналов могут быть полезны пациентам с гипогликемией, подавляя стимулированную глюкозой секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы; В литературе сообщалось о верапамиле в дозе 80 мг два раза в день, но использовались и другие агенты, такие как дилтиазем и нифедипин (61, 95).

Диазоксид подавляет секрецию инсулина, открывая АТФ-зависимый калиевый канал β-клетки в поджелудочной железе. Диазоксид вводят перорально в дозе 3-8 мг / кг / день, разделенные каждые 8-12 часов до 1200 мг / день.Диазоксид может вызывать отек, головокружение, тошноту и гирсутизм, поэтому при почечной недостаточности дозу следует уменьшить (61, 96-97).

Аналоги соматостатина (октреотид и ланреотид) подавляют секрецию инсулина при введении в высоких дозах, но может быть не таким эффективным, как диазоксид (98–99). Октреотид вводится в виде подкожной инъекции от 100 мкг два раза в день до 1500 мкг в день, тогда как ланреотид более длительного действия вводится ежемесячно.

Химиотерапия использовалась для лечения инсулином и опухолей, не связанных с островковыми клетками, с разной степенью успеха. 177 Lu-Dotatate (лютеций [Lu-177] -DOTA-Tyr3-остреотид) успешно применялся для лечения гипогликемии, связанной с нейроэндоциновой опухолью, у пациента, у которого не удалось провести обычное медикаментозное и хирургическое лечение (100). Лучевая терапия также может использоваться при опухолях, не связанных с островковыми клетками.

Таблица 5.

Общие варианты лечения тяжелой гипогликемии

Просмотр в собственном окне

Класс лекарств Имя Маршрут Дозировка
Ингибитор альфа-глюкозидазы / переваривание углеводов и задержка всасывания глюкозы Акарбоза Перорально 50 мг три раза в день во время еды
Блокатор кальциевых каналов / ингибитор секреции инсулина Верапамил Пероральный 80 мг два раза в день
Вазодилататор / ингибитор секреции инсулина Диазоксид Перорально 3-8 мг / кг / день
Аналог соматостатина / ингибитор секреции инсулина Октреотид
Ланреотид
Подкожно
Подкожно
100 мкг два раза в день
12039 каждые 4 недели

Аутоиммунный Гипогликемические состояния можно лечить либо глюкокортикоидами, либо иммунодепрессантами, но эти расстройства можно купировать самостоятельно.Некоторым пациентам может потребоваться введение глюкозы внутрь сырого кукурузного крахмала или внутрижелудочная инфузия глюкозы.

Хирургическое лечение

Хирургическая резекция может помочь при лечении инсулином. Хирургическое вмешательство также может облегчить гипогликемию при опухолях, не связанных с островковыми клетками, даже если рак невозможно вылечить. Частичная панкреатэктомия может быть рассмотрена у пациентов с неинсулиномной панкреатогенной гипогликемией. Результаты выборочного теста на стимуляцию артериального кальция и / или сканирования 18F-DOPA-PET / CT использовались для определения области (областей) резекции, когда требуется частичная панкреатэктомия.Реверсирование желудочного обходного анастомоза по Ру также может быть рассмотрено у пациентов с гипогликемией после желудочного обходного анастомоза по Ру, невосприимчивой к модификациям диеты (94).

ГИПОГЛИКЕМИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ И МЛАДЕНЦЕВ

Гипогликемия у новорожденных и младенцев может быть преходящей, особенно в течение первых 2-3 дней жизни (). Обычно это наблюдается у новорожденных с недоношенными, перинатальным стрессом и / или с диабетом матери в анамнезе. Педиатрическое эндокринное общество (101) рекомендует сосредоточиться на лечении гипогликемии в течение первых 48 часов жизни и инициировать более полное диагностическое обследование, если гипогликемия сохраняется.Порог глюкозы для оценки гипогликемии в этой возрастной группе является спорным, с рекомендациями, включающими <60 мг / дл (3,3 ммоль / л) и <47 мг / дл (2,6 ммоль / л). Триада Уиппла имеет ограниченное применение у младенцев, поскольку они не могут сообщить о гипогликемии. У новорожденных и младенцев признаки и симптомы гипогликемии могут включать летаргию, раздражительность, плохое питание, судороги или миоклонические подергивания, респираторный дистресс, гипотонию, потоотделение и гипотермию.

Причины гипогликемии в период новорожденности перечислены и рассмотрены более подробно в ссылках 31, 101-103.При оценке гипогликемии в этой возрастной группе особое внимание уделяется семейному анамнезу, врожденным синдромам, генетическим дефектам и гормональному дефициту. В дополнение к оценке, рекомендованной для взрослых (физический осмотр, функция печени, щитовидной железы и почек, оценка гипофиза / надпочечников по показаниям, одновременное измерение глюкозы в плазме, инсулина, c-пептида, проинсулина и β-гидроксибутирата, скрининг пероральных гипогликемических препаратов и стимуляция глюкагоном;), следует учитывать показатели бикарбоната, свободных жирных кислот, аммиака, лактата, общего и свободного карнитина и профиля ацилкарнитина, аминокислот в плазме, IGFBP-1, мочи на содержание восстанавливающего вещества и органических кислот.

При подозрении на гиперинсулинемическую гипогликемию можно проводить голодание под тщательным наблюдением с лабораторным тестированием, проводимым при уровне глюкозы в плазме <50 мг / дл (2,8 ммоль / л), с последующим введением глюкагона с измерением ответа на глюкозу. Анализ генетических мутаций, если он доступен, показан в конкретных случаях (например, для подтверждения диагноза, для генетического консультирования и пренатального тестирования). Лечение зависит от этиологии гипогликемии. Варианты лечения обсуждаются в рекомендациях Детского эндокринного общества (101).

Таблица 6.

Причины гипогликемии у новорожденных и младенцев

Просмотр в собственном окне

Переходная (транзиторная) неонатальная гиперинсулинемическая гипокетотическая гипогликемия:
Недоношенность, малая для гестационного возраста
Плацентарная недостаточность и внутриутробное развитие матери
диабет и / или большой для гестационного возраста
Перинатальный стресс, асфиксия при рождении
Использование материнскими глюкозоснижающими препаратами и β-адреноблокаторами
Врожденный гиперинсулинизм
Моногенные дефекты, влияющие на секрецию инсулина (например,г. в генах ABCC8, KCNJ11, GLUD1, GCK,
HADh2, UCP2, MCT1, HNF4A, HK1 или PCM1)
Генетические синдромы: Беквит-Видеманн, Кабуки, Тернер, Фанкони-Бикель
Врожденные нарушения гликозилирования (антигликозилирование
). или антитела к рецептору инсулина)
Инактивация рецептора инсулина
Гормональная недостаточность (кортизол, гормон роста, глюкагон, адреналин), например гипопитуитаризм,
недостаточность надпочечников, включая генетические нарушения, например, 3β-гидроксистероиддегидрогеназа II
, дефицит гормона роста
Гипертиреоз
Наследственная непереносимость фруктозы
Галактоземия
Болезнь мочи кленового сиропа
Болезни накопления гликогена e.г. дефицит гликогенсинтазы (гипогликемия натощак с высоким уровнем глюкозы
и лактата сразу после еды)
Другие причины нарушения выработки глюкозы в печени, например дефицит глюкозо-6-фосфаттранслоказы
, дефицит отщепителя, дефицит печеночной фосфорилазы, дефицит фруктозы1,6
дифосфатазный дефицит, дефицит фосфоенолпирувата, дефицит пируваткарбоксилазы
Дополнительные метаболические нарушения, например дефицит карнитинацилтрансферазы, дефицит печеночной гидроксиметил
глутарил-кофермента А-лиазы, очень длинная цепь, длинноцепочечная, среднецепочечная и короткая
-цепочечная недостаточность ацил-кофермента А дегидрогеназы
Лекарства и токсины — см.
Системные заболевания, сепсис, травмы, ожоги
Недоедание
Случайная, скрытая или умышленная гипогликемия

РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB, Heller SR, Montori VM, Seaquist ER, Service FJ.Оценка и лечение гипогликемических расстройств у взрослых: Руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab. 2009. 94: 709–728. [PubMed: 155]
  2. Торнтон П.С., Стэнли, Калифорния, Де Леон Д.Д., Харрис Д., Хеймонд М.В., Хуссейн К., Левицкий Л.Л., Мурад М.Х., Розанс П.Дж., Симмонс Р.А., Стерлинг М.А., Вайнштейн Д.А., Уайт Н.Х., Вольфсдорф Дж. И.. Рекомендации Детского эндокринного общества по оценке и лечению стойкой гипогликемии у новорожденных, младенцев и детей. J Pediatr.2015; 167: 238–245. [PubMed: 25957977]
  3. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, et al. Диагностика и лечение первичной надпочечниковой недостаточности: Руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101: 364–89. [Бесплатная статья PMC: PMC4880116] [PubMed: 26760044]

ССЫЛКИ

1.
Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB, Heller SR, Montori VM, Seaquist ER, Service FJ. Оценка и лечение гипогликемических расстройств у взрослых: Руководство по клинической практике эндокринного общества.J Clin Endocrinol Metab. 2009. 94: 709–728. [PubMed: 1
55]
2.
Нирантаракумар К., Маршалл Т., Ходсон Дж., Нарендран П., Дикс Дж., Коулман Дж. Дж., Фернер РЭ. Гипогликемия у стационарных пациентов, не страдающих диабетом: клиническая или криминальная? PLoS One. 2012; 7: e40384. [Бесплатная статья PMC: PMC3388042] [PubMed: 22768352]
3.
4.
5.
Mitrakou A, Ryan C, Veneman T, Mokan M, Jenssen T., Kiss I, Durrant J , Крайер П., Герих Дж. Иерархия гликемических порогов для контррегуляторной секреции гормонов, симптомов и церебральной дисфункции.Am J Physiol. 1991; 260: E67 – E74. [PubMed: 1987794]
6.
Таулер Д.А., Хэвлин С.Е., Крафт С., Крайер П. Механизм осведомленности о гипогликемии: восприятие нейрогенных (преимущественно холинергических), а не нейрогликопенических симптомов. Сахарный диабет. 1993; 42: 1791–1798. [PubMed: 8243825]
7.
Amiel SA, Sherwin RS, Simonson DC, Tamborlane WV. Влияние интенсивной инсулинотерапии на гликемический порог выброса контррегуляторных гормонов. Сахарный диабет. 1988; 37: 901–907. [PubMed: 32]
8.
Mitrakou A, Fanelli C, Veneman T, Perriello G, Calderone S, Platanisiotis D, Rambotti A, Raptis S, Brunetti P, Cryer P, et al. Обратимость незнания гипогликемии у пациентов с инсулиномами. N Engl J Med. 1993; 329: 834–839. [PubMed: 8355741]
9.
10.
Хепберн Д.А., Дири Ай-Джей, Фрайер Б.М., Патрик А.В., Куинн Д.Д., Фишер Б.М. Симптомы острой инсулино-индуцированной гипогликемии у людей с ИЗСД и без. Факторно-аналитический подход. Уход за диабетом.1991; 14: 949–957. [PubMed: 1797507]
11.
ДеРоса М.А., Крайер ЧП. Гипогликемия и симпатоадреналовая система: нейрогенные симптомы в значительной степени являются результатом симпатической нервной, а не адреномедуллярной активации. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004; 287: E32 – E41. [PubMed: 14970007]
12.
Service FJ. Гипогликемические расстройства. N Engl J Med. 1995; 332: 1144–1152. [PubMed: 7700289]
13.
Парех Т.М., Раджи М., Лин Ю.Л., Тан А., Куо Ю.Ф., Гудвин Дж. С..Гипогликемия после назначения противомикробных препаратов пожилым пациентам, принимающим сульфонилмочевины. JAMA Intern Med. 2014; 174: 1605–1612. [Бесплатная статья PMC: PMC4878670] [PubMed: 25179404]
14.
Nunnari G, Celesia BM, Bellissimo F, Tosto S, La Rocca M, Giarratana F, Benanti F, et al. Тяжелая гипогликемия, связанная с триметоприм-сульфаметоксазолом: эффект, подобный сульфонилмочевине. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010; 14: 1015–1018. [PubMed: 21375132]
15.
El Ghandour S, Azar ST.Дисгликемия, связанная с хинолонами. Первичный диабет. 2015; 9: 168–171. [PubMed: 25466161]
16.
Eishimy G, Techathaveewat P, Alsayed M, Jyothinagaram S, Correa R. Простая причина гипогликемии: тяжелая рецидивирующая гипогликемия, вызванная ингибитором АПФ, у пациента без диабета. Cureus. 2019 августа; 11 (8): e5449. [Бесплатная статья PMC: PMC6713252] [PubMed: 31489273]
17.
Ferriere M, Lachkar H, Richard JL, Bringer J, Orsetti A, Mirouze J. Каптоприл и чувствительность к инсулину.Ann Intern Med. 1985. 102: 134–135. [PubMed: 3881067]
18.
Madsen BK, Holmer P, Ibsen H, Christensen NJ. Влияние каптоприла на реакцию адреналина на инсулино-индуцированную гипогликемию у людей: взаимодействие между ренин-ангиотензиновой системой и симпатической нервной системой. Am J Hypertens. 1992; 5: 361–365. [PubMed: 1524760]
19.
Сарая А., Йококура М., Гоной Т., Сейно С. Влияние фторхинолонов на секрецию инсулина и АТФ-чувствительные К + каналы β-клеток.Eur J Pharmacol. 2004. 497: 111–117. [PubMed: 15321742]
20.
Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, et al. Диагностика и лечение первичной надпочечниковой недостаточности: Руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101: 364–89. [Бесплатная статья PMC: PMC4880116] [PubMed: 26760044]
21.
Burgos N, Ghayee HK, Singh-Ospina N. Подводные камни в интерпретации теста стимуляции косинтропином для диагностики надпочечниковой недостаточности.Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2019; 26: 139–145. [PubMed: 30855285]
22.
Стритен Д.Х., Андерсон Г.Х. младший, Бонавентура М.М. Возможность серьезных последствий из-за неправильной интерпретации нормальных ответов на экспресс-тест на адренокортикотропин. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81: 285. [PubMed: 8550765]
23.
Malouf R, Brust JC. Гиогликемия: причины, неврологические проявления и последствия. Энн Нейрол. 1985; 17: 421–430. [PubMed: 4004166]
24.
Fischer KF, Lees JA, Newman JH.Гипогликемия у госпитализированных пациентов: причины и исходы. N Engl J Med. 1986; 315: 1245–1250. [PubMed: 3534567]
25.
Miller SI, Wallace RJ Jr, Musher DM, et al. Гипогликемия как проявление сепсиса. Am J Med. 1980; 68: 649–654. [PubMed: 69

]
26.
Maitra SR, Wojnar MM, Lang CH. Изменения поглощения глюкозы тканями во время гипергликемии и гипогликемической фазы сепсиса. Шок. 2000. 13 (5): 379–385. [PubMed: 10807013]
27.
Plummer MP, Deane AM.Дисгликемия и контроль глюкозы при сепсисе. Clin in Chest Med. 2016; 37: 309–319. [PubMed: 27229647]
28.
Фелиг П., Браун В.В., Левин Р.А. и др. Гомеостаз глюкозы при вирусных гепатитах. N Engl J Med. 1970; 283: 1436–1440. [PubMed: 5481777]
29.
Кишнани П.С., Гольдштейн Дж., Остин С.Л. и др. Диагностика и лечение болезней накопления гликогена типа VI и IX: ресурс клинической практики Американского колледжа медицинской генетики и геномики (ACMG).Genet Med. 2019; 21: 772–789. [PubMed: 30659246]
30.
31.
Rozance PJ, Wolfsdorf JI. Гипоогликемия у новорожденного. Pediatr Clin North Am. 2019; 66: 333–342. [PubMed: 30819340]
32.
33.
Гарбер А.Дж., Бир Д.М., Крайер П.Е. и др. Гипогликемия при компенсированной хронической почечной недостаточности: субстратное ограничение глюконеогенеза. Сахарный диабет. 1974; 23: 982–986. [PubMed: 4435312]
34.
Peitzman SJ, Agarwal BN.Спонтанная гипогликемия при терминальной стадии почечной недостаточности. Нефрон. 1977; 19: 131–139. [PubMed: 19712]
35.
Арем Р. Гипогликемия, связанная с почечной недостаточностью. Endocrinol Metab Clin North Am. 1989. 18: 103–121. [PubMed: 2645122]
36.
DeFronzo RA, Tobin JD, Rowe JW, et al. Непереносимость глюкозы при уремии. Количественная оценка чувствительности бета-клеток поджелудочной железы к глюкозе и чувствительности тканей к инсулину. J Clin Invest. 1978; 63: 425–435. [Бесплатная статья PMC: PMC371781] [PubMed: 353075]
37.
Burmeister JE, Scapini A, de Rosa Miltersteiner D, da Costa MG, Campos BM. Диализный раствор с добавлением глюкозы предотвращает бессимптомную гипогликемию при регулярном гемодиализе. Nephrol Dial Transpl. 2007. 22: 1184–1189. [PubMed: 17272314]
38.
Sako A, Yasunaga H, Matsui H, et al. Госпитализация с гипогликемией пациентов без сахарного диабета: ретроспективное исследование с использованием национальной базы данных стационарных пациентов в Японии, 2008-2012 гг. Медицина (Балтимор). 2017; 96: e7271. [Бесплатная статья PMC: PMC5484243] [PubMed: 28640135]
39.
Меллинков С.М., Тумулты ПА. Гипогликемия печени: возникновение застойной сердечной недостаточности. N Engl J Med. 1952; 247: 745–750. [PubMed: 13002607]
40.
Benzing G, Schubert W, et al. Одновременная гипогликемия и острая застойная сердечная недостаточность. Тираж. 1969; 40: 209–216. [PubMed: 4307751]
41.
Адреани Д., Тамбуррано Г., Хавиколи М. Алкогольная гипогликемия: гормональные изменения. Horm Metab Res. 1976; 6 доп: 99. [PubMed: 1278844]
42.
O’Keefe SJD, Marks V. Lunchtime джин с тоником как причина реактивной гипогликемии. Ланцет. 1977; 1: 1286–1287. [PubMed: 68385]
43.
Кэхилл Г. Голод в человеке. N Engl J Med. 1970; 282: 668–675. [PubMed: 4
0]
44.
Саудек ​​С.Д., Фелиг П. Метаболические события голодания. Am J Med. 1976; 6: 117–126. [PubMed: 1251841]
45.
da Silva JSV, Seres DS, Sabino K, Adams SC, Berdahl GJ, Citty SW, Cober MP, Evans DC, Greaves JR, Gura KM, Michalski A, Plogsted S, Sacks GS , Такер А.М., Уортингтон П., Уокер Р.Н., Эйерс П., Комитеты по безопасности парентерального питания и клинической практики Американского общества парентерального и энтерального питания. Консенсусные рекомендации ASPEN при синдроме возобновления питания. Nutr Clin Pract. 2020; 35: 178–195. [PubMed: 32115791]
46.
Heruc GA, Little TJ, Kohn MR, Madden S, Clarke SD, Horowitz M, Feinle-Bisset C. Влияние голодания и кратковременного возобновления питания на опорожнение желудка и постпрандиальную регуляцию уровня глюкозы в крови у девочек-подростков с нервной анорексией. Amer J Physiol-Endocrinol Metab.2018; 315: E565 – E573. [PubMed: 29969316]
47.
Клоппель Г., Анлауф М., Раффель А., Перрен А., Кнофель В. Т.. Диффузный несидиобластоз у взрослых: индуцированный генетически или экологически? Hum Pathol. 2008; 39: 3–8. [PubMed: 18070631]
48.
Gutgold A, Gross DJ, Glaser B, Szalat A. Диагностика врожденного гиперинсулинизма младенчества ABCC8 у 20-летнего мужчины, у которого диагностирована искусственная гипогликемия. J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102: 345–349. [PubMed: 27754802]
49.
Fukda I, Hizuka N, Ishikawa Y, et al. Клинические особенности инсулиноподобного фактора роста-II, вызывающего гипогликемию опухоли не островковых клеток. Гормона роста IGF Res. 2006; 16: 211–216. [PubMed: 16860583]
50.
Nauck MA, Reinecke M, Perren A, et al. Гипогликемия из-за паранеопластической секреции инсулиноподобного фактора роста I у пациента с метастазирующей крупноклеточной карциномой легкого. J Clin Endocrinol Metab. 2007. 92: 1600–1605. [PubMed: 17299065]
51.
Iglesias P, Diez JJ.Управление эндокринным заболеванием: обновленная клиническая информация о гипогликемии, вызванной опухолью. Eur J Endocrinol. 2014; 170: R147–157. [PubMed: 24459236]
52.
Todd JF, Stanley SA, Roufosse CA, et al. Опухоль, секретирующая глюкагоноподобный пептид-1 и сомастостатин у пациента с реактивной гипогликемией и диабетом. Ланцет. 2003; 361: 228–230. [PubMed: 12547550]
53.
Roberts RE, Zhao M, Whitelaw BC, et al. ГПП-1 и секреция глюкагона нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы, вызывающая диабет и гиперинсулинемическую гипогликемию.J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97: 3039–3045. [PubMed: 22774207]
54.
Raverdy V, Baud G, Pigeyre M, Verkindt H, Torres F, Preda C, Thuillier D, Gélé P, Vantyghem MC, Caiazzo R, Pattou F. Гиперинсулинемическая гипогликемия после желудочного обходного анастомоза по Ру: пятилетнее продольное исследование. Ann Surg. 2016; 264: 878–885. [PubMed: 27560624]
55.
56.
57.
Salehi M, Gastaldelli A, D’Alessio DA.Блокада рецептора глюкагоноподобного пептида 1 корректирует постпрандиальную гипогликемию после желудочного обходного анастомоза. Гастроэнтерол. 2014; 146: 669–680. [Бесплатная статья PMC: PMC3
4] [PubMed: 24315990]
58.
Service GJ, Thompson GB, Service FJ, Andrews JC, Collazo-Clavell ML, Lloyd RV. Гиперинсулинемическая гипогликемия с несидиобластозом после операции обходного желудочного анастомоза. N Engl J Med. 2005; 353: 249–254. [PubMed: 16034010]
59.
Lee CJ, Brown T, Magnuson TH, Egan JM, Carlson O, Elahi D.Гормональный ответ на смешанное питание после отмены желудочного обходного анастомоза при гипогликемии. J Clin Endocrinol Metab. 2013 июль; 98 (7): E1208 – E1212. [Бесплатная статья PMC: PMC53] [PubMed: 23666968]
60.
Roslin M, Damani T, Oren J, Andrews R, Yatco E, Shah P. Тестирование на аномальную толерантность к глюкозе после желудочного обходного анастомоза демонстрирует реактивную гипогликемию. Surg Endosc. 2011; 25: 1926–1932. [PubMed: 21184112]
61.
Малик С., Митчелл Дж. Э., Штеффен К., Энгель С., Вийзанен Р., Гарсия Л., Малик С. А..Распознавание и лечение гиперинсулинемической гипогликемии после бариатрической хирургии. Obes Res Clin Prac. 2016; 10: 1–14. [Бесплатная статья PMC: PMC5688875] [PubMed: 26522879]
62.

Hirata Y. IShizu H, Ouchi N, Motomura S, Abe M, Hara Y, Wakasugi H, Takahashi I, Sakani H, Tanaka M, Kawano Х., Канесака Т. Аутоиммунитет к инсулину в случае спонтанной гипогликемии. J Japaneses Diab Soc. 1970; 13: 312–320.

63.
Исмаил AAA. Инсуильный аутоиммунный синдром (ИАС) как причина гипогликемии: обновленная информация о патофизиологии, биохимических исследованиях и диагностике.Clin Chem Lab Med. 2016; 54: 1715–1724. [PubMed: 27071154]
64.
Calder GL, Ward GM, Sachithanandan N, MacIsaac RJ. Инсулиновый аутоиммунный синдром: случай аутоиммунной гипогликемии, вызванной клопидогрелом. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Апрель; 105 (Выпуск 4): dgz301. Объем. [PubMed: 32182368]
65.
Desimone ME, Weinstock RS. Функциональные тесты панкреатических островков. На www .ENDOTEXT.org. 26 января 2016 г., опубликовано MDTEXT.COM INC, South Dartmouth MA 02748.PMID: 25
9.
66.
Nauck MA, Meier JJ. Диагностическая точность «измененного» соотношения инсулин-глюкоза для биохимической диагностики инсулином. Ann Intern Med. 2012. 157 (11): 767–775. [PubMed: 23208166]
67.
Комментарий (письмо): Филип Э. Крайер, доктор медицины; Ллойд Аксельрод, доктор медицины; Эшли Б. Гроссман, доктор медицины; Саймон Р. Хеллер, доктор медицины; Элизабет Р. Сиквист, доктор медицины; Ф. Джон Сервис, доктор медицинских наук, от имени Целевой группы эндокринного общества по оценке и лечению гипогликемических расстройств у взрослых.Диагностическая точность «измененного» соотношения инсулин-глюкоза для биохимической диагностики инсулином. Ann Intern Med. 2013; 158: 500–501. [PubMed: 23552360]
68.
Хиршберг Б., Ливи А., Бартлетт Д.Л., Либутти С.К., Александр Х.Р., Доппман Дж. Л. и др. Сорок восемь часов голодания: диагностический тест на инсулиному. J Clin Endocrinol Metab. 2000. 85: 3222–3226. [PubMed: 10999812]
69.
Service FJ, Natt N. Клиническая перспектива: длительное голодание. J Clin Endocrinol Metab.2000; 85: 3973–3974. [PubMed: 11095416]
70.
Кумар Д., Мехталия С.Д., Миллер Л.В. Диагностическое использование глюкагон-индуцированного инсулинового ответа. Исследования у пациентов с инсулиномой или другими гипогликемическими состояниями. Ann Intern Med. 1974; 80: 697–701. [PubMed: 4364932]
71.
Hoff AO, Vassilopoulou-Sellin R. Роль введения глюкагона в диагностике и лечении пациентов с опухолевой гипогликемией. Рак. 1998. 82: 1585–1592. [PubMed: 9554538]
72.
73.
Kefurt R, Langer FB, Schindler K, Shakeri-Leidenmühler S, Ludvik B, Prager G. Гипогликемия после желудочного обходного анастомоза Roux-En-Y: уровни обнаружения непрерывного мониторинга глюкозы (CGM) по сравнению со смешанным приемом пищи тестовое задание. Surg Obes Relat Dis. 2015; 11: 564–569. [PubMed: 25737101]
74.
Luspa BC. chong AY, Cochran EK, Soos MA, Semple RK, Gorden P. Аутоиммунные формы гипогликемии. Медицина. 2009. 88: 141–153. [PubMed: 1
17]
75.
Маркс В.Распознавание и дифференциальная диагностика спонтанной гипогликемии. Клин Эндокринол (Oxf). 1992; 37: 309–316. [PubMed: 1483286]
76.
Service FJ, O’Brien PC, Kao PC, Young WF Jr. Тест подавления С-пептида: влияние пола, возраста и индекса массы тела: значение для диагностики инсулиномы. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 74: 204–210. [PubMed: 1727822]
77.
Саддиг С., Бендер Р., Старк А.А. Новый классификационный график для теста подавления С-пептида.JOP. 2002; 3: 16–25. [PubMed: 11884763]
78.
Плачковски К.А., Велла А., Томпсон, Великобритания, Грант С.С., Ридинг С.К., Шарбоно Дж. У., Эндрюс Дж. К., Ллойд Р. В., Сервис FJ. Светские тенденции в представлении и лечении функционирующей инсулиномы в клинике Мэйо, 1987-2007 гг. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 1069–1073. [PubMed: 1
87]
79.
Grossman AB, Reznek RH. Комментарий: визуализация опухолей островковых клеток. Лучшая практика Res Clin Endocrinol Metab. 2005; 19: 241–243. [PubMed: 15763698]
80.
Кальтсас Г.А., Бессер Г.М., Гроссман А.Б. Диагностика и лечение запущенных нейроэндокринных опухолей. Endocr Rev.2004; 25: 458–511. [PubMed: 15180952]
81.
Noone TC, Hosey J, Firat Z, Semelka RC. Визуализация и локализация островковых опухолей поджелудочной железы на КТ и МРТ. Лучшая практика Res Clin Endocrinol Metab. 2005; 19: 195–211. [PubMed: 15763695]
82.
Fritscher-Ravens A. Эндоскопическое ультразвуковое исследование и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы.JOP. 2004. 5: 273–281. [PubMed: 15254362]
83.
McLean AM, Fairclough PD. Эндоскопическое УЗИ при локализации опухолей островковых клеток поджелудочной железы. Лучшая практика Res Clin Endocrinol Metab. 2005; 19: 177–193. [PubMed: 15763694]
84.
Service FJ. Классификация гипогликемических расстройств. Endocrinol Metab Clin North Am. 1999; 28: 501–517. [PubMed: 10500928]
85.
Starke A, Saddig C, Kirch B, Tschahargane C., Goretzki P. Гиперплазия островков у взрослых: проблема для предоперационной диагностики неинсулиномного панкреатогенного гипогликемического синдрома.Мир J Surg. 2006; 30: 670–679. [PubMed: 16555022]
86.
Thompson GB, Service FJ, Andrews JC, Lloyd RV, Natt N, van Heerden JA, Grant CS. Синдром неинсулиномы панкреатогенной гипогликемии: обновленная информация у 10 хирургически пролеченных пациентов. Операция. 2000; 128: 937–944. [PubMed: 11114627]
87.
Won JG, Tseng HS, Yang AH, Tang KT, Jap TS, Lee CH, Lin HD, Burcus N, Pittenger G, Vinik A. Клинические особенности и морфологическая характеристика 10 пациентов с синдром инсулиномы панкреатогенной гипогликемии (НИПГС).Клин Эндокринол (Oxf). 2006. 65: 566–578. [PubMed: 17054456]
88.
Патти М.Э., МакМахон Дж., Мун Э.С., Биттон А., Холст Дж. Дж., Голдсмит Дж., Ханто ​​Д. В., Каллери М, Арки Р., Нос V, Боннер-Вейр S, Голдфайн AB. Тяжелая гипогликемия после желудочного обходного анастомоза, требующая частичной панкреатэктомии: данные о несоответствующей секреции инсулина и гиперплазии островков поджелудочной железы. Диабетология. 2005; 48: 2236–2240. [PubMed: 16195867]
89.
Morera J, Guillaume A, Courtheoux P, et al. Предоперационная локализация инсулиномы: выполнение теста селективной стимуляции артериальным кальцием.J Endocrinol Invest. 2016; 39 (4): 455–463. [PubMed: 26577133]
90.
Томпсон С.М., Велла А., Томпсон, Великобритания, Румилла К.М., Service FJ, Grant CS, Andrews JC. Селективная стимуляция артериального кальция с помощью взятия пробы печеночной вены позволяет дифференцировать инсулиному от несидиобластоза. J Clin Endocrinol Metab. 2015 ноя; 100 (11): 4189–4197. [Бесплатная статья PMC: PMC4702445] [PubMed: 26312578]
91.
Bantle JP, Ikramuddin S, Kellogg TA, Buchwald H. Гиперинсулинемическая гипогликемия, развивающаяся поздно после желудочного обходного анастомоза.Obes Surg. 2007. 17: 592–594. [PubMed: 17658016]
92.
Kelloww TA, Bantle JP, Leslie DB, Redmond JB, Slusarek B, Swan T, Buchwald H, Ikramuddin S. Синдром гиперинсулинемической гипогликемии после желудочного шунтирования: характеристика и реакция на диету. Surg Obes Relat Dis. 2008; 4: 492–499. [PubMed: 18656831]
93.
Kennedy ET, Bowman SA, Spence JT, Freedman M, King J. Популярные диеты: взаимосвязь со здоровьем, питанием и ожирением. J Am Diet Assoc. 2001; 101: 411–420.[PubMed: 11320946]
94.
Дэвис Д. Б., Хораки Дж., Зиемелис М., Сиринваравонг С., Хан Дж. Ю., Кампос Г. М.. Roux en Y Гипогликемия желудочного обходного анастомоза разрешается при кормлении желудком или отмене: это подтверждает непанкреатическую этиологию. Mol Metab. 2018; 9: 15–27. [Бесплатная статья PMC: PMC5869737] [PubMed: 281]
95.
Moreira RO, Moreira RB, Machado NA, Goncalves TB, Continho WF. Постпрандиальная гипогликемия после бариатрической хирургии: фармакологическое лечение верапамилом и акарбозой.Obes Surg. 2008; 18: 1618–1621. [PubMed: 18566871]
96.
97.
Goode PN, Farndon JR, Anderson J, Johnston ID, Morte JA. Диазоксид в лечении пациентов с инсулиномой. Мир J Surg. 1986; 10: 586–592. [PubMed: 3019020]
98.
Vezzosi D, Bennet A, Rochaix P, Courbon F, Selves J, Pradere B, Buscail L, Susini C, Caron P. Октреотид у пациентов с инсулиномой: эффективность при гипогликемии, взаимосвязь с Octreoscan сцинтиграфия и иммуноокрашивание антителами anti-sst2A и anti-sst5.Eur J Endocrinol. 2005. 152: 757–767. [PubMed: 15879362]
99.
Caplin ME, Pavel M, wikła JB, et al. Противоопухолевые эффекты ланреотида при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы и кишечника: открытое расширенное исследование CLARINET. Endocr Relat Cancer. 2016; 23: 191–199. [Бесплатная статья PMC: PMC4740728] [PubMed: 26743120]
100.
Иглесиас П., Мартинес А., Гахате П., Алонсо Т., Наварро Т., Диес Дж. Дж. Долгосрочный эффект 177Lu-дотатата при тяжелой и рефрактерной гипогликемии, связанной со злокачественной инсулиномой.AACE Clin Case Rep. 2019; 5: e330 – e333. [Бесплатная статья PMC: PMC6873842] [PubMed: 31967064]
101.
Thornton PS, Stanley CA, De Leon DD, Harris D, Haymond MW, Hussain K, Levitsky LL, Murad MH, Rozance PJ, Simmons RA, Sterling MA, Вайнштейн Д.А., Уайт Н.Х., Вольфсдорф Дж. И.. Рекомендации Детского эндокринного общества по оценке и лечению стойкой гипогликемии у новорожденных, младенцев и детей. J Pediatr. 2015; 167: 238–245. [PubMed: 25957977]
102.
103.
Томпсон-Бранч А., Хавранек Т. Гипогликемия новорожденных. Pediatr Rev.2017; 38: 147–157. [PubMed: 28364046]

Недиабетическая гипогликемия — Эндотекст — Книжная полка NCBI

РЕЗЮМЕ

Цель: Описать оценку и лечение гипогликемии у пациентов без сахарного диабета. Методы: Обзор литературы по оценке и лечению недиабетической гипогликемии с использованием Medline и PubMed. Результаты: Гипогликемия (глюкоза <55 мг / дл [3.0 ммоль / л]) редко встречается у людей без диабета. Триада Уиппла (низкая концентрация глюкозы в плазме, клинические признаки / симптомы, соответствующие гипогликемии и исчезновение признаков или симптомов при повышении концентрации глюкозы в плазме) должна быть задокументирована у пациентов до начала оценки. Следует пересмотреть лекарства. У больных необходимо учитывать критические заболевания, недоедание, дефицит гормонов, особенно недостаточность надпочечников, и опухоли не островковых клеток, секретирующие IGF-II.Гипогликемия также может быть следствием бариатрической хирургии. У практически здоровых людей возможны эндогенный гиперинсулинизм из-за инсулиномы, функциональные нарушения β-клеток или инсулиновый аутоиммунный синдром, а также случайные, скрытые или искусственные причины гипогликемии. Тесты, проводимые во время гипогликемии, могут установить причину у тех, кому исключены болезни или лекарства. Обследование следует проводить при спонтанном развитии симптомов. Если это невозможно, это можно сделать во время длительного контролируемого голодания или во время теста на смешанное питание.Эндогенный гиперинсулинизм поддерживается инсулином ≥3 ед / мл, с-пептидом ≥0,2 нмоль / л, проинсулином ≥5 пмоль / л, β-гидроксибутиратом ≤2,7 ммоль / л и неопределяемой сульфонилмочевиной / меглитинидом в условиях гипогликемии. Обсуждается использование тестов на толерантность к глюкагону, тестов подавления c-пептида, тестирования антиинсулиновых антител и постоянного мониторинга глюкозы. Также рассматриваются врожденные причины гипогликемии, диагностируемой в первую очередь у новорожденных и детей. Лечение гипогликемии зависит от этиологии. Выводы: Точный диагноз необходим для определения диетического, медицинского и / или хирургического лечения недиабетической гипогликемии. Чтобы получить полный обзор всех смежных областей эндокринологии, посетите наш БЕСПЛАТНЫЙ онлайн-текст WWW.ENDOTEXT.ORG.

ВВЕДЕНИЕ

Гипогликемия редко встречается у детей старшего возраста и взрослых, не получающих лечение от сахарного диабета, и может быть вызвана различной или множественной этиологией. Следует учитывать разные причины гипогликемии у практически здоровых взрослых по сравнению с больными.Триада Уиппла (низкая концентрация глюкозы в плазме, клинические признаки или симптомы, соответствующие гипогликемии, а также исчезновение признаков или симптомов при повышении концентрации глюкозы в плазме) должна быть задокументирована до начала оценки (1-3). Соответствующие анализы крови, проведенные во время гипогликемии, могут установить этиологию у тех, для кого болезнь или лекарства не являются очевидной причиной. По возможности, обследование следует проводить во время спонтанного развития симптомов.Если это невозможно, тестирование можно провести в условиях длительного контролируемого голодания или во время теста на смешанное питание, как описано в этом обзоре. Также обсуждаются дополнительные диагностические тесты. Лечение гипогликемии должно быть адаптировано к ее причине и может включать диетическое, медицинское и / или хирургическое лечение. Также будет кратко рассмотрен диагноз и оценка новорожденных и младенцев с гипогликемией.

ФИЗИОЛОГИЯ

Глюкоза является единственным источником энергии для мозга в нормальных условиях (4).Для поддержания нормальной функции мозга уровень глюкозы в плазме должен поддерживаться в относительно узком диапазоне. Существуют избыточные контррегуляторные механизмы для предотвращения или коррекции гипогликемии. По мере снижения уровня глюкозы основные защитные механизмы включают снижение секреции инсулина, увеличение секреции глюкагона и увеличение секреции адреналина. Повышенная секреция кортизола и гормона роста наблюдается при длительной гипогликемии. Эти гормональные изменения вызывают снижение утилизации периферической глюкозы, увеличение выработки глюкозы в печени (за счет гликогенолиза +/- глюконеогенез) и увеличение доступности альтернативных видов топлива.Распад белка вызывает повышение уровней глюконеогенных аминокислот аланина и глутамина, а липолиз приводит к повышению уровней свободных жирных кислот в плазме, а также уровней кетонов в моче и плазме. Концентрация β-гидроксибутирата в плазме отражает кетогенез.

Если эта защита не работает и уровень глюкозы в плазме продолжает падать, развиваются симптомы, указывающие на прием пищи. Симптомы обычно развиваются при уровне глюкозы в плазме 55 мг / дл (3,0 ммоль / л) у здоровых людей (5-6).При уровнях глюкозы 55 мг / дл (3,0 ммоль / л) и ниже секреция инсулина обычно почти полностью подавляется. Более низкие уровни глюкозы в плазме возникают у здоровых людей без симптомов или признаков во время длительного голодания, когда используются альтернативные виды топлива, такие как кетоны (1). Из-за этой изменчивости не существует единой концентрации глюкозы в плазме, определяющей гипогликемию. При диабете 1-го и длительного диабета 2-го типа контррегулирующие реакции на гипогликемию часто нарушаются и смещаются к более низким пороговым значениям (1,7-8), но эти пороговые значения не были так хорошо изучены у пациентов с хронической гипогликемией в отсутствие диабета. .

ПРИЗНАКИ И СИМПТОМЫ

Низкие концентрации глюкозы в крови приводят к симпатоадренергической активации и нейрогликопении (6,9-11). Осведомленность о гипогликемии в основном связана с восприятием нейрогенных симптомов (12). Симптоматическая гипогликемия диагностируется клинически с использованием триады Уиппла: симптомы гипогликемии, концентрация глюкозы в плазме <55 мг / дл (3,0 ммоль / л) и разрешение этих симптомов после повышения концентрации глюкозы в плазме. Наиболее частые симптомы гипогликемии перечислены в.Наличие нейрогликопенических симптомов у пациентов без диабета явно свидетельствует о гипогликемическом расстройстве (1). И наоборот, существует низкая вероятность гипогликемического расстройства у пациентов с нейрогенными симптомами при отсутствии низкой концентрации глюкозы в плазме (12). Измерения уровня глюкозы в капиллярной крови не следует использовать для оценки гипогликемии из-за низкой точности (1). Симптомы гипогликемии могут отсутствовать у пациентов с неосведомленностью о гипогликемии, что, как считается, связано со снижением симпатической реакции, связанной с рецидивирующей гипогликемией, предшествующей физической нагрузкой или сном (1,7-9).

Таблица 1.

Вид в собственном окне

Нейрогенный Нейрогликопенический
Потоотделение
Тепло
Тревога
Тремор
Тошнота
Сердцебиение
Тахикардия
Голод
Изменения в поведении / затрудненная речь
Головокружение / дурноту
Летаргия
Припадок
Потеря сознания
Кома

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

Дифференциальный диагноз у лиц с гипогликемией в отсутствие сахарного диабета достаточно широк ().Одновременно могут иметь место множественные этиологии. Следует учитывать разные причины гипогликемии у практически здоровых пациентов по сравнению с больными. Тем, кто болеет или принимает лекарства, следует учитывать лекарства, критические заболевания, дефицит гормонов и опухоли, не связанные с островковыми клетками. У практически здоровых людей возможны эндогенный гиперинсулинизм, вызванный инсулиномой, функциональными β-клеточными нарушениями или аутоиммунными состояниями, связанными с инсулином, а также случайные, скрытые или искусственные причины гипогликемии.Гипогликемия у пациентов, перенесших бариатрическую операцию, получает все большее признание, поскольку частота таких операций растет. Артефактная гипогликемия может возникнуть при неправильном обращении с образцами крови (отсутствие антигликолитического агента в пробирке для забора крови) и задержке в обработке.

Наркотики — наиболее частая причина гипогликемии () (1). Медикаментозная гипогликемия чаще встречается у пожилых пациентов с сопутствующими сопутствующими заболеваниями и у тех, кто принимает глюкозоснижающие препараты, особенно инсулин, препараты сульфонилмочевины глибурид, глипизид и глимепирид, а также меглитиниды (13-15).Необходимо учитывать случайную, скрытую или умышленную гипогликемию из-за введения инсулина или средств, усиливающих секрецию инсулина. Неселективные β-адреноблокаторы могут снижать выработку глюкозы в печени и почках и были связаны с развитием гипогликемии. Пентамидин может вызывать прямое повреждение β-клеток поджелудочной железы, вызывая резкое высвобождение инсулина. Сообщения о клинических случаях также предполагают, что ингибиторы АПФ могут вызывать гипогликемию (16). Было предложено несколько механизмов. Используя эугликемические исследования глюкозы-зажима, была показана повышенная чувствительность к инсулину во время лечения каптоприлом (17), каптоприл также может снижать индуцированное инсулином повышение уровня адреналина и норадреналина (18).

Использование хинолонов было связано с развитием гипогликемии. В отчетах о клинических случаях описана гипогликемия у пациентов, принимавших ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин и гареноксацин. Гатифлоксацин был снят с рынка США из-за сообщений о тяжелой гипогликемии. Риск гипогликемии увеличивается при почечной недостаточности или при одновременном приеме препаратов сульфонилмочевины. Есть данные, свидетельствующие о том, что фторхинолоны в той или иной степени увеличивают секрецию инсулина, ингибируя Kir6.2 субъединица АТФ-чувствительных K + каналов в β-клетках поджелудочной железы (19).

Дефицит контррегулирующих гормонов (кортизола, глюкагона и адреналина) может привести к гипогликемии. Эти недостатки не характерны для пациентов без диабета 1-го или запущенного типа 2 и обычно проявляются дополнительными признаками и / или симптомами (1). Поскольку любое состояние, которое приводит к дефициту АКТГ или напрямую влияет на секрецию кортизола, может вызвать гипогликемию, следует учитывать первичную и вторичную надпочечниковую недостаточность, для которой доступно простое лечение.Надпочечниковая недостаточность имеет несколько потенциальных причин, включая, помимо прочего, аутоиммунные и инфекционные причины, а также кровотечение или инфаркт. Уровень кортизола в 8 часов утра, с одновременным уровнем адренокортикотропина (АКТГ) или без него, можно использовать в качестве скринингового теста на надпочечниковую недостаточность. Значения кортизола ранним утром выше 18 мкг / дл предсказывают нормальный ответ на стимуляцию АКТГ, и дальнейшее тестирование на надпочечниковую недостаточность не требуется. Значения кортизола ниже 5 мкг / дл указывают на надпочечниковую недостаточность.Промежуточные значения кортизола требуют дальнейшего тестирования со стимуляцией АКТГ (20–21). Тест на стимуляцию АКТГ с использованием стандартной (250 мкг) или низкой дозы (1 мкг) синтетического АКТГ (косинтропина) следует проводить, если только базальный уровень кортизола не исключил надпочечниковую недостаточность. Концентрация кортизола в сыворотке должна повыситься до ≥ 18 мкг / дл через 30 или 60 минут после стандартной дозы 250 мкг и через 20 или 30 минут после низкой дозы 1 мкг. Большинство пациентов можно обследовать с помощью стандартного теста на стимуляцию АКТГ 250 мкг; однако тест на стимуляцию 1 мкг может быть предпочтительнее у пациентов с недавним появлением подозрения на дефицит АКТГ (21–22).Гипогликемия, связанная с дефицитом кортизола или гормона роста, может проявиться после длительного голодания.

Критическое заболевание, включая сепсис и органную недостаточность, является обычным случаем гипогликемии. Дисгликемия на фоне сепсиса является обычным явлением и, как полагают, вызывается активацией провоспалительных медиаторов и контррегулирующих гормонов (23–27). Гипергликемия возникает в результате повышенного глюконеогенеза в печени и инсулинорезистентности, которая превышает увеличение поглощения глюкозы периферическими тканями и органами, богатыми макрофагами (печень, легкие и селезенка).Гипогликемия также часто встречается у пациентов с сепсисом в критическом состоянии. Хотя это обычно связано с терапией инсулином, гипогликемия может возникнуть в отсутствие лечения инсулином и связана с тяжестью заболевания и смертностью. Гипогликемия, возникающая при сепсисе в отсутствие использования экзогенного инсулина, связана с увеличением использования глюкозы, которое превышает выработку (26-27). Риск выше при плохом питании, в том числе при неадекватном пероральном приеме, а также при гемодиализе.

Гипогликемия, связанная с заболеванием печени, в первую очередь наблюдается в условиях массивной и быстрой деструкции печени. Гипогликемия может возникать при вирусном гепатите (28), но нетипична при других формах заболевания печени. Гипогликемия при острой печеночной недостаточности возникает как из-за нарушения глюконеогенеза, так и из-за истощения запасов гликогена в печени и связана с повышенным риском смертности. Заболевания накопления гликогена, которые вызваны аномалиями ферментативных процессов накопления или распада гликогена, являются редкими наследственными заболеваниями, которые могут приводить к гипогликемии.Они представляют собой разнообразную группу заболеваний, которые могут проявляться в разном возрасте от новорожденного до взрослого, и имеют различные характеристики и методы лечения (29–31).

Гипогликемия часто встречается у пациентов с почечной недостаточностью и может наблюдаться у пациентов с диабетом и без него (32-33). Этиология гипогликемии при почечной недостаточности является многофакторной: снижается почечный глюконеогенез, снижается потребление калорий, снижается почечный клиренс инсулина и снижается метаболизм других лекарств, которые могут вызывать гипогликемию.Сопутствующее заболевание печени или сепсис — все возможные факторы, способствующие этому (24, 33-35). Чувствительность к инсулину может улучшиться у пациентов с уремией после начала заместительной почечной терапии, и это может способствовать повышению риска гипогликемии (36). У пациентов, получающих гемодиализ, гипогликемия уменьшается при добавлении глюкозы в диализные растворы (37).

Тяжелая сердечная недостаточность иногда сопровождается гипогликемией. Патогенез этого недостаточно изучен. Предполагаемые механизмы — ингибирование глюконеогенеза из-за застоя в печени, а также уменьшение запасов гликогена из-за недостаточного потребления пищи и снижение всасывания в желудочно-кишечном тракте (38-40).

Алкоголь вызывает гипогликемию, прежде всего, подавляя глюконеогенез. Гипогликемия может возникать у людей, употребляющих алкоголь в условиях плохого питания и истощения запасов гликогена (1,23). Алкоголь притупляет реакцию гормона роста на гипогликемию (41). Алкоголь также может усиливать реакцию инсулина на нагрузку глюкозой, что может привести к постпрандиальной гипогликемии после небольшого приема пищи (42). Гипогликемия, вызванная алкоголем, обычно связана с повышенным уровнем β-гидроксибутирата и низким уровнем инсулина и с-пептида.

Недоедание в условиях истощения жировых отложений и мышц также может вызывать гипогликемию из-за ограниченного количества субстратов для глюконеогенеза и гликогенолиза (43-44). Это наблюдалось у пациентов с расстройствами пищевого поведения, такими как нервная анорексия, психическими расстройствами, мальабсорбцией, расстройствами, связанными с употреблением алкоголя и психоактивных веществ, а также во время голодания. Дополнительные факторы риска недоедания включают бездомность, отсутствие продовольственной безопасности, стихийные бедствия и жестокое обращение с детьми или пожилыми людьми. После длительного периода низкого потребления калорий повторное введение питательных веществ может вызвать различные метаболические и электролитные нарушения.Это называется синдромом возобновления питания, который также иногда ассоциируется с постпрандиальной гипогликемией (45–46).

Эндогенный гиперинсулинизм — редкая причина гипогликемии, которая может быть результатом инсулиномы или несидиобластоза островков поджелудочной железы (1). Инсулиномы в первую очередь вызывают гипогликемию натощак, но могут вызывать симптомы и в постпрандиальном периоде. Заболеваемость составляет 1/250 000 пациенто-лет. Менее 10% являются злокачественными, множественными или присутствуют у пациентов с синдромом множественной эндокринной неоплазии 1 типа (МЭН-1) (1).Во время гипогликемии уровни инсулина, с-пептида и проинсулина повышены, а уровни β-гидроксибутирата низкие (см. Диагностические тесты ниже).

Неинсулинома панкреатогенная гипогликемия обычно вызывает гипогликемию в постпрандиальном состоянии. Эти пациенты имеют диффузное поражение островков с несидиобластозом (гипертрофия островков, гиперплазия и увеличенные и гиперхроматические ядра β-клеток) (47). В редких случаях генетическая мутация, вызывающая гиперинсулинемию, диагностируется у взрослых, как сообщалось о 20-летнем мужчине с гиперинсулинемической гипогликемией, у которого обнаружена мутация в гене ABCC8, влияющая на секрецию инсулина (48).

Гипогликемия у пациентов с опухолями, не связанными с островковыми клетками, связана с высоким уровнем циркулирующего про-IGF-II, также называемого «большим» IGF-II (49). Сообщалось также о чрезмерной продукции IGF-1 (50), а также глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1) и соматостатина (51-53). Гипогликемия описана для множества опухолей, но особенно для опухолей мезенхимального происхождения, которые обычно имеют большие размеры и клинически проявляются. Про-IGF-II плохо связывается со своими связывающими белками, проникает в тканевые пространства и вызывает гипогликемию из-за своего инсулиноподобного действия.Секреция гормона роста подавляется, что приводит к низким уровням IGF-1, а отношения про-IGFII к IGF II и IGF-II к IGF-I повышаются (49-51). Эндогенная секреция инсулина соответствующим образом подавляется (1). Также может быть повышена утилизация глюкозы опухолями.

У некоторых пациентов, перенесших бариатрическую операцию по лечению ожирения, чаще всего операцию по шунтированию желудка по Ру, разовьется гипогликемия. В одном исследовании частота гипогликемии составила 9,1% и 7,9% через 12 месяцев и 60 месяцев соответственно после операции по шунтированию желудка по Ру (54).Описаны несоответствующие высокие уровни инсулина и GLP-1 после приема пищи, а также изменения уровней глюкагона, а также функции желудочно-кишечного тракта (55-56). В небольшом исследовании использование антагониста рецептора GLP-1 уменьшало постпрандиальную секрецию инсулина, корректируя гипогликемию (57).

Гипогликемия может быть «реактивной», связанной с ненормальным транспортом пищи в тонкий кишечник (56, 58-60). У детей, перенесших фундопликацию по Ниссену с помощью чрескожной эндоскопической гастростомии (ПЭГ), может развиться гипогликемия, связанная с развитием демпинг-синдрома.

Инсулиновый аутоиммунный синдром или болезнь Хираты характеризуется наличием антител к инсулину и / или проинсулину или рецептору инсулина (1,12, 62, 63). Антитела к нативному инсулину встречаются в основном у пациентов японского и корейского происхождения, но также были зарегистрированы у жителей европеоидной расы. Воздействие сульфгидрилсодержащих препаратов, таких как клопидогрель или α-липоевая кислота, которая также содержит серу, может вызвать инсулиновый аутоиммунный синдром. Предполагается, что сульфгидрильная группа разрушает дисульфидную связь инсулина, повышая его иммуногенность (64).Поздняя постпрандиальная гипогликемия возникает, когда инсулин, секретируемый в ответ на прием пищи, отделяется от антител (1). Антитела, обнаруженные при аутоиммунном синдроме инсулина, могут мешать иммуноанализу гормонов поджелудочной железы (63). Диагноз ставится на основании документации о повышенных уровнях антител к инсулину в отсутствие воздействия экзогенного инсулина или повышенных уровнях антител к рецепторам инсулина. У этих пациентов могут быть и другие аутоиммунные заболевания. Редко мутации в гене рецептора инсулина вызывают гипогликемию.

Таблица 2.

Причины гипогликемии у взрослых

Посмотреть в собственном окне

Лекарства — см.
Печеночная, почечная или сердечная недостаточность
Сепсис, травмы, ожоги
Недоедание
Гормональная недостаточность (кортизол, глюкагон, адреналин )
Неостровковые опухоли (в основном опухоли, секретирующие IGF-II)
Инсулинома (опухоли, секретирующие инсулин)
Неинсулинома панкреатогенная гипогликемия (NIPHS)
После операции обходного желудочного анастомоза
Антитела к инсулину
Антитела к рецепторам инсулина
Случайные, скрытые или злонамеренные гипогликемия
Генетические нарушения — см.

По материалам: Cryer, PE, et al.Оценка и лечение гипогликемических расстройств у взрослых: Руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab 94: 709-728, 2009.

Таблица 3.

Лекарства, связанные с гипогликемией

Вид в собственном окне

Инсулин
Средства, стимулирующие секрецию инсулина (особенно сульфонилмочевины, меглитиниды)
Алкоголь
Циболин
Глюкагон (во время эндоскопии)
Индометацин
Пентамидин
Хинин
Фторхинолоны
Артемизинины
Сульфонамиды
IGF-1
Литий
Гидроксихлорохин
Салицилаты
Ангиотензинпревращающие ферменты ингибиторы адгезивов
Неселективные качества рецепторов 9044 Неселективные 9044 β доказательства:
Антагонисты рецепторов ангиотензина
Габапентин
Мифепристон
Дизопирамид
Гепарин
6-Меркаптопурин

По материалам: Cryer, PE, et al.Оценка и лечение гипогликемических расстройств у взрослых: Руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab 94: 709-728, 2009.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

Клинические практические рекомендации по оценке и лечению гипогликемических расстройств у взрослых были опубликованы Эндокринным обществом в 2009 году (1). Подход к тестированию также обсуждается в главе Endotext, посвященной тестированию функции островков поджелудочной железы (65).

Первоначальная оценка

Оценка должна проводиться у пациентов, у которых подтверждена триада Уиппла (низкая концентрация глюкозы в плазме, клинические признаки или симптомы, соответствующие гипогликемии, и исчезновение признаков или симптомов при повышении концентрации глюкозы в плазме).Пациенты с гипогликемией обычно имеют в анамнезе «приступы», связанные с гипогликемией, или имеют случайное низкое измерение уровня глюкозы в плазме.

Первым шагом является подробный анализ истории болезни пациента, включая типы симптомов, время появления эпизодов и связь с приемом пищи, сопутствующими заболеваниями, лекарствами и социальным анамнезом.

При рассмотрении надпочечниковой недостаточности следует выполнить утренний уровень кортизола +/- уровень АКТГ с последующим тестом на стимуляцию АКТГ, когда уровень кортизола не определен (обсуждалось выше).Если причина гипогликемии не выяснена, показаны дальнейшие лабораторные исследования. Измерения уровня глюкозы в капиллярной крови не следует использовать для диагностики гипогликемических расстройств из-за их низкой точности в этих ситуациях.

По возможности, тестирование следует проводить во время симптоматической гипогликемии. Следует проводить одновременное измерение уровня глюкозы в плазме, инсулина, c-пептида, проинсулина и β-гидроксибутирата, а также проверять наличие пероральных гипогликемических средств (сульфонилмочевины и меглитинидов) ().Затем следует вводить глюкагон в дозе 1 мг внутривенно с тщательным контролем уровня глюкозы каждые 10 минут в течение 30 минут. Эти тесты позволяют различать гипогликемию, вызванную гиперинсулинизмом (эндогенным и экзогенным), и другими причинами.

Если тестирование не может быть выполнено во время спонтанного эпизода гипогликемии, наиболее полезной диагностической стратегией является либо голодание продолжительностью до 72 часов, либо тест смешанного питания, проведенный в контролируемых условиях с последующим введением глюкагона. Выбор теста зависит от обстоятельств, при которых наиболее вероятно возникновение гипогликемии.

72-часовое голодание

Золотым стандартом в оценке гипогликемии является 72-часовое голодание под наблюдением. У поста двоякая цель. Первый — диагностировать гипогликемию как причину симптомов пациента. Второй — попытка определить этиологию гипогликемии. Из-за риска гипогликемии пациенты должны быть госпитализированы для голодания под наблюдением. Пост можно начать в тщательно контролируемом амбулаторном учреждении, и пациент попадет в больницу, если голодание не будет прекращено до закрытия места.

Во время 72-часового голодания пациентам не разрешается есть, но они могут употреблять некалорийные напитки без кофеина. Начало голодания — это время последнего приема пищи. Во время голодания следует прекратить прием всех несущественных лекарств. Образцы инсулина, с-пептида и глюкозы одновременно берутся в начале голодания и каждые 4-6 часов. Когда уровень глюкозы в плазме падает до <60 мг / дл, образцы следует брать каждые 1-2 часа под тщательным наблюдением. Пациенты должны продолжать активность, когда они бодрствуют.Пост продолжается до тех пор, пока уровень глюкозы в плазме не упадет ниже 45 мг / дл (2,5 ммоль / л) [глюкоза в плазме менее 55 мг / дл (3,0 ммоль / л) является альтернативной конечной точкой, если триада Уиппла была ранее задокументирована] и симптомы развиваются нейроглюкопения. В это время достигается уровень инсулина, глюкозы, с-пептида, стимуляторов секреции инсулина, проинсулина и β-гидроксибутирата, и голодание прекращается (1). Дополнительные образцы для антител к инсулину, антител к рецепторам инсулина, IGF-1 / IGF-2 и кортизола в плазме, глюкагона или гормона роста также могут быть получены при подозрении на опухоль не островковых клеток, аутоиммунную этиологию или дефицит гормона.Затем часто проводят тест на толерантность к глюкагону, чтобы помочь в диагностике [глюкагон, 1 мг внутривенно, вводят с тщательным отслеживанием ответа глюкозы каждые 10 минут в течение 30 минут]. Более подробная информация о тесте на толерантность к глюкагону приведена ниже. Пациенты кормятся по завершении теста.

Диагноз эндогенного гиперинсулинизма подтверждается, если уровни инсулина, с-пептида и проинсулина чрезмерно повышены в условиях гипогликемии (). β-гидроксибутират <2.7 ммоль / л и повышение уровня глюкозы в плазме ≥25 мг / дл (1,4 ммоль / л) после внутривенного введения глюкагона указывают на опосредование гипогликемии либо инсулином (эндогенным или экзогенным), либо избытком IGF (1). Было высказано предположение, что измененное соотношение инсулин: глюкоза, которое вычитает 30 мг / дл (1,7 ммоль / л) из измеренной глюкозы, может помочь в исключении подозреваемых инсулином, но это остается спорным (66-67).

У пациентов с лабораторными исследованиями, соответствующими эндогенному гиперинсулинизму, отрицательный результат скрининга на пероральные гипогликемические агенты (сульфонилмочевины / меглитинид) и отрицательные антитела к инсулину свидетельствуют об инсулиноме, неинсулиномной панкреатогенной гипогликемии (NIPHS) или гипогликемии после желудочного шунтирования.

Таблица 4.

Отличительные причины симптоматической гипогликемии [глюкоза <55 мг / дл (3,0 ммоль / л)] после длительного голодания

Просмотр в собственном окне

902 ≥3
Инсулин (мкЕд / мл) C -пептид (нмоль / л) Проинсулин (пмоль / л) Пероральный гипогликемический препарат Интерпретация
»3 <0,2 <5 Экзогенный инсулин
≥0.2 ≥5 Нет Эндогенный инсулин a
≥3 ≥0,2 ≥5 Да Пероральная гипогликемия (лекарственная)
a неинсулинома панкреатогенная гипогликемия (NIPHS), гипогликемия после желудочного обходного анастомоза.

По материалам: Cryer, PE, et al. Оценка и лечение гипогликемических расстройств у взрослых: Руководство по клинической практике эндокринного общества.J Clin Endocrinol Metab 94: 709-728, 2009

Примерно 75% пациентов с инсулиномами диагностируются после 24-часового голодания и 90-94% — через 48 часов. Хотя некоторые эксперты рекомендуют проводить длительное голодание только в течение 48 часов, другие не согласны с этим, утверждая, что продление голодания до 72 часов минимизирует ошибочный диагноз и максимизирует вероятность диагностики инсулиномы (68-69).

Ограничения длительного голодания:

  • Нормальные субъекты, особенно молодые женщины, иногда могут иметь уровень глюкозы в плазме <40 мг / дл (2.2 ммоль / л)

  • Редкие инсулиномы подавляют высвобождение инсулина в ответ на гипогликемию

  • Уровень инсулина иногда может быть искусственно повышен в присутствии антиинсулиновых антител.

Тест на толерантность к глюкагону

Тест на толерантность к глюкагону служит дополнительным исследованием, помогающим определить этиологию гипогликемии. После ночного голодания (или по завершении длительного голодания) 1 мг глюкагона вводится внутривенно в течение 2 минут.Уровни глюкозы в плазме и инсулина измеряются на исходном уровне и либо через 10, 20 и 30 минут после введения глюкагона, либо через 3, 5, 10, 15, 20 и 30 минут после инъекции глюкагона.

У гипогликемического пациента в конце длительного голодания повышение уровня глюкозы в плазме> 25 мг / дл (1,4 ммоль / л) после приема глюкагона предполагает инсулино-опосредованную этиологию (12).

У нормальных пациентов максимальный инсулиновый ответ наступает быстро и обычно не превышает 100 МЕ / мл (пик инсулина 61 + 19 МЕ / мл через 3-15 минут), а уровень глюкозы в сыворотке достигает максимума через 20-30 минут (140 + 24 мг / дл) (70).

Пациенты с инсулиномой демонстрируют повышенный инсулиновый ответ на глюкагон, значения которого часто превышают 160 МЕ / мл в течение 15–30 минут после инъекции (пик инсулина 93–343 МЕ / мл через 15 минут) (70).

Пациенты с недостаточностью питания или заболеваниями печени могут не иметь гипергликемического ответа на глюкагон из-за истощения запасов гликогена в печени. Инсулиновый ответ у этих субъектов может быть повышен, но не до такой степени, как у субъектов с инсулиномой. Такие препараты, как диазоксид, гидрохлоротиазид и дифенилгидантоин, могут вызывать ложноотрицательные результаты (70).Пациенты с опухолями не островковых клеток, такими как гемангиоперицитомы и менингеальные саркомы, могут иметь такое же повышение уровня глюкозы (30 мг / дл), что и пациенты с инсулиномами после инъекции глюкагона (71).

Еще одним ограничением для теста стимуляции глюкагоном является неспособность некоторых пациентов с инсулиномой вводить гиперсекретный инсулин после инъекции глюкагона. Об этой проблеме сообщалось у 8% пациентов с инсулиномами в одном исследовании (70). Кроме того, пациенты с циррозом печени с портокавальным анастомозом могут иметь пиковые уровни инсулина, неотличимые от пациентов с инсулиномами.Лица с ожирением и пациенты с акромегалией также могут иметь преувеличенный пиковый ответ на инсулин, как и пациенты, получавшие препараты сульфонилмочевины и аминофиллин. Дополнительным недостатком этого теста является опасность вызвать гипогликемию через 90–180 минут, а также тошноту и рвоту. Из-за возможности тяжелой гипогликемии во время теста должен присутствовать врач.

Тестирование смешанного питания

Для пациентов с симптомами гипогликемии через несколько часов после еды может быть проведен тест смешанного питания.Этот тест недостаточно стандартизован. Этот тест обычно проводится после ночного голодания. Пациенты едят пищу, аналогичную той, которая вызывает у них симптомы. Если это невозможно, можно использовать коммерческое смешанное питание. Затем пациенты наблюдаются в течение нескольких часов. Пробы на глюкозу в плазме, инсулин, с-пептид и проинсулин собираются до еды и каждые 30-60 минут после этого в течение 5 часов. Если симптомы возникают до окончания теста, то перед введением углеводов собираются дополнительные образцы для вышеуказанного.Если продемонстрирована триада Уиппла, следует провести тестирование на пероральные гипогликемические препараты и тестирование на антитела к инсулину. Интерпретация результатов теста такая же, как для 72-часовой быстрой или спонтанной гипогликемии ().

Непрерывный мониторинг глюкозы

Устройства непрерывного мониторинга глюкозы (CGM) измеряют межуточную концентрацию глюкозы и используются людьми с диабетом для помощи в выборе лечения. Сообщалось, что у пациентов, перенесших операцию на желудке по Ру, использование CGM выявляет больше гипогликемии, чем тест на толерантность к смешанной еде (72–73).Хотя эти устройства могут быть полезны при обнаружении гипогликемии у отдельных пациентов, их использование не рекомендуется для диагностики гипогликемических расстройств у людей без диабета.

Тестирование на аутоиммунную гипогликемию

Инсулиновый аутоиммунный синдром — редкое состояние, при котором антитела, направленные против инсулина или против рецептора инсулина, ответственны за гипогликемию. Следует подозревать аутоиммунную гипогликемию, вызванную антителами к инсулину, если гипогликемия связана с высокими уровнями инсулина (обычно> 100 ед / мл) и неполностью подавленными уровнями С-пептида.Когда гипогликемия вызвана инсулиномой, уровень инсулина редко превышает 100 ед / мл. Хотя эти повышенные уровни инсулина могут наблюдаться при введении экзогенного инсулина, связанные уровни с-пептида обычно чрезвычайно низкие. Аутоиммунная гипогликемия чаще всего встречается у людей японского или корейского происхождения, но была описана и в других популяциях (74).

Аутоиммунная гипогликемия также может быть вызвана антителами к рецептору инсулина. У этих пациентов будет слегка повышенный уровень инсулина (предположительно, из-за пониженного клиренса инсулина) и подавленный уровень c-пептида.Также могут присутствовать другие аутоиммунные состояния (63). Антитела к инсулину и / или проинсулину и антитела к рецепторам инсулина могут мешать измерению гормонов поджелудочной железы с помощью иммуноанализа (63). Для подтверждения диагноза аутоиммунной гипогликемии необходимо тестирование на антитела к инсулину, проинсулину и / или рецептору инсулина. Это тестирование не нужно проводить во время гипогликемии.

Тест подавления С-пептида

С-пептид и инсулин секретируются в эквимолярных концентрациях в поджелудочной железе, что делает уровни с-пептида хорошим маркером секреции эндогенного инсулина.Тест на супрессию c-пептида редко используется для проверки инсулиномы, но может предоставить дополнительную диагностическую информацию, особенно если результаты контролируемого голодания не являются окончательными. Тест на супрессию c-пептида необходимо проводить с осторожностью, так как пациенту внутривенно вводят инсулин, чтобы вызвать гипогликемию. Преимущество теста в том, что он намного короче, чем контролируемое голодание.

Тест подавления c-пептида проводится после ночного голодания.Процедура заключается в введении обычного инсулина в дозе 0,125 Ед / кг массы тела внутривенно в течение 60 минут. Образцы крови берут из противоположной руки через 0, 30, 60, 90 и 120 минут для определения уровней инсулина, с-пептида и глюкозы в плазме. Ненормальным результатом является более низкое процентное снижение c-пептида через 60 минут по сравнению с нормативными данными, соответствующим образом скорректированными с учетом индекса массы тела и возраста пациента (75). Например, ненормальным результатом для 45-летнего человека с ИМТ 25-29 кг / м 2 будет <61% подавление с-пептида через 60 минут (76).Был предложен альтернативный метод (обычный инсулин 0,075 МЕ / кг / час, вводимый внутривенно в течение 2 часов) с использованием другого графика классификации (77), но опубликовано мало данных с его использованием.

Ограничения этого теста включают тот факт, что некоторые пациенты с задокументированной инсулиномой имеют нормальные уровни c-пептида, включая нормальное процентное снижение уровней c-пептида. Также существует опасность вызвать тяжелую гипогликемию. Кроме того, опубликовано мало данных о надежности, чувствительности и безопасности этого теста.

Визуализация

При наличии эндогенной гиперинсулининемической гипогликемии проводятся визуальные исследования. Они могут включать компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ), трансабдоминальную и эндоскопическую ультрасонографию и / или позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с фтор-18-l-3,4-дигидроксифенилаланином (18F-DOPA) или без него. или индикаторы аналогов рецептора GLP-1. Визуализирующие исследования успешно выявляют примерно 75% инсулином (78). Интраоперационное ультразвуковое исследование поджелудочной железы также может использоваться для локализации небольших инсулином, которые иначе не обнаруживаются с помощью других методов визуализации.Инсулиномы часто меньше 1,0 см, поэтому отрицательная визуализация не исключает диагноза (79–83). Для младенцев и детей с биохимическими признаками врожденного гиперинсулинизма визуализация с помощью 18F-DOPA-PET / CT использовалась для дифференциации диффузного и очагового заболевания поджелудочной железы и помощи в проведении хирургического вмешательства.

Селективная стимуляция кальцием поджелудочной железы с отбором пробы печеночной вены

У пациентов с эндогенной гиперинсулинемической гипогликемией иногда трудно отличить инсулиному от инсулиномной панкреатогенной гипогликемии.Когда неинвазивные исследования с визуализацией отрицательны или сомнительны, можно использовать селективные инъекции артериального кальция с измерением уровней инсулина в венозной печени, чтобы помочь дифференцировать инсулиному от диффузного несидиобластоза (84–90).

ЛЕЧЕНИЕ

Немедленное лечение должно быть направлено на обращение гипогликемии. Если пациент может принимать углеводы, каждые 15 минут следует давать от 15 до 20 граммов глюкозы, пока гипогликемия не исчезнет. Если пациент не может принимать углеводы или если эпизод гипогликемии тяжелый, следует ввести глюкозу парентерально.В медицинских учреждениях используется декстроза для внутривенного введения. Двадцать пять граммов 50% декстрозы вводятся болюсно до исчезновения гипогликемии. При необходимости можно использовать вливание 10% или 20% декстрозы для поддержания эугликемии у пациентов с рецидивирующими эпизодами гипогликемии. В амбулаторных условиях для коррекции гипогликемии применяют глюкагон, вводимый интраназально или в виде подкожной или внутримышечной инъекции. Гель глюкозы и другие формы пероральной глюкозы следует использовать у ослабленных пациентов с осторожностью и только в обстоятельствах, когда нет альтернативы, поскольку они представляют риск аспирации.

Долгосрочное лечение должно быть адаптировано к конкретному гипогликемическому расстройству с учетом бремени гипогликемии на самочувствие и предпочтений пациента. По возможности следует прекратить прием лекарственных препаратов и вылечить основные заболевания.

Диетическое лечение

При неинсулиномной панкреатогенной гипогликемии, в том числе у пациентов с гипогликемией желудочного обходного анастомоза после Y-желудочного анастомоза, могут быть полезны диетические вмешательства. Часто рекомендуются частые кормления и диета с низким содержанием углеводов (61, 91-92).Низкоуглеводные диеты широко определены в литературе с содержанием макроэлементов из углеводов в диапазоне от 2% до 30% (92-93). При гипогликемии после желудочного обходного анастомоза по Ру рекомендуется ограничение углеводов, отказ от продуктов с высоким гликемическим индексом и простых сахаров, а также добавление белков и жиров в каждый прием пищи. Питание через гастростомический зонд может быть рассмотрено у пациентов с гипогликемией после желудочного обходного анастомоза, резистентной к модификациям диеты (94)

Медицинское лечение

Медицинское лечение ингибиторами α-глюкозидазы, блокаторами кальциевых каналов, диазоксидом или аналогами соматостатина может быть используется, если резекция невозможна у пациентов с гиперинсулинизмом, или в качестве временной меры ().Сиролимус (mTOR) успешно применялся при врожденном гиперинсулинизме, а глюкокортикоиды и гормон роста применялись при гипогликемии не островковых клеток.

Ингибиторы альфа-глюкозидазы (акарбоза, миглитол) задерживают переваривание проглоченных углеводов, что приводит к снижению концентрации глюкозы в крови после еды. Акарбоза использовалась для уменьшения гиперинсулинизма при гипогликемии после желудочного обходного анастомоза по Ру. Акарбозу обычно назначают по 50 мг три раза в день во время еды (61, 92, 95).

Блокаторы кальциевых каналов могут быть полезны пациентам с гипогликемией, подавляя стимулированную глюкозой секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы; В литературе сообщалось о верапамиле в дозе 80 мг два раза в день, но использовались и другие агенты, такие как дилтиазем и нифедипин (61, 95).

Диазоксид подавляет секрецию инсулина, открывая АТФ-зависимый калиевый канал β-клетки в поджелудочной железе. Диазоксид вводят перорально в дозе 3-8 мг / кг / день, разделенные каждые 8-12 часов до 1200 мг / день.Диазоксид может вызывать отек, головокружение, тошноту и гирсутизм, поэтому при почечной недостаточности дозу следует уменьшить (61, 96-97).

Аналоги соматостатина (октреотид и ланреотид) подавляют секрецию инсулина при введении в высоких дозах, но может быть не таким эффективным, как диазоксид (98–99). Октреотид вводится в виде подкожной инъекции от 100 мкг два раза в день до 1500 мкг в день, тогда как ланреотид более длительного действия вводится ежемесячно.

Химиотерапия использовалась для лечения инсулином и опухолей, не связанных с островковыми клетками, с разной степенью успеха. 177 Lu-Dotatate (лютеций [Lu-177] -DOTA-Tyr3-остреотид) успешно применялся для лечения гипогликемии, связанной с нейроэндоциновой опухолью, у пациента, у которого не удалось провести обычное медикаментозное и хирургическое лечение (100). Лучевая терапия также может использоваться при опухолях, не связанных с островковыми клетками.

Таблица 5.

Общие варианты лечения тяжелой гипогликемии

Просмотр в собственном окне

Класс лекарств Имя Маршрут Дозировка
Ингибитор альфа-глюкозидазы / переваривание углеводов и задержка всасывания глюкозы Акарбоза Перорально 50 мг три раза в день во время еды
Блокатор кальциевых каналов / ингибитор секреции инсулина Верапамил Пероральный 80 мг два раза в день
Вазодилататор / ингибитор секреции инсулина Диазоксид Перорально 3-8 мг / кг / день
Аналог соматостатина / ингибитор секреции инсулина Октреотид
Ланреотид
Подкожно
Подкожно
100 мкг два раза в день
12039 каждые 4 недели

Аутоиммунный Гипогликемические состояния можно лечить либо глюкокортикоидами, либо иммунодепрессантами, но эти расстройства можно купировать самостоятельно.Некоторым пациентам может потребоваться введение глюкозы внутрь сырого кукурузного крахмала или внутрижелудочная инфузия глюкозы.

Хирургическое лечение

Хирургическая резекция может помочь при лечении инсулином. Хирургическое вмешательство также может облегчить гипогликемию при опухолях, не связанных с островковыми клетками, даже если рак невозможно вылечить. Частичная панкреатэктомия может быть рассмотрена у пациентов с неинсулиномной панкреатогенной гипогликемией. Результаты выборочного теста на стимуляцию артериального кальция и / или сканирования 18F-DOPA-PET / CT использовались для определения области (областей) резекции, когда требуется частичная панкреатэктомия.Реверсирование желудочного обходного анастомоза по Ру также может быть рассмотрено у пациентов с гипогликемией после желудочного обходного анастомоза по Ру, невосприимчивой к модификациям диеты (94).

ГИПОГЛИКЕМИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ И МЛАДЕНЦЕВ

Гипогликемия у новорожденных и младенцев может быть преходящей, особенно в течение первых 2-3 дней жизни (). Обычно это наблюдается у новорожденных с недоношенными, перинатальным стрессом и / или с диабетом матери в анамнезе. Педиатрическое эндокринное общество (101) рекомендует сосредоточиться на лечении гипогликемии в течение первых 48 часов жизни и инициировать более полное диагностическое обследование, если гипогликемия сохраняется.Порог глюкозы для оценки гипогликемии в этой возрастной группе является спорным, с рекомендациями, включающими <60 мг / дл (3,3 ммоль / л) и <47 мг / дл (2,6 ммоль / л). Триада Уиппла имеет ограниченное применение у младенцев, поскольку они не могут сообщить о гипогликемии. У новорожденных и младенцев признаки и симптомы гипогликемии могут включать летаргию, раздражительность, плохое питание, судороги или миоклонические подергивания, респираторный дистресс, гипотонию, потоотделение и гипотермию.

Причины гипогликемии в период новорожденности перечислены и рассмотрены более подробно в ссылках 31, 101-103.При оценке гипогликемии в этой возрастной группе особое внимание уделяется семейному анамнезу, врожденным синдромам, генетическим дефектам и гормональному дефициту. В дополнение к оценке, рекомендованной для взрослых (физический осмотр, функция печени, щитовидной железы и почек, оценка гипофиза / надпочечников по показаниям, одновременное измерение глюкозы в плазме, инсулина, c-пептида, проинсулина и β-гидроксибутирата, скрининг пероральных гипогликемических препаратов и стимуляция глюкагоном;), следует учитывать показатели бикарбоната, свободных жирных кислот, аммиака, лактата, общего и свободного карнитина и профиля ацилкарнитина, аминокислот в плазме, IGFBP-1, мочи на содержание восстанавливающего вещества и органических кислот.

При подозрении на гиперинсулинемическую гипогликемию можно проводить голодание под тщательным наблюдением с лабораторным тестированием, проводимым при уровне глюкозы в плазме <50 мг / дл (2,8 ммоль / л), с последующим введением глюкагона с измерением ответа на глюкозу. Анализ генетических мутаций, если он доступен, показан в конкретных случаях (например, для подтверждения диагноза, для генетического консультирования и пренатального тестирования). Лечение зависит от этиологии гипогликемии. Варианты лечения обсуждаются в рекомендациях Детского эндокринного общества (101).

Таблица 6.

Причины гипогликемии у новорожденных и младенцев

Просмотр в собственном окне

Переходная (транзиторная) неонатальная гиперинсулинемическая гипокетотическая гипогликемия:
Недоношенность, малая для гестационного возраста
Плацентарная недостаточность и внутриутробное развитие матери
диабет и / или большой для гестационного возраста
Перинатальный стресс, асфиксия при рождении
Использование материнскими глюкозоснижающими препаратами и β-адреноблокаторами
Врожденный гиперинсулинизм
Моногенные дефекты, влияющие на секрецию инсулина (например,грамм. в генах ABCC8, KCNJ11, GLUD1, GCK,
HADh2, UCP2, MCT1, HNF4A, HK1 или PCM1)
Генетические синдромы: Беквит-Видеманн, Кабуки, Тернер, Фанкони-Бикель
Врожденные нарушения гликозилирования (антигликозилирование
). или антитела к рецептору инсулина)
Инактивация рецептора инсулина
Гормональная недостаточность (кортизол, гормон роста, глюкагон, адреналин), например гипопитуитаризм,
недостаточность надпочечников, включая генетические нарушения, например, 3β-гидроксистероиддегидрогеназа II
, дефицит гормона роста
Гипертиреоз
Наследственная непереносимость фруктозы
Галактоземия
Болезнь мочи кленового сиропа
Болезни накопления гликогена e.грамм. дефицит гликогенсинтазы (гипогликемия натощак с высоким уровнем глюкозы
и лактата сразу после еды)
Другие причины нарушения выработки глюкозы в печени, например дефицит глюкозо-6-фосфаттранслоказы
, дефицит отщепителя, дефицит печеночной фосфорилазы, дефицит фруктозы1,6
дифосфатазный дефицит, дефицит фосфоенолпирувата, дефицит пируваткарбоксилазы
Дополнительные метаболические нарушения, например дефицит карнитинацилтрансферазы, дефицит печеночной гидроксиметил
глутарил-кофермента А-лиазы, очень длинная цепь, длинноцепочечная, среднецепочечная и короткая
-цепочечная недостаточность ацил-кофермента А дегидрогеназы
Лекарства и токсины — см.
Системные заболевания, сепсис, травмы, ожоги
Недоедание
Случайная, скрытая или умышленная гипогликемия

РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB, Heller SR, Montori VM, Seaquist ER, Service FJ.Оценка и лечение гипогликемических расстройств у взрослых: Руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab. 2009. 94: 709–728. [PubMed: 155]
  2. Торнтон П.С., Стэнли, Калифорния, Де Леон Д.Д., Харрис Д., Хеймонд М.В., Хуссейн К., Левицкий Л.Л., Мурад М.Х., Розанс П.Дж., Симмонс Р.А., Стерлинг М.А., Вайнштейн Д.А., Уайт Н.Х., Вольфсдорф Дж. И.. Рекомендации Детского эндокринного общества по оценке и лечению стойкой гипогликемии у новорожденных, младенцев и детей. J Pediatr.2015; 167: 238–245. [PubMed: 25957977]
  3. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, et al. Диагностика и лечение первичной надпочечниковой недостаточности: Руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101: 364–89. [Бесплатная статья PMC: PMC4880116] [PubMed: 26760044]

ССЫЛКИ

1.
Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB, Heller SR, Montori VM, Seaquist ER, Service FJ. Оценка и лечение гипогликемических расстройств у взрослых: Руководство по клинической практике эндокринного общества.J Clin Endocrinol Metab. 2009. 94: 709–728. [PubMed: 1
55]
2.
Нирантаракумар К., Маршалл Т., Ходсон Дж., Нарендран П., Дикс Дж., Коулман Дж. Дж., Фернер РЭ. Гипогликемия у стационарных пациентов, не страдающих диабетом: клиническая или криминальная? PLoS One. 2012; 7: e40384. [Бесплатная статья PMC: PMC3388042] [PubMed: 22768352]
3.
4.
5.
Mitrakou A, Ryan C, Veneman T, Mokan M, Jenssen T., Kiss I, Durrant J , Крайер П., Герих Дж. Иерархия гликемических порогов для контррегуляторной секреции гормонов, симптомов и церебральной дисфункции.Am J Physiol. 1991; 260: E67 – E74. [PubMed: 1987794]
6.
Таулер Д.А., Хэвлин С.Е., Крафт С., Крайер П. Механизм осведомленности о гипогликемии: восприятие нейрогенных (преимущественно холинергических), а не нейрогликопенических симптомов. Сахарный диабет. 1993; 42: 1791–1798. [PubMed: 8243825]
7.
Amiel SA, Sherwin RS, Simonson DC, Tamborlane WV. Влияние интенсивной инсулинотерапии на гликемический порог выброса контррегуляторных гормонов. Сахарный диабет. 1988; 37: 901–907. [PubMed: 32]
8.
Mitrakou A, Fanelli C, Veneman T, Perriello G, Calderone S, Platanisiotis D, Rambotti A, Raptis S, Brunetti P, Cryer P, et al. Обратимость незнания гипогликемии у пациентов с инсулиномами. N Engl J Med. 1993; 329: 834–839. [PubMed: 8355741]
9.
10.
Хепберн Д.А., Дири Ай-Джей, Фрайер Б.М., Патрик А.В., Куинн Д.Д., Фишер Б.М. Симптомы острой инсулино-индуцированной гипогликемии у людей с ИЗСД и без. Факторно-аналитический подход. Уход за диабетом.1991; 14: 949–957. [PubMed: 1797507]
11.
ДеРоса М.А., Крайер ЧП. Гипогликемия и симпатоадреналовая система: нейрогенные симптомы в значительной степени являются результатом симпатической нервной, а не адреномедуллярной активации. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004; 287: E32 – E41. [PubMed: 14970007]
12.
Service FJ. Гипогликемические расстройства. N Engl J Med. 1995; 332: 1144–1152. [PubMed: 7700289]
13.
Парех Т.М., Раджи М., Лин Ю.Л., Тан А., Куо Ю.Ф., Гудвин Дж. С..Гипогликемия после назначения противомикробных препаратов пожилым пациентам, принимающим сульфонилмочевины. JAMA Intern Med. 2014; 174: 1605–1612. [Бесплатная статья PMC: PMC4878670] [PubMed: 25179404]
14.
Nunnari G, Celesia BM, Bellissimo F, Tosto S, La Rocca M, Giarratana F, Benanti F, et al. Тяжелая гипогликемия, связанная с триметоприм-сульфаметоксазолом: эффект, подобный сульфонилмочевине. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010; 14: 1015–1018. [PubMed: 21375132]
15.
El Ghandour S, Azar ST.Дисгликемия, связанная с хинолонами. Первичный диабет. 2015; 9: 168–171. [PubMed: 25466161]
16.
Eishimy G, Techathaveewat P, Alsayed M, Jyothinagaram S, Correa R. Простая причина гипогликемии: тяжелая рецидивирующая гипогликемия, вызванная ингибитором АПФ, у пациента без диабета. Cureus. 2019 августа; 11 (8): e5449. [Бесплатная статья PMC: PMC6713252] [PubMed: 31489273]
17.
Ferriere M, Lachkar H, Richard JL, Bringer J, Orsetti A, Mirouze J. Каптоприл и чувствительность к инсулину.Ann Intern Med. 1985. 102: 134–135. [PubMed: 3881067]
18.
Madsen BK, Holmer P, Ibsen H, Christensen NJ. Влияние каптоприла на реакцию адреналина на инсулино-индуцированную гипогликемию у людей: взаимодействие между ренин-ангиотензиновой системой и симпатической нервной системой. Am J Hypertens. 1992; 5: 361–365. [PubMed: 1524760]
19.
Сарая А., Йококура М., Гоной Т., Сейно С. Влияние фторхинолонов на секрецию инсулина и АТФ-чувствительные К + каналы β-клеток.Eur J Pharmacol. 2004. 497: 111–117. [PubMed: 15321742]
20.
Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, et al. Диагностика и лечение первичной надпочечниковой недостаточности: Руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101: 364–89. [Бесплатная статья PMC: PMC4880116] [PubMed: 26760044]
21.
Burgos N, Ghayee HK, Singh-Ospina N. Подводные камни в интерпретации теста стимуляции косинтропином для диагностики надпочечниковой недостаточности.Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2019; 26: 139–145. [PubMed: 30855285]
22.
Стритен Д.Х., Андерсон Г.Х. младший, Бонавентура М.М. Возможность серьезных последствий из-за неправильной интерпретации нормальных ответов на экспресс-тест на адренокортикотропин. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81: 285. [PubMed: 8550765]
23.
Malouf R, Brust JC. Гиогликемия: причины, неврологические проявления и последствия. Энн Нейрол. 1985; 17: 421–430. [PubMed: 4004166]
24.
Fischer KF, Lees JA, Newman JH.Гипогликемия у госпитализированных пациентов: причины и исходы. N Engl J Med. 1986; 315: 1245–1250. [PubMed: 3534567]
25.
Miller SI, Wallace RJ Jr, Musher DM, et al. Гипогликемия как проявление сепсиса. Am J Med. 1980; 68: 649–654. [PubMed: 69

]
26.
Maitra SR, Wojnar MM, Lang CH. Изменения поглощения глюкозы тканями во время гипергликемии и гипогликемической фазы сепсиса. Шок. 2000. 13 (5): 379–385. [PubMed: 10807013]
27.
Plummer MP, Deane AM.Дисгликемия и контроль глюкозы при сепсисе. Clin in Chest Med. 2016; 37: 309–319. [PubMed: 27229647]
28.
Фелиг П., Браун В.В., Левин Р.А. и др. Гомеостаз глюкозы при вирусных гепатитах. N Engl J Med. 1970; 283: 1436–1440. [PubMed: 5481777]
29.
Кишнани П.С., Гольдштейн Дж., Остин С.Л. и др. Диагностика и лечение болезней накопления гликогена типа VI и IX: ресурс клинической практики Американского колледжа медицинской генетики и геномики (ACMG).Genet Med. 2019; 21: 772–789. [PubMed: 30659246]
30.
31.
Rozance PJ, Wolfsdorf JI. Гипоогликемия у новорожденного. Pediatr Clin North Am. 2019; 66: 333–342. [PubMed: 30819340]
32.
33.
Гарбер А.Дж., Бир Д.М., Крайер П.Е. и др. Гипогликемия при компенсированной хронической почечной недостаточности: субстратное ограничение глюконеогенеза. Сахарный диабет. 1974; 23: 982–986. [PubMed: 4435312]
34.
Peitzman SJ, Agarwal BN.Спонтанная гипогликемия при терминальной стадии почечной недостаточности. Нефрон. 1977; 19: 131–139. [PubMed: 19712]
35.
Арем Р. Гипогликемия, связанная с почечной недостаточностью. Endocrinol Metab Clin North Am. 1989. 18: 103–121. [PubMed: 2645122]
36.
DeFronzo RA, Tobin JD, Rowe JW, et al. Непереносимость глюкозы при уремии. Количественная оценка чувствительности бета-клеток поджелудочной железы к глюкозе и чувствительности тканей к инсулину. J Clin Invest. 1978; 63: 425–435. [Бесплатная статья PMC: PMC371781] [PubMed: 353075]
37.
Burmeister JE, Scapini A, de Rosa Miltersteiner D, da Costa MG, Campos BM. Диализный раствор с добавлением глюкозы предотвращает бессимптомную гипогликемию при регулярном гемодиализе. Nephrol Dial Transpl. 2007. 22: 1184–1189. [PubMed: 17272314]
38.
Sako A, Yasunaga H, Matsui H, et al. Госпитализация с гипогликемией пациентов без сахарного диабета: ретроспективное исследование с использованием национальной базы данных стационарных пациентов в Японии, 2008-2012 гг. Медицина (Балтимор). 2017; 96: e7271. [Бесплатная статья PMC: PMC5484243] [PubMed: 28640135]
39.
Меллинков С.М., Тумулты ПА. Гипогликемия печени: возникновение застойной сердечной недостаточности. N Engl J Med. 1952; 247: 745–750. [PubMed: 13002607]
40.
Benzing G, Schubert W, et al. Одновременная гипогликемия и острая застойная сердечная недостаточность. Тираж. 1969; 40: 209–216. [PubMed: 4307751]
41.
Адреани Д., Тамбуррано Г., Хавиколи М. Алкогольная гипогликемия: гормональные изменения. Horm Metab Res. 1976; 6 доп: 99. [PubMed: 1278844]
42.
O’Keefe SJD, Marks V. Lunchtime джин с тоником как причина реактивной гипогликемии. Ланцет. 1977; 1: 1286–1287. [PubMed: 68385]
43.
Кэхилл Г. Голод в человеке. N Engl J Med. 1970; 282: 668–675. [PubMed: 4
0]
44.
Саудек ​​С.Д., Фелиг П. Метаболические события голодания. Am J Med. 1976; 6: 117–126. [PubMed: 1251841]
45.
da Silva JSV, Seres DS, Sabino K, Adams SC, Berdahl GJ, Citty SW, Cober MP, Evans DC, Greaves JR, Gura KM, Michalski A, Plogsted S, Sacks GS , Такер А.М., Уортингтон П., Уокер Р.Н., Эйерс П., Комитеты по безопасности парентерального питания и клинической практики Американского общества парентерального и энтерального питания. Консенсусные рекомендации ASPEN при синдроме возобновления питания. Nutr Clin Pract. 2020; 35: 178–195. [PubMed: 32115791]
46.
Heruc GA, Little TJ, Kohn MR, Madden S, Clarke SD, Horowitz M, Feinle-Bisset C. Влияние голодания и кратковременного возобновления питания на опорожнение желудка и постпрандиальную регуляцию уровня глюкозы в крови у девочек-подростков с нервной анорексией. Amer J Physiol-Endocrinol Metab.2018; 315: E565 – E573. [PubMed: 29969316]
47.
Клоппель Г., Анлауф М., Раффель А., Перрен А., Кнофель В. Т.. Диффузный несидиобластоз у взрослых: индуцированный генетически или экологически? Hum Pathol. 2008; 39: 3–8. [PubMed: 18070631]
48.
Gutgold A, Gross DJ, Glaser B, Szalat A. Диагностика врожденного гиперинсулинизма младенчества ABCC8 у 20-летнего мужчины, у которого диагностирована искусственная гипогликемия. J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102: 345–349. [PubMed: 27754802]
49.
Fukda I, Hizuka N, Ishikawa Y, et al. Клинические особенности инсулиноподобного фактора роста-II, вызывающего гипогликемию опухоли не островковых клеток. Гормона роста IGF Res. 2006; 16: 211–216. [PubMed: 16860583]
50.
Nauck MA, Reinecke M, Perren A, et al. Гипогликемия из-за паранеопластической секреции инсулиноподобного фактора роста I у пациента с метастазирующей крупноклеточной карциномой легкого. J Clin Endocrinol Metab. 2007. 92: 1600–1605. [PubMed: 17299065]
51.
Iglesias P, Diez JJ.Управление эндокринным заболеванием: обновленная клиническая информация о гипогликемии, вызванной опухолью. Eur J Endocrinol. 2014; 170: R147–157. [PubMed: 24459236]
52.
Todd JF, Stanley SA, Roufosse CA, et al. Опухоль, секретирующая глюкагоноподобный пептид-1 и сомастостатин у пациента с реактивной гипогликемией и диабетом. Ланцет. 2003; 361: 228–230. [PubMed: 12547550]
53.
Roberts RE, Zhao M, Whitelaw BC, et al. ГПП-1 и секреция глюкагона нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы, вызывающая диабет и гиперинсулинемическую гипогликемию.J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97: 3039–3045. [PubMed: 22774207]
54.
Raverdy V, Baud G, Pigeyre M, Verkindt H, Torres F, Preda C, Thuillier D, Gélé P, Vantyghem MC, Caiazzo R, Pattou F. Гиперинсулинемическая гипогликемия после желудочного обходного анастомоза по Ру: пятилетнее продольное исследование. Ann Surg. 2016; 264: 878–885. [PubMed: 27560624]
55.
56.
57.
Salehi M, Gastaldelli A, D’Alessio DA.Блокада рецептора глюкагоноподобного пептида 1 корректирует постпрандиальную гипогликемию после желудочного обходного анастомоза. Гастроэнтерол. 2014; 146: 669–680. [Бесплатная статья PMC: PMC3
4] [PubMed: 24315990]
58.
Service GJ, Thompson GB, Service FJ, Andrews JC, Collazo-Clavell ML, Lloyd RV. Гиперинсулинемическая гипогликемия с несидиобластозом после операции обходного желудочного анастомоза. N Engl J Med. 2005; 353: 249–254. [PubMed: 16034010]
59.
Lee CJ, Brown T, Magnuson TH, Egan JM, Carlson O, Elahi D.Гормональный ответ на смешанное питание после отмены желудочного обходного анастомоза при гипогликемии. J Clin Endocrinol Metab. 2013 июль; 98 (7): E1208 – E1212. [Бесплатная статья PMC: PMC53] [PubMed: 23666968]
60.
Roslin M, Damani T, Oren J, Andrews R, Yatco E, Shah P. Тестирование на аномальную толерантность к глюкозе после желудочного обходного анастомоза демонстрирует реактивную гипогликемию. Surg Endosc. 2011; 25: 1926–1932. [PubMed: 21184112]
61.
Малик С., Митчелл Дж. Э., Штеффен К., Энгель С., Вийзанен Р., Гарсия Л., Малик С. А..Распознавание и лечение гиперинсулинемической гипогликемии после бариатрической хирургии. Obes Res Clin Prac. 2016; 10: 1–14. [Бесплатная статья PMC: PMC5688875] [PubMed: 26522879]
62.

Hirata Y. IShizu H, Ouchi N, Motomura S, Abe M, Hara Y, Wakasugi H, Takahashi I, Sakani H, Tanaka M, Kawano Х., Канесака Т. Аутоиммунитет к инсулину в случае спонтанной гипогликемии. J Japaneses Diab Soc. 1970; 13: 312–320.

63.
Исмаил AAA. Инсуильный аутоиммунный синдром (ИАС) как причина гипогликемии: обновленная информация о патофизиологии, биохимических исследованиях и диагностике.Clin Chem Lab Med. 2016; 54: 1715–1724. [PubMed: 27071154]
64.
Calder GL, Ward GM, Sachithanandan N, MacIsaac RJ. Инсулиновый аутоиммунный синдром: случай аутоиммунной гипогликемии, вызванной клопидогрелом. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Апрель; 105 (Выпуск 4): dgz301. Объем. [PubMed: 32182368]
65.
Desimone ME, Weinstock RS. Функциональные тесты панкреатических островков. На www .ENDOTEXT.org. 26 января 2016 г., опубликовано MDTEXT.COM INC, South Dartmouth MA 02748.PMID: 25
9.
66.
Nauck MA, Meier JJ. Диагностическая точность «измененного» соотношения инсулин-глюкоза для биохимической диагностики инсулином. Ann Intern Med. 2012. 157 (11): 767–775. [PubMed: 23208166]
67.
Комментарий (письмо): Филип Э. Крайер, доктор медицины; Ллойд Аксельрод, доктор медицины; Эшли Б. Гроссман, доктор медицины; Саймон Р. Хеллер, доктор медицины; Элизабет Р. Сиквист, доктор медицины; Ф. Джон Сервис, доктор медицинских наук, от имени Целевой группы эндокринного общества по оценке и лечению гипогликемических расстройств у взрослых.Диагностическая точность «измененного» соотношения инсулин-глюкоза для биохимической диагностики инсулином. Ann Intern Med. 2013; 158: 500–501. [PubMed: 23552360]
68.
Хиршберг Б., Ливи А., Бартлетт Д.Л., Либутти С.К., Александр Х.Р., Доппман Дж. Л. и др. Сорок восемь часов голодания: диагностический тест на инсулиному. J Clin Endocrinol Metab. 2000. 85: 3222–3226. [PubMed: 10999812]
69.
Service FJ, Natt N. Клиническая перспектива: длительное голодание. J Clin Endocrinol Metab.2000; 85: 3973–3974. [PubMed: 11095416]
70.
Кумар Д., Мехталия С.Д., Миллер Л.В. Диагностическое использование глюкагон-индуцированного инсулинового ответа. Исследования у пациентов с инсулиномой или другими гипогликемическими состояниями. Ann Intern Med. 1974; 80: 697–701. [PubMed: 4364932]
71.
Hoff AO, Vassilopoulou-Sellin R. Роль введения глюкагона в диагностике и лечении пациентов с опухолевой гипогликемией. Рак. 1998. 82: 1585–1592. [PubMed: 9554538]
72.
73.
Kefurt R, Langer FB, Schindler K, Shakeri-Leidenmühler S, Ludvik B, Prager G. Гипогликемия после желудочного обходного анастомоза Roux-En-Y: уровни обнаружения непрерывного мониторинга глюкозы (CGM) по сравнению со смешанным приемом пищи тестовое задание. Surg Obes Relat Dis. 2015; 11: 564–569. [PubMed: 25737101]
74.
Luspa BC. chong AY, Cochran EK, Soos MA, Semple RK, Gorden P. Аутоиммунные формы гипогликемии. Медицина. 2009. 88: 141–153. [PubMed: 1
17]
75.
Маркс В.Распознавание и дифференциальная диагностика спонтанной гипогликемии. Клин Эндокринол (Oxf). 1992; 37: 309–316. [PubMed: 1483286]
76.
Service FJ, O’Brien PC, Kao PC, Young WF Jr. Тест подавления С-пептида: влияние пола, возраста и индекса массы тела: значение для диагностики инсулиномы. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 74: 204–210. [PubMed: 1727822]
77.
Саддиг С., Бендер Р., Старк А.А. Новый классификационный график для теста подавления С-пептида.JOP. 2002; 3: 16–25. [PubMed: 11884763]
78.
Плачковски К.А., Велла А., Томпсон, Великобритания, Грант С.С., Ридинг С.К., Шарбоно Дж. У., Эндрюс Дж. К., Ллойд Р. В., Сервис FJ. Светские тенденции в представлении и лечении функционирующей инсулиномы в клинике Мэйо, 1987-2007 гг. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 1069–1073. [PubMed: 1
87]
79.
Grossman AB, Reznek RH. Комментарий: визуализация опухолей островковых клеток. Лучшая практика Res Clin Endocrinol Metab. 2005; 19: 241–243. [PubMed: 15763698]
80.
Кальтсас Г.А., Бессер Г.М., Гроссман А.Б. Диагностика и лечение запущенных нейроэндокринных опухолей. Endocr Rev.2004; 25: 458–511. [PubMed: 15180952]
81.
Noone TC, Hosey J, Firat Z, Semelka RC. Визуализация и локализация островковых опухолей поджелудочной железы на КТ и МРТ. Лучшая практика Res Clin Endocrinol Metab. 2005; 19: 195–211. [PubMed: 15763695]
82.
Fritscher-Ravens A. Эндоскопическое ультразвуковое исследование и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы.JOP. 2004. 5: 273–281. [PubMed: 15254362]
83.
McLean AM, Fairclough PD. Эндоскопическое УЗИ при локализации опухолей островковых клеток поджелудочной железы. Лучшая практика Res Clin Endocrinol Metab. 2005; 19: 177–193. [PubMed: 15763694]
84.
Service FJ. Классификация гипогликемических расстройств. Endocrinol Metab Clin North Am. 1999; 28: 501–517. [PubMed: 10500928]
85.
Starke A, Saddig C, Kirch B, Tschahargane C., Goretzki P. Гиперплазия островков у взрослых: проблема для предоперационной диагностики неинсулиномного панкреатогенного гипогликемического синдрома.Мир J Surg. 2006; 30: 670–679. [PubMed: 16555022]
86.
Thompson GB, Service FJ, Andrews JC, Lloyd RV, Natt N, van Heerden JA, Grant CS. Синдром неинсулиномы панкреатогенной гипогликемии: обновленная информация у 10 хирургически пролеченных пациентов. Операция. 2000; 128: 937–944. [PubMed: 11114627]
87.
Won JG, Tseng HS, Yang AH, Tang KT, Jap TS, Lee CH, Lin HD, Burcus N, Pittenger G, Vinik A. Клинические особенности и морфологическая характеристика 10 пациентов с синдром инсулиномы панкреатогенной гипогликемии (НИПГС).Клин Эндокринол (Oxf). 2006. 65: 566–578. [PubMed: 17054456]
88.
Патти М.Э., МакМахон Дж., Мун Э.С., Биттон А., Холст Дж. Дж., Голдсмит Дж., Ханто ​​Д. В., Каллери М, Арки Р., Нос V, Боннер-Вейр S, Голдфайн AB. Тяжелая гипогликемия после желудочного обходного анастомоза, требующая частичной панкреатэктомии: данные о несоответствующей секреции инсулина и гиперплазии островков поджелудочной железы. Диабетология. 2005; 48: 2236–2240. [PubMed: 16195867]
89.
Morera J, Guillaume A, Courtheoux P, et al. Предоперационная локализация инсулиномы: выполнение теста селективной стимуляции артериальным кальцием.J Endocrinol Invest. 2016; 39 (4): 455–463. [PubMed: 26577133]
90.
Томпсон С.М., Велла А., Томпсон, Великобритания, Румилла К.М., Service FJ, Grant CS, Andrews JC. Селективная стимуляция артериального кальция с помощью взятия пробы печеночной вены позволяет дифференцировать инсулиному от несидиобластоза. J Clin Endocrinol Metab. 2015 ноя; 100 (11): 4189–4197. [Бесплатная статья PMC: PMC4702445] [PubMed: 26312578]
91.
Bantle JP, Ikramuddin S, Kellogg TA, Buchwald H. Гиперинсулинемическая гипогликемия, развивающаяся поздно после желудочного обходного анастомоза.Obes Surg. 2007. 17: 592–594. [PubMed: 17658016]
92.
Kelloww TA, Bantle JP, Leslie DB, Redmond JB, Slusarek B, Swan T, Buchwald H, Ikramuddin S. Синдром гиперинсулинемической гипогликемии после желудочного шунтирования: характеристика и реакция на диету. Surg Obes Relat Dis. 2008; 4: 492–499. [PubMed: 18656831]
93.
Kennedy ET, Bowman SA, Spence JT, Freedman M, King J. Популярные диеты: взаимосвязь со здоровьем, питанием и ожирением. J Am Diet Assoc. 2001; 101: 411–420.[PubMed: 11320946]
94.
Дэвис Д. Б., Хораки Дж., Зиемелис М., Сиринваравонг С., Хан Дж. Ю., Кампос Г. М.. Roux en Y Гипогликемия желудочного обходного анастомоза разрешается при кормлении желудком или отмене: это подтверждает непанкреатическую этиологию. Mol Metab. 2018; 9: 15–27. [Бесплатная статья PMC: PMC5869737] [PubMed: 281]
95.
Moreira RO, Moreira RB, Machado NA, Goncalves TB, Continho WF. Постпрандиальная гипогликемия после бариатрической хирургии: фармакологическое лечение верапамилом и акарбозой.Obes Surg. 2008; 18: 1618–1621. [PubMed: 18566871]
96.
97.
Goode PN, Farndon JR, Anderson J, Johnston ID, Morte JA. Диазоксид в лечении пациентов с инсулиномой. Мир J Surg. 1986; 10: 586–592. [PubMed: 3019020]
98.
Vezzosi D, Bennet A, Rochaix P, Courbon F, Selves J, Pradere B, Buscail L, Susini C, Caron P. Октреотид у пациентов с инсулиномой: эффективность при гипогликемии, взаимосвязь с Octreoscan сцинтиграфия и иммуноокрашивание антителами anti-sst2A и anti-sst5.Eur J Endocrinol. 2005. 152: 757–767. [PubMed: 15879362]
99.
Caplin ME, Pavel M, wikła JB, et al. Противоопухолевые эффекты ланреотида при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы и кишечника: открытое расширенное исследование CLARINET. Endocr Relat Cancer. 2016; 23: 191–199. [Бесплатная статья PMC: PMC4740728] [PubMed: 26743120]
100.
Иглесиас П., Мартинес А., Гахате П., Алонсо Т., Наварро Т., Диес Дж. Дж. Долгосрочный эффект 177Lu-дотатата при тяжелой и рефрактерной гипогликемии, связанной со злокачественной инсулиномой.AACE Clin Case Rep. 2019; 5: e330 – e333. [Бесплатная статья PMC: PMC6873842] [PubMed: 31967064]
101.
Thornton PS, Stanley CA, De Leon DD, Harris D, Haymond MW, Hussain K, Levitsky LL, Murad MH, Rozance PJ, Simmons RA, Sterling MA, Вайнштейн Д.А., Уайт Н.Х., Вольфсдорф Дж. И.. Рекомендации Детского эндокринного общества по оценке и лечению стойкой гипогликемии у новорожденных, младенцев и детей. J Pediatr. 2015; 167: 238–245. [PubMed: 25957977]
102.
103.
Томпсон-Бранч А., Хавранек Т. Гипогликемия новорожденных. Pediatr Rev.2017; 38: 147–157. [PubMed: 28364046]

Недиабетическая гипогликемия — Эндотекст — Книжная полка NCBI

РЕЗЮМЕ

Цель: Описать оценку и лечение гипогликемии у пациентов без сахарного диабета. Методы: Обзор литературы по оценке и лечению недиабетической гипогликемии с использованием Medline и PubMed. Результаты: Гипогликемия (глюкоза <55 мг / дл [3.0 ммоль / л]) редко встречается у людей без диабета. Триада Уиппла (низкая концентрация глюкозы в плазме, клинические признаки / симптомы, соответствующие гипогликемии и исчезновение признаков или симптомов при повышении концентрации глюкозы в плазме) должна быть задокументирована у пациентов до начала оценки. Следует пересмотреть лекарства. У больных необходимо учитывать критические заболевания, недоедание, дефицит гормонов, особенно недостаточность надпочечников, и опухоли не островковых клеток, секретирующие IGF-II.Гипогликемия также может быть следствием бариатрической хирургии. У практически здоровых людей возможны эндогенный гиперинсулинизм из-за инсулиномы, функциональные нарушения β-клеток или инсулиновый аутоиммунный синдром, а также случайные, скрытые или искусственные причины гипогликемии. Тесты, проводимые во время гипогликемии, могут установить причину у тех, кому исключены болезни или лекарства. Обследование следует проводить при спонтанном развитии симптомов. Если это невозможно, это можно сделать во время длительного контролируемого голодания или во время теста на смешанное питание.Эндогенный гиперинсулинизм поддерживается инсулином ≥3 ед / мл, с-пептидом ≥0,2 нмоль / л, проинсулином ≥5 пмоль / л, β-гидроксибутиратом ≤2,7 ммоль / л и неопределяемой сульфонилмочевиной / меглитинидом в условиях гипогликемии. Обсуждается использование тестов на толерантность к глюкагону, тестов подавления c-пептида, тестирования антиинсулиновых антител и постоянного мониторинга глюкозы. Также рассматриваются врожденные причины гипогликемии, диагностируемой в первую очередь у новорожденных и детей. Лечение гипогликемии зависит от этиологии. Выводы: Точный диагноз необходим для определения диетического, медицинского и / или хирургического лечения недиабетической гипогликемии. Чтобы получить полный обзор всех смежных областей эндокринологии, посетите наш БЕСПЛАТНЫЙ онлайн-текст WWW.ENDOTEXT.ORG.

ВВЕДЕНИЕ

Гипогликемия редко встречается у детей старшего возраста и взрослых, не получающих лечение от сахарного диабета, и может быть вызвана различной или множественной этиологией. Следует учитывать разные причины гипогликемии у практически здоровых взрослых по сравнению с больными.Триада Уиппла (низкая концентрация глюкозы в плазме, клинические признаки или симптомы, соответствующие гипогликемии, а также исчезновение признаков или симптомов при повышении концентрации глюкозы в плазме) должна быть задокументирована до начала оценки (1-3). Соответствующие анализы крови, проведенные во время гипогликемии, могут установить этиологию у тех, для кого болезнь или лекарства не являются очевидной причиной. По возможности, обследование следует проводить во время спонтанного развития симптомов.Если это невозможно, тестирование можно провести в условиях длительного контролируемого голодания или во время теста на смешанное питание, как описано в этом обзоре. Также обсуждаются дополнительные диагностические тесты. Лечение гипогликемии должно быть адаптировано к ее причине и может включать диетическое, медицинское и / или хирургическое лечение. Также будет кратко рассмотрен диагноз и оценка новорожденных и младенцев с гипогликемией.

ФИЗИОЛОГИЯ

Глюкоза является единственным источником энергии для мозга в нормальных условиях (4).Для поддержания нормальной функции мозга уровень глюкозы в плазме должен поддерживаться в относительно узком диапазоне. Существуют избыточные контррегуляторные механизмы для предотвращения или коррекции гипогликемии. По мере снижения уровня глюкозы основные защитные механизмы включают снижение секреции инсулина, увеличение секреции глюкагона и увеличение секреции адреналина. Повышенная секреция кортизола и гормона роста наблюдается при длительной гипогликемии. Эти гормональные изменения вызывают снижение утилизации периферической глюкозы, увеличение выработки глюкозы в печени (за счет гликогенолиза +/- глюконеогенез) и увеличение доступности альтернативных видов топлива.Распад белка вызывает повышение уровней глюконеогенных аминокислот аланина и глутамина, а липолиз приводит к повышению уровней свободных жирных кислот в плазме, а также уровней кетонов в моче и плазме. Концентрация β-гидроксибутирата в плазме отражает кетогенез.

Если эта защита не работает и уровень глюкозы в плазме продолжает падать, развиваются симптомы, указывающие на прием пищи. Симптомы обычно развиваются при уровне глюкозы в плазме 55 мг / дл (3,0 ммоль / л) у здоровых людей (5-6).При уровнях глюкозы 55 мг / дл (3,0 ммоль / л) и ниже секреция инсулина обычно почти полностью подавляется. Более низкие уровни глюкозы в плазме возникают у здоровых людей без симптомов или признаков во время длительного голодания, когда используются альтернативные виды топлива, такие как кетоны (1). Из-за этой изменчивости не существует единой концентрации глюкозы в плазме, определяющей гипогликемию. При диабете 1-го и длительного диабета 2-го типа контррегулирующие реакции на гипогликемию часто нарушаются и смещаются к более низким пороговым значениям (1,7-8), но эти пороговые значения не были так хорошо изучены у пациентов с хронической гипогликемией в отсутствие диабета. .

ПРИЗНАКИ И СИМПТОМЫ

Низкие концентрации глюкозы в крови приводят к симпатоадренергической активации и нейрогликопении (6,9-11). Осведомленность о гипогликемии в основном связана с восприятием нейрогенных симптомов (12). Симптоматическая гипогликемия диагностируется клинически с использованием триады Уиппла: симптомы гипогликемии, концентрация глюкозы в плазме <55 мг / дл (3,0 ммоль / л) и разрешение этих симптомов после повышения концентрации глюкозы в плазме. Наиболее частые симптомы гипогликемии перечислены в.Наличие нейрогликопенических симптомов у пациентов без диабета явно свидетельствует о гипогликемическом расстройстве (1). И наоборот, существует низкая вероятность гипогликемического расстройства у пациентов с нейрогенными симптомами при отсутствии низкой концентрации глюкозы в плазме (12). Измерения уровня глюкозы в капиллярной крови не следует использовать для оценки гипогликемии из-за низкой точности (1). Симптомы гипогликемии могут отсутствовать у пациентов с неосведомленностью о гипогликемии, что, как считается, связано со снижением симпатической реакции, связанной с рецидивирующей гипогликемией, предшествующей физической нагрузкой или сном (1,7-9).

Таблица 1.

Вид в собственном окне

Нейрогенный Нейрогликопенический
Потоотделение
Тепло
Тревога
Тремор
Тошнота
Сердцебиение
Тахикардия
Голод
Изменения в поведении / затрудненная речь
Головокружение / дурноту
Летаргия
Припадок
Потеря сознания
Кома

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

Дифференциальный диагноз у лиц с гипогликемией в отсутствие сахарного диабета достаточно широк ().Одновременно могут иметь место множественные этиологии. Следует учитывать разные причины гипогликемии у практически здоровых пациентов по сравнению с больными. Тем, кто болеет или принимает лекарства, следует учитывать лекарства, критические заболевания, дефицит гормонов и опухоли, не связанные с островковыми клетками. У практически здоровых людей возможны эндогенный гиперинсулинизм, вызванный инсулиномой, функциональными β-клеточными нарушениями или аутоиммунными состояниями, связанными с инсулином, а также случайные, скрытые или искусственные причины гипогликемии.Гипогликемия у пациентов, перенесших бариатрическую операцию, получает все большее признание, поскольку частота таких операций растет. Артефактная гипогликемия может возникнуть при неправильном обращении с образцами крови (отсутствие антигликолитического агента в пробирке для забора крови) и задержке в обработке.

Наркотики — наиболее частая причина гипогликемии () (1). Медикаментозная гипогликемия чаще встречается у пожилых пациентов с сопутствующими сопутствующими заболеваниями и у тех, кто принимает глюкозоснижающие препараты, особенно инсулин, препараты сульфонилмочевины глибурид, глипизид и глимепирид, а также меглитиниды (13-15).Необходимо учитывать случайную, скрытую или умышленную гипогликемию из-за введения инсулина или средств, усиливающих секрецию инсулина. Неселективные β-адреноблокаторы могут снижать выработку глюкозы в печени и почках и были связаны с развитием гипогликемии. Пентамидин может вызывать прямое повреждение β-клеток поджелудочной железы, вызывая резкое высвобождение инсулина. Сообщения о клинических случаях также предполагают, что ингибиторы АПФ могут вызывать гипогликемию (16). Было предложено несколько механизмов. Используя эугликемические исследования глюкозы-зажима, была показана повышенная чувствительность к инсулину во время лечения каптоприлом (17), каптоприл также может снижать индуцированное инсулином повышение уровня адреналина и норадреналина (18).

Использование хинолонов было связано с развитием гипогликемии. В отчетах о клинических случаях описана гипогликемия у пациентов, принимавших ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин и гареноксацин. Гатифлоксацин был снят с рынка США из-за сообщений о тяжелой гипогликемии. Риск гипогликемии увеличивается при почечной недостаточности или при одновременном приеме препаратов сульфонилмочевины. Есть данные, свидетельствующие о том, что фторхинолоны в той или иной степени увеличивают секрецию инсулина, ингибируя Kir6.2 субъединица АТФ-чувствительных K + каналов в β-клетках поджелудочной железы (19).

Дефицит контррегулирующих гормонов (кортизола, глюкагона и адреналина) может привести к гипогликемии. Эти недостатки не характерны для пациентов без диабета 1-го или запущенного типа 2 и обычно проявляются дополнительными признаками и / или симптомами (1). Поскольку любое состояние, которое приводит к дефициту АКТГ или напрямую влияет на секрецию кортизола, может вызвать гипогликемию, следует учитывать первичную и вторичную надпочечниковую недостаточность, для которой доступно простое лечение.Надпочечниковая недостаточность имеет несколько потенциальных причин, включая, помимо прочего, аутоиммунные и инфекционные причины, а также кровотечение или инфаркт. Уровень кортизола в 8 часов утра, с одновременным уровнем адренокортикотропина (АКТГ) или без него, можно использовать в качестве скринингового теста на надпочечниковую недостаточность. Значения кортизола ранним утром выше 18 мкг / дл предсказывают нормальный ответ на стимуляцию АКТГ, и дальнейшее тестирование на надпочечниковую недостаточность не требуется. Значения кортизола ниже 5 мкг / дл указывают на надпочечниковую недостаточность.Промежуточные значения кортизола требуют дальнейшего тестирования со стимуляцией АКТГ (20–21). Тест на стимуляцию АКТГ с использованием стандартной (250 мкг) или низкой дозы (1 мкг) синтетического АКТГ (косинтропина) следует проводить, если только базальный уровень кортизола не исключил надпочечниковую недостаточность. Концентрация кортизола в сыворотке должна повыситься до ≥ 18 мкг / дл через 30 или 60 минут после стандартной дозы 250 мкг и через 20 или 30 минут после низкой дозы 1 мкг. Большинство пациентов можно обследовать с помощью стандартного теста на стимуляцию АКТГ 250 мкг; однако тест на стимуляцию 1 мкг может быть предпочтительнее у пациентов с недавним появлением подозрения на дефицит АКТГ (21–22).Гипогликемия, связанная с дефицитом кортизола или гормона роста, может проявиться после длительного голодания.

Критическое заболевание, включая сепсис и органную недостаточность, является обычным случаем гипогликемии. Дисгликемия на фоне сепсиса является обычным явлением и, как полагают, вызывается активацией провоспалительных медиаторов и контррегулирующих гормонов (23–27). Гипергликемия возникает в результате повышенного глюконеогенеза в печени и инсулинорезистентности, которая превышает увеличение поглощения глюкозы периферическими тканями и органами, богатыми макрофагами (печень, легкие и селезенка).Гипогликемия также часто встречается у пациентов с сепсисом в критическом состоянии. Хотя это обычно связано с терапией инсулином, гипогликемия может возникнуть в отсутствие лечения инсулином и связана с тяжестью заболевания и смертностью. Гипогликемия, возникающая при сепсисе в отсутствие использования экзогенного инсулина, связана с увеличением использования глюкозы, которое превышает выработку (26-27). Риск выше при плохом питании, в том числе при неадекватном пероральном приеме, а также при гемодиализе.

Гипогликемия, связанная с заболеванием печени, в первую очередь наблюдается в условиях массивной и быстрой деструкции печени. Гипогликемия может возникать при вирусном гепатите (28), но нетипична при других формах заболевания печени. Гипогликемия при острой печеночной недостаточности возникает как из-за нарушения глюконеогенеза, так и из-за истощения запасов гликогена в печени и связана с повышенным риском смертности. Заболевания накопления гликогена, которые вызваны аномалиями ферментативных процессов накопления или распада гликогена, являются редкими наследственными заболеваниями, которые могут приводить к гипогликемии.Они представляют собой разнообразную группу заболеваний, которые могут проявляться в разном возрасте от новорожденного до взрослого, и имеют различные характеристики и методы лечения (29–31).

Гипогликемия часто встречается у пациентов с почечной недостаточностью и может наблюдаться у пациентов с диабетом и без него (32-33). Этиология гипогликемии при почечной недостаточности является многофакторной: снижается почечный глюконеогенез, снижается потребление калорий, снижается почечный клиренс инсулина и снижается метаболизм других лекарств, которые могут вызывать гипогликемию.Сопутствующее заболевание печени или сепсис — все возможные факторы, способствующие этому (24, 33-35). Чувствительность к инсулину может улучшиться у пациентов с уремией после начала заместительной почечной терапии, и это может способствовать повышению риска гипогликемии (36). У пациентов, получающих гемодиализ, гипогликемия уменьшается при добавлении глюкозы в диализные растворы (37).

Тяжелая сердечная недостаточность иногда сопровождается гипогликемией. Патогенез этого недостаточно изучен. Предполагаемые механизмы — ингибирование глюконеогенеза из-за застоя в печени, а также уменьшение запасов гликогена из-за недостаточного потребления пищи и снижение всасывания в желудочно-кишечном тракте (38-40).

Алкоголь вызывает гипогликемию, прежде всего, подавляя глюконеогенез. Гипогликемия может возникать у людей, употребляющих алкоголь в условиях плохого питания и истощения запасов гликогена (1,23). Алкоголь притупляет реакцию гормона роста на гипогликемию (41). Алкоголь также может усиливать реакцию инсулина на нагрузку глюкозой, что может привести к постпрандиальной гипогликемии после небольшого приема пищи (42). Гипогликемия, вызванная алкоголем, обычно связана с повышенным уровнем β-гидроксибутирата и низким уровнем инсулина и с-пептида.

Недоедание в условиях истощения жировых отложений и мышц также может вызывать гипогликемию из-за ограниченного количества субстратов для глюконеогенеза и гликогенолиза (43-44). Это наблюдалось у пациентов с расстройствами пищевого поведения, такими как нервная анорексия, психическими расстройствами, мальабсорбцией, расстройствами, связанными с употреблением алкоголя и психоактивных веществ, а также во время голодания. Дополнительные факторы риска недоедания включают бездомность, отсутствие продовольственной безопасности, стихийные бедствия и жестокое обращение с детьми или пожилыми людьми. После длительного периода низкого потребления калорий повторное введение питательных веществ может вызвать различные метаболические и электролитные нарушения.Это называется синдромом возобновления питания, который также иногда ассоциируется с постпрандиальной гипогликемией (45–46).

Эндогенный гиперинсулинизм — редкая причина гипогликемии, которая может быть результатом инсулиномы или несидиобластоза островков поджелудочной железы (1). Инсулиномы в первую очередь вызывают гипогликемию натощак, но могут вызывать симптомы и в постпрандиальном периоде. Заболеваемость составляет 1/250 000 пациенто-лет. Менее 10% являются злокачественными, множественными или присутствуют у пациентов с синдромом множественной эндокринной неоплазии 1 типа (МЭН-1) (1).Во время гипогликемии уровни инсулина, с-пептида и проинсулина повышены, а уровни β-гидроксибутирата низкие (см. Диагностические тесты ниже).

Неинсулинома панкреатогенная гипогликемия обычно вызывает гипогликемию в постпрандиальном состоянии. Эти пациенты имеют диффузное поражение островков с несидиобластозом (гипертрофия островков, гиперплазия и увеличенные и гиперхроматические ядра β-клеток) (47). В редких случаях генетическая мутация, вызывающая гиперинсулинемию, диагностируется у взрослых, как сообщалось о 20-летнем мужчине с гиперинсулинемической гипогликемией, у которого обнаружена мутация в гене ABCC8, влияющая на секрецию инсулина (48).

Гипогликемия у пациентов с опухолями, не связанными с островковыми клетками, связана с высоким уровнем циркулирующего про-IGF-II, также называемого «большим» IGF-II (49). Сообщалось также о чрезмерной продукции IGF-1 (50), а также глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1) и соматостатина (51-53). Гипогликемия описана для множества опухолей, но особенно для опухолей мезенхимального происхождения, которые обычно имеют большие размеры и клинически проявляются. Про-IGF-II плохо связывается со своими связывающими белками, проникает в тканевые пространства и вызывает гипогликемию из-за своего инсулиноподобного действия.Секреция гормона роста подавляется, что приводит к низким уровням IGF-1, а отношения про-IGFII к IGF II и IGF-II к IGF-I повышаются (49-51). Эндогенная секреция инсулина соответствующим образом подавляется (1). Также может быть повышена утилизация глюкозы опухолями.

У некоторых пациентов, перенесших бариатрическую операцию по лечению ожирения, чаще всего операцию по шунтированию желудка по Ру, разовьется гипогликемия. В одном исследовании частота гипогликемии составила 9,1% и 7,9% через 12 месяцев и 60 месяцев соответственно после операции по шунтированию желудка по Ру (54).Описаны несоответствующие высокие уровни инсулина и GLP-1 после приема пищи, а также изменения уровней глюкагона, а также функции желудочно-кишечного тракта (55-56). В небольшом исследовании использование антагониста рецептора GLP-1 уменьшало постпрандиальную секрецию инсулина, корректируя гипогликемию (57).

Гипогликемия может быть «реактивной», связанной с ненормальным транспортом пищи в тонкий кишечник (56, 58-60). У детей, перенесших фундопликацию по Ниссену с помощью чрескожной эндоскопической гастростомии (ПЭГ), может развиться гипогликемия, связанная с развитием демпинг-синдрома.

Инсулиновый аутоиммунный синдром или болезнь Хираты характеризуется наличием антител к инсулину и / или проинсулину или рецептору инсулина (1,12, 62, 63). Антитела к нативному инсулину встречаются в основном у пациентов японского и корейского происхождения, но также были зарегистрированы у жителей европеоидной расы. Воздействие сульфгидрилсодержащих препаратов, таких как клопидогрель или α-липоевая кислота, которая также содержит серу, может вызвать инсулиновый аутоиммунный синдром. Предполагается, что сульфгидрильная группа разрушает дисульфидную связь инсулина, повышая его иммуногенность (64).Поздняя постпрандиальная гипогликемия возникает, когда инсулин, секретируемый в ответ на прием пищи, отделяется от антител (1). Антитела, обнаруженные при аутоиммунном синдроме инсулина, могут мешать иммуноанализу гормонов поджелудочной железы (63). Диагноз ставится на основании документации о повышенных уровнях антител к инсулину в отсутствие воздействия экзогенного инсулина или повышенных уровнях антител к рецепторам инсулина. У этих пациентов могут быть и другие аутоиммунные заболевания. Редко мутации в гене рецептора инсулина вызывают гипогликемию.

Таблица 2.

Причины гипогликемии у взрослых

Посмотреть в собственном окне

Лекарства — см.
Печеночная, почечная или сердечная недостаточность
Сепсис, травмы, ожоги
Недоедание
Гормональная недостаточность (кортизол, глюкагон, адреналин )
Неостровковые опухоли (в основном опухоли, секретирующие IGF-II)
Инсулинома (опухоли, секретирующие инсулин)
Неинсулинома панкреатогенная гипогликемия (NIPHS)
После операции обходного желудочного анастомоза
Антитела к инсулину
Антитела к рецепторам инсулина
Случайные, скрытые или злонамеренные гипогликемия
Генетические нарушения — см.

По материалам: Cryer, PE, et al.Оценка и лечение гипогликемических расстройств у взрослых: Руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab 94: 709-728, 2009.

Таблица 3.

Лекарства, связанные с гипогликемией

Вид в собственном окне

Инсулин
Средства, стимулирующие секрецию инсулина (особенно сульфонилмочевины, меглитиниды)
Алкоголь
Циболин
Глюкагон (во время эндоскопии)
Индометацин
Пентамидин
Хинин
Фторхинолоны
Артемизинины
Сульфонамиды
IGF-1
Литий
Гидроксихлорохин
Салицилаты
Ангиотензинпревращающие ферменты ингибиторы адгезивов
Неселективные качества рецепторов 9044 Неселективные 9044 β доказательства:
Антагонисты рецепторов ангиотензина
Габапентин
Мифепристон
Дизопирамид
Гепарин
6-Меркаптопурин

По материалам: Cryer, PE, et al.Оценка и лечение гипогликемических расстройств у взрослых: Руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab 94: 709-728, 2009.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

Клинические практические рекомендации по оценке и лечению гипогликемических расстройств у взрослых были опубликованы Эндокринным обществом в 2009 году (1). Подход к тестированию также обсуждается в главе Endotext, посвященной тестированию функции островков поджелудочной железы (65).

Первоначальная оценка

Оценка должна проводиться у пациентов, у которых подтверждена триада Уиппла (низкая концентрация глюкозы в плазме, клинические признаки или симптомы, соответствующие гипогликемии, и исчезновение признаков или симптомов при повышении концентрации глюкозы в плазме).Пациенты с гипогликемией обычно имеют в анамнезе «приступы», связанные с гипогликемией, или имеют случайное низкое измерение уровня глюкозы в плазме.

Первым шагом является подробный анализ истории болезни пациента, включая типы симптомов, время появления эпизодов и связь с приемом пищи, сопутствующими заболеваниями, лекарствами и социальным анамнезом.

При рассмотрении надпочечниковой недостаточности следует выполнить утренний уровень кортизола +/- уровень АКТГ с последующим тестом на стимуляцию АКТГ, когда уровень кортизола не определен (обсуждалось выше).Если причина гипогликемии не выяснена, показаны дальнейшие лабораторные исследования. Измерения уровня глюкозы в капиллярной крови не следует использовать для диагностики гипогликемических расстройств из-за их низкой точности в этих ситуациях.

По возможности, тестирование следует проводить во время симптоматической гипогликемии. Следует проводить одновременное измерение уровня глюкозы в плазме, инсулина, c-пептида, проинсулина и β-гидроксибутирата, а также проверять наличие пероральных гипогликемических средств (сульфонилмочевины и меглитинидов) ().Затем следует вводить глюкагон в дозе 1 мг внутривенно с тщательным контролем уровня глюкозы каждые 10 минут в течение 30 минут. Эти тесты позволяют различать гипогликемию, вызванную гиперинсулинизмом (эндогенным и экзогенным), и другими причинами.

Если тестирование не может быть выполнено во время спонтанного эпизода гипогликемии, наиболее полезной диагностической стратегией является либо голодание продолжительностью до 72 часов, либо тест смешанного питания, проведенный в контролируемых условиях с последующим введением глюкагона. Выбор теста зависит от обстоятельств, при которых наиболее вероятно возникновение гипогликемии.

72-часовое голодание

Золотым стандартом в оценке гипогликемии является 72-часовое голодание под наблюдением. У поста двоякая цель. Первый — диагностировать гипогликемию как причину симптомов пациента. Второй — попытка определить этиологию гипогликемии. Из-за риска гипогликемии пациенты должны быть госпитализированы для голодания под наблюдением. Пост можно начать в тщательно контролируемом амбулаторном учреждении, и пациент попадет в больницу, если голодание не будет прекращено до закрытия места.

Во время 72-часового голодания пациентам не разрешается есть, но они могут употреблять некалорийные напитки без кофеина. Начало голодания — это время последнего приема пищи. Во время голодания следует прекратить прием всех несущественных лекарств. Образцы инсулина, с-пептида и глюкозы одновременно берутся в начале голодания и каждые 4-6 часов. Когда уровень глюкозы в плазме падает до <60 мг / дл, образцы следует брать каждые 1-2 часа под тщательным наблюдением. Пациенты должны продолжать активность, когда они бодрствуют.Пост продолжается до тех пор, пока уровень глюкозы в плазме не упадет ниже 45 мг / дл (2,5 ммоль / л) [глюкоза в плазме менее 55 мг / дл (3,0 ммоль / л) является альтернативной конечной точкой, если триада Уиппла была ранее задокументирована] и симптомы развиваются нейроглюкопения. В это время достигается уровень инсулина, глюкозы, с-пептида, стимуляторов секреции инсулина, проинсулина и β-гидроксибутирата, и голодание прекращается (1). Дополнительные образцы для антител к инсулину, антител к рецепторам инсулина, IGF-1 / IGF-2 и кортизола в плазме, глюкагона или гормона роста также могут быть получены при подозрении на опухоль не островковых клеток, аутоиммунную этиологию или дефицит гормона.Затем часто проводят тест на толерантность к глюкагону, чтобы помочь в диагностике [глюкагон, 1 мг внутривенно, вводят с тщательным отслеживанием ответа глюкозы каждые 10 минут в течение 30 минут]. Более подробная информация о тесте на толерантность к глюкагону приведена ниже. Пациенты кормятся по завершении теста.

Диагноз эндогенного гиперинсулинизма подтверждается, если уровни инсулина, с-пептида и проинсулина чрезмерно повышены в условиях гипогликемии (). β-гидроксибутират <2.7 ммоль / л и повышение уровня глюкозы в плазме ≥25 мг / дл (1,4 ммоль / л) после внутривенного введения глюкагона указывают на опосредование гипогликемии либо инсулином (эндогенным или экзогенным), либо избытком IGF (1). Было высказано предположение, что измененное соотношение инсулин: глюкоза, которое вычитает 30 мг / дл (1,7 ммоль / л) из измеренной глюкозы, может помочь в исключении подозреваемых инсулином, но это остается спорным (66-67).

У пациентов с лабораторными исследованиями, соответствующими эндогенному гиперинсулинизму, отрицательный результат скрининга на пероральные гипогликемические агенты (сульфонилмочевины / меглитинид) и отрицательные антитела к инсулину свидетельствуют об инсулиноме, неинсулиномной панкреатогенной гипогликемии (NIPHS) или гипогликемии после желудочного шунтирования.

Таблица 4.

Отличительные причины симптоматической гипогликемии [глюкоза <55 мг / дл (3,0 ммоль / л)] после длительного голодания

Просмотр в собственном окне

902 ≥3
Инсулин (мкЕд / мл) C -пептид (нмоль / л) Проинсулин (пмоль / л) Пероральный гипогликемический препарат Интерпретация
»3 <0,2 <5 Экзогенный инсулин
≥0.2 ≥5 Нет Эндогенный инсулин a
≥3 ≥0,2 ≥5 Да Пероральная гипогликемия (лекарственная)
a неинсулинома панкреатогенная гипогликемия (NIPHS), гипогликемия после желудочного обходного анастомоза.

По материалам: Cryer, PE, et al. Оценка и лечение гипогликемических расстройств у взрослых: Руководство по клинической практике эндокринного общества.J Clin Endocrinol Metab 94: 709-728, 2009

Примерно 75% пациентов с инсулиномами диагностируются после 24-часового голодания и 90-94% — через 48 часов. Хотя некоторые эксперты рекомендуют проводить длительное голодание только в течение 48 часов, другие не согласны с этим, утверждая, что продление голодания до 72 часов минимизирует ошибочный диагноз и максимизирует вероятность диагностики инсулиномы (68-69).

Ограничения длительного голодания:

  • Нормальные субъекты, особенно молодые женщины, иногда могут иметь уровень глюкозы в плазме <40 мг / дл (2.2 ммоль / л)

  • Редкие инсулиномы подавляют высвобождение инсулина в ответ на гипогликемию

  • Уровень инсулина иногда может быть искусственно повышен в присутствии антиинсулиновых антител.

Тест на толерантность к глюкагону

Тест на толерантность к глюкагону служит дополнительным исследованием, помогающим определить этиологию гипогликемии. После ночного голодания (или по завершении длительного голодания) 1 мг глюкагона вводится внутривенно в течение 2 минут.Уровни глюкозы в плазме и инсулина измеряются на исходном уровне и либо через 10, 20 и 30 минут после введения глюкагона, либо через 3, 5, 10, 15, 20 и 30 минут после инъекции глюкагона.

У гипогликемического пациента в конце длительного голодания повышение уровня глюкозы в плазме> 25 мг / дл (1,4 ммоль / л) после приема глюкагона предполагает инсулино-опосредованную этиологию (12).

У нормальных пациентов максимальный инсулиновый ответ наступает быстро и обычно не превышает 100 МЕ / мл (пик инсулина 61 + 19 МЕ / мл через 3-15 минут), а уровень глюкозы в сыворотке достигает максимума через 20-30 минут (140 + 24 мг / дл) (70).

Пациенты с инсулиномой демонстрируют повышенный инсулиновый ответ на глюкагон, значения которого часто превышают 160 МЕ / мл в течение 15–30 минут после инъекции (пик инсулина 93–343 МЕ / мл через 15 минут) (70).

Пациенты с недостаточностью питания или заболеваниями печени могут не иметь гипергликемического ответа на глюкагон из-за истощения запасов гликогена в печени. Инсулиновый ответ у этих субъектов может быть повышен, но не до такой степени, как у субъектов с инсулиномой. Такие препараты, как диазоксид, гидрохлоротиазид и дифенилгидантоин, могут вызывать ложноотрицательные результаты (70).Пациенты с опухолями не островковых клеток, такими как гемангиоперицитомы и менингеальные саркомы, могут иметь такое же повышение уровня глюкозы (30 мг / дл), что и пациенты с инсулиномами после инъекции глюкагона (71).

Еще одним ограничением для теста стимуляции глюкагоном является неспособность некоторых пациентов с инсулиномой вводить гиперсекретный инсулин после инъекции глюкагона. Об этой проблеме сообщалось у 8% пациентов с инсулиномами в одном исследовании (70). Кроме того, пациенты с циррозом печени с портокавальным анастомозом могут иметь пиковые уровни инсулина, неотличимые от пациентов с инсулиномами.Лица с ожирением и пациенты с акромегалией также могут иметь преувеличенный пиковый ответ на инсулин, как и пациенты, получавшие препараты сульфонилмочевины и аминофиллин. Дополнительным недостатком этого теста является опасность вызвать гипогликемию через 90–180 минут, а также тошноту и рвоту. Из-за возможности тяжелой гипогликемии во время теста должен присутствовать врач.

Тестирование смешанного питания

Для пациентов с симптомами гипогликемии через несколько часов после еды может быть проведен тест смешанного питания.Этот тест недостаточно стандартизован. Этот тест обычно проводится после ночного голодания. Пациенты едят пищу, аналогичную той, которая вызывает у них симптомы. Если это невозможно, можно использовать коммерческое смешанное питание. Затем пациенты наблюдаются в течение нескольких часов. Пробы на глюкозу в плазме, инсулин, с-пептид и проинсулин собираются до еды и каждые 30-60 минут после этого в течение 5 часов. Если симптомы возникают до окончания теста, то перед введением углеводов собираются дополнительные образцы для вышеуказанного.Если продемонстрирована триада Уиппла, следует провести тестирование на пероральные гипогликемические препараты и тестирование на антитела к инсулину. Интерпретация результатов теста такая же, как для 72-часовой быстрой или спонтанной гипогликемии ().

Непрерывный мониторинг глюкозы

Устройства непрерывного мониторинга глюкозы (CGM) измеряют межуточную концентрацию глюкозы и используются людьми с диабетом для помощи в выборе лечения. Сообщалось, что у пациентов, перенесших операцию на желудке по Ру, использование CGM выявляет больше гипогликемии, чем тест на толерантность к смешанной еде (72–73).Хотя эти устройства могут быть полезны при обнаружении гипогликемии у отдельных пациентов, их использование не рекомендуется для диагностики гипогликемических расстройств у людей без диабета.

Тестирование на аутоиммунную гипогликемию

Инсулиновый аутоиммунный синдром — редкое состояние, при котором антитела, направленные против инсулина или против рецептора инсулина, ответственны за гипогликемию. Следует подозревать аутоиммунную гипогликемию, вызванную антителами к инсулину, если гипогликемия связана с высокими уровнями инсулина (обычно> 100 ед / мл) и неполностью подавленными уровнями С-пептида.Когда гипогликемия вызвана инсулиномой, уровень инсулина редко превышает 100 ед / мл. Хотя эти повышенные уровни инсулина могут наблюдаться при введении экзогенного инсулина, связанные уровни с-пептида обычно чрезвычайно низкие. Аутоиммунная гипогликемия чаще всего встречается у людей японского или корейского происхождения, но была описана и в других популяциях (74).

Аутоиммунная гипогликемия также может быть вызвана антителами к рецептору инсулина. У этих пациентов будет слегка повышенный уровень инсулина (предположительно, из-за пониженного клиренса инсулина) и подавленный уровень c-пептида.Также могут присутствовать другие аутоиммунные состояния (63). Антитела к инсулину и / или проинсулину и антитела к рецепторам инсулина могут мешать измерению гормонов поджелудочной железы с помощью иммуноанализа (63). Для подтверждения диагноза аутоиммунной гипогликемии необходимо тестирование на антитела к инсулину, проинсулину и / или рецептору инсулина. Это тестирование не нужно проводить во время гипогликемии.

Тест подавления С-пептида

С-пептид и инсулин секретируются в эквимолярных концентрациях в поджелудочной железе, что делает уровни с-пептида хорошим маркером секреции эндогенного инсулина.Тест на супрессию c-пептида редко используется для проверки инсулиномы, но может предоставить дополнительную диагностическую информацию, особенно если результаты контролируемого голодания не являются окончательными. Тест на супрессию c-пептида необходимо проводить с осторожностью, так как пациенту внутривенно вводят инсулин, чтобы вызвать гипогликемию. Преимущество теста в том, что он намного короче, чем контролируемое голодание.

Тест подавления c-пептида проводится после ночного голодания.Процедура заключается в введении обычного инсулина в дозе 0,125 Ед / кг массы тела внутривенно в течение 60 минут. Образцы крови берут из противоположной руки через 0, 30, 60, 90 и 120 минут для определения уровней инсулина, с-пептида и глюкозы в плазме. Ненормальным результатом является более низкое процентное снижение c-пептида через 60 минут по сравнению с нормативными данными, соответствующим образом скорректированными с учетом индекса массы тела и возраста пациента (75). Например, ненормальным результатом для 45-летнего человека с ИМТ 25-29 кг / м 2 будет <61% подавление с-пептида через 60 минут (76).Был предложен альтернативный метод (обычный инсулин 0,075 МЕ / кг / час, вводимый внутривенно в течение 2 часов) с использованием другого графика классификации (77), но опубликовано мало данных с его использованием.

Ограничения этого теста включают тот факт, что некоторые пациенты с задокументированной инсулиномой имеют нормальные уровни c-пептида, включая нормальное процентное снижение уровней c-пептида. Также существует опасность вызвать тяжелую гипогликемию. Кроме того, опубликовано мало данных о надежности, чувствительности и безопасности этого теста.

Визуализация

При наличии эндогенной гиперинсулининемической гипогликемии проводятся визуальные исследования. Они могут включать компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ), трансабдоминальную и эндоскопическую ультрасонографию и / или позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с фтор-18-l-3,4-дигидроксифенилаланином (18F-DOPA) или без него. или индикаторы аналогов рецептора GLP-1. Визуализирующие исследования успешно выявляют примерно 75% инсулином (78). Интраоперационное ультразвуковое исследование поджелудочной железы также может использоваться для локализации небольших инсулином, которые иначе не обнаруживаются с помощью других методов визуализации.Инсулиномы часто меньше 1,0 см, поэтому отрицательная визуализация не исключает диагноза (79–83). Для младенцев и детей с биохимическими признаками врожденного гиперинсулинизма визуализация с помощью 18F-DOPA-PET / CT использовалась для дифференциации диффузного и очагового заболевания поджелудочной железы и помощи в проведении хирургического вмешательства.

Селективная стимуляция кальцием поджелудочной железы с отбором пробы печеночной вены

У пациентов с эндогенной гиперинсулинемической гипогликемией иногда трудно отличить инсулиному от инсулиномной панкреатогенной гипогликемии.Когда неинвазивные исследования с визуализацией отрицательны или сомнительны, можно использовать селективные инъекции артериального кальция с измерением уровней инсулина в венозной печени, чтобы помочь дифференцировать инсулиному от диффузного несидиобластоза (84–90).

ЛЕЧЕНИЕ

Немедленное лечение должно быть направлено на обращение гипогликемии. Если пациент может принимать углеводы, каждые 15 минут следует давать от 15 до 20 граммов глюкозы, пока гипогликемия не исчезнет. Если пациент не может принимать углеводы или если эпизод гипогликемии тяжелый, следует ввести глюкозу парентерально.В медицинских учреждениях используется декстроза для внутривенного введения. Двадцать пять граммов 50% декстрозы вводятся болюсно до исчезновения гипогликемии. При необходимости можно использовать вливание 10% или 20% декстрозы для поддержания эугликемии у пациентов с рецидивирующими эпизодами гипогликемии. В амбулаторных условиях для коррекции гипогликемии применяют глюкагон, вводимый интраназально или в виде подкожной или внутримышечной инъекции. Гель глюкозы и другие формы пероральной глюкозы следует использовать у ослабленных пациентов с осторожностью и только в обстоятельствах, когда нет альтернативы, поскольку они представляют риск аспирации.

Долгосрочное лечение должно быть адаптировано к конкретному гипогликемическому расстройству с учетом бремени гипогликемии на самочувствие и предпочтений пациента. По возможности следует прекратить прием лекарственных препаратов и вылечить основные заболевания.

Диетическое лечение

При неинсулиномной панкреатогенной гипогликемии, в том числе у пациентов с гипогликемией желудочного обходного анастомоза после Y-желудочного анастомоза, могут быть полезны диетические вмешательства. Часто рекомендуются частые кормления и диета с низким содержанием углеводов (61, 91-92).Низкоуглеводные диеты широко определены в литературе с содержанием макроэлементов из углеводов в диапазоне от 2% до 30% (92-93). При гипогликемии после желудочного обходного анастомоза по Ру рекомендуется ограничение углеводов, отказ от продуктов с высоким гликемическим индексом и простых сахаров, а также добавление белков и жиров в каждый прием пищи. Питание через гастростомический зонд может быть рассмотрено у пациентов с гипогликемией после желудочного обходного анастомоза, резистентной к модификациям диеты (94)

Медицинское лечение

Медицинское лечение ингибиторами α-глюкозидазы, блокаторами кальциевых каналов, диазоксидом или аналогами соматостатина может быть используется, если резекция невозможна у пациентов с гиперинсулинизмом, или в качестве временной меры ().Сиролимус (mTOR) успешно применялся при врожденном гиперинсулинизме, а глюкокортикоиды и гормон роста применялись при гипогликемии не островковых клеток.

Ингибиторы альфа-глюкозидазы (акарбоза, миглитол) задерживают переваривание проглоченных углеводов, что приводит к снижению концентрации глюкозы в крови после еды. Акарбоза использовалась для уменьшения гиперинсулинизма при гипогликемии после желудочного обходного анастомоза по Ру. Акарбозу обычно назначают по 50 мг три раза в день во время еды (61, 92, 95).

Блокаторы кальциевых каналов могут быть полезны пациентам с гипогликемией, подавляя стимулированную глюкозой секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы; В литературе сообщалось о верапамиле в дозе 80 мг два раза в день, но использовались и другие агенты, такие как дилтиазем и нифедипин (61, 95).

Диазоксид подавляет секрецию инсулина, открывая АТФ-зависимый калиевый канал β-клетки в поджелудочной железе. Диазоксид вводят перорально в дозе 3-8 мг / кг / день, разделенные каждые 8-12 часов до 1200 мг / день.Диазоксид может вызывать отек, головокружение, тошноту и гирсутизм, поэтому при почечной недостаточности дозу следует уменьшить (61, 96-97).

Аналоги соматостатина (октреотид и ланреотид) подавляют секрецию инсулина при введении в высоких дозах, но может быть не таким эффективным, как диазоксид (98–99). Октреотид вводится в виде подкожной инъекции от 100 мкг два раза в день до 1500 мкг в день, тогда как ланреотид более длительного действия вводится ежемесячно.

Химиотерапия использовалась для лечения инсулином и опухолей, не связанных с островковыми клетками, с разной степенью успеха. 177 Lu-Dotatate (лютеций [Lu-177] -DOTA-Tyr3-остреотид) успешно применялся для лечения гипогликемии, связанной с нейроэндоциновой опухолью, у пациента, у которого не удалось провести обычное медикаментозное и хирургическое лечение (100). Лучевая терапия также может использоваться при опухолях, не связанных с островковыми клетками.

Таблица 5.

Общие варианты лечения тяжелой гипогликемии

Просмотр в собственном окне

Класс лекарств Имя Маршрут Дозировка
Ингибитор альфа-глюкозидазы / переваривание углеводов и задержка всасывания глюкозы Акарбоза Перорально 50 мг три раза в день во время еды
Блокатор кальциевых каналов / ингибитор секреции инсулина Верапамил Пероральный 80 мг два раза в день
Вазодилататор / ингибитор секреции инсулина Диазоксид Перорально 3-8 мг / кг / день
Аналог соматостатина / ингибитор секреции инсулина Октреотид
Ланреотид
Подкожно
Подкожно
100 мкг два раза в день
12039 каждые 4 недели

Аутоиммунный Гипогликемические состояния можно лечить либо глюкокортикоидами, либо иммунодепрессантами, но эти расстройства можно купировать самостоятельно.Некоторым пациентам может потребоваться введение глюкозы внутрь сырого кукурузного крахмала или внутрижелудочная инфузия глюкозы.

Хирургическое лечение

Хирургическая резекция может помочь при лечении инсулином. Хирургическое вмешательство также может облегчить гипогликемию при опухолях, не связанных с островковыми клетками, даже если рак невозможно вылечить. Частичная панкреатэктомия может быть рассмотрена у пациентов с неинсулиномной панкреатогенной гипогликемией. Результаты выборочного теста на стимуляцию артериального кальция и / или сканирования 18F-DOPA-PET / CT использовались для определения области (областей) резекции, когда требуется частичная панкреатэктомия.Реверсирование желудочного обходного анастомоза по Ру также может быть рассмотрено у пациентов с гипогликемией после желудочного обходного анастомоза по Ру, невосприимчивой к модификациям диеты (94).

ГИПОГЛИКЕМИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ И МЛАДЕНЦЕВ

Гипогликемия у новорожденных и младенцев может быть преходящей, особенно в течение первых 2-3 дней жизни (). Обычно это наблюдается у новорожденных с недоношенными, перинатальным стрессом и / или с диабетом матери в анамнезе. Педиатрическое эндокринное общество (101) рекомендует сосредоточиться на лечении гипогликемии в течение первых 48 часов жизни и инициировать более полное диагностическое обследование, если гипогликемия сохраняется.Порог глюкозы для оценки гипогликемии в этой возрастной группе является спорным, с рекомендациями, включающими <60 мг / дл (3,3 ммоль / л) и <47 мг / дл (2,6 ммоль / л). Триада Уиппла имеет ограниченное применение у младенцев, поскольку они не могут сообщить о гипогликемии. У новорожденных и младенцев признаки и симптомы гипогликемии могут включать летаргию, раздражительность, плохое питание, судороги или миоклонические подергивания, респираторный дистресс, гипотонию, потоотделение и гипотермию.

Причины гипогликемии в период новорожденности перечислены и рассмотрены более подробно в ссылках 31, 101-103.При оценке гипогликемии в этой возрастной группе особое внимание уделяется семейному анамнезу, врожденным синдромам, генетическим дефектам и гормональному дефициту. В дополнение к оценке, рекомендованной для взрослых (физический осмотр, функция печени, щитовидной железы и почек, оценка гипофиза / надпочечников по показаниям, одновременное измерение глюкозы в плазме, инсулина, c-пептида, проинсулина и β-гидроксибутирата, скрининг пероральных гипогликемических препаратов и стимуляция глюкагоном;), следует учитывать показатели бикарбоната, свободных жирных кислот, аммиака, лактата, общего и свободного карнитина и профиля ацилкарнитина, аминокислот в плазме, IGFBP-1, мочи на содержание восстанавливающего вещества и органических кислот.

При подозрении на гиперинсулинемическую гипогликемию можно проводить голодание под тщательным наблюдением с лабораторным тестированием, проводимым при уровне глюкозы в плазме <50 мг / дл (2,8 ммоль / л), с последующим введением глюкагона с измерением ответа на глюкозу. Анализ генетических мутаций, если он доступен, показан в конкретных случаях (например, для подтверждения диагноза, для генетического консультирования и пренатального тестирования). Лечение зависит от этиологии гипогликемии. Варианты лечения обсуждаются в рекомендациях Детского эндокринного общества (101).

Таблица 6.

Причины гипогликемии у новорожденных и младенцев

Просмотр в собственном окне

Переходная (транзиторная) неонатальная гиперинсулинемическая гипокетотическая гипогликемия:
Недоношенность, малая для гестационного возраста
Плацентарная недостаточность и внутриутробное развитие матери
диабет и / или большой для гестационного возраста
Перинатальный стресс, асфиксия при рождении
Использование материнскими глюкозоснижающими препаратами и β-адреноблокаторами
Врожденный гиперинсулинизм
Моногенные дефекты, влияющие на секрецию инсулина (например,грамм. в генах ABCC8, KCNJ11, GLUD1, GCK,
HADh2, UCP2, MCT1, HNF4A, HK1 или PCM1)
Генетические синдромы: Беквит-Видеманн, Кабуки, Тернер, Фанкони-Бикель
Врожденные нарушения гликозилирования (антигликозилирование
). или антитела к рецептору инсулина)
Инактивация рецептора инсулина
Гормональная недостаточность (кортизол, гормон роста, глюкагон, адреналин), например гипопитуитаризм,
недостаточность надпочечников, включая генетические нарушения, например, 3β-гидроксистероиддегидрогеназа II
, дефицит гормона роста
Гипертиреоз
Наследственная непереносимость фруктозы
Галактоземия
Болезнь мочи кленового сиропа
Болезни накопления гликогена e.грамм. дефицит гликогенсинтазы (гипогликемия натощак с высоким уровнем глюкозы
и лактата сразу после еды)
Другие причины нарушения выработки глюкозы в печени, например дефицит глюкозо-6-фосфаттранслоказы
, дефицит отщепителя, дефицит печеночной фосфорилазы, дефицит фруктозы1,6
дифосфатазный дефицит, дефицит фосфоенолпирувата, дефицит пируваткарбоксилазы
Дополнительные метаболические нарушения, например дефицит карнитинацилтрансферазы, дефицит печеночной гидроксиметил
глутарил-кофермента А-лиазы, очень длинная цепь, длинноцепочечная, среднецепочечная и короткая
-цепочечная недостаточность ацил-кофермента А дегидрогеназы
Лекарства и токсины — см.
Системные заболевания, сепсис, травмы, ожоги
Недоедание
Случайная, скрытая или умышленная гипогликемия

РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB, Heller SR, Montori VM, Seaquist ER, Service FJ.Оценка и лечение гипогликемических расстройств у взрослых: Руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab. 2009. 94: 709–728. [PubMed: 155]
  2. Торнтон П.С., Стэнли, Калифорния, Де Леон Д.Д., Харрис Д., Хеймонд М.В., Хуссейн К., Левицкий Л.Л., Мурад М.Х., Розанс П.Дж., Симмонс Р.А., Стерлинг М.А., Вайнштейн Д.А., Уайт Н.Х., Вольфсдорф Дж. И.. Рекомендации Детского эндокринного общества по оценке и лечению стойкой гипогликемии у новорожденных, младенцев и детей. J Pediatr.2015; 167: 238–245. [PubMed: 25957977]
  3. Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, et al. Диагностика и лечение первичной надпочечниковой недостаточности: Руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101: 364–89. [Бесплатная статья PMC: PMC4880116] [PubMed: 26760044]

ССЫЛКИ

1.
Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB, Heller SR, Montori VM, Seaquist ER, Service FJ. Оценка и лечение гипогликемических расстройств у взрослых: Руководство по клинической практике эндокринного общества.J Clin Endocrinol Metab. 2009. 94: 709–728. [PubMed: 1
55]
2.
Нирантаракумар К., Маршалл Т., Ходсон Дж., Нарендран П., Дикс Дж., Коулман Дж. Дж., Фернер РЭ. Гипогликемия у стационарных пациентов, не страдающих диабетом: клиническая или криминальная? PLoS One. 2012; 7: e40384. [Бесплатная статья PMC: PMC3388042] [PubMed: 22768352]
3.
4.
5.
Mitrakou A, Ryan C, Veneman T, Mokan M, Jenssen T., Kiss I, Durrant J , Крайер П., Герих Дж. Иерархия гликемических порогов для контррегуляторной секреции гормонов, симптомов и церебральной дисфункции.Am J Physiol. 1991; 260: E67 – E74. [PubMed: 1987794]
6.
Таулер Д.А., Хэвлин С.Е., Крафт С., Крайер П. Механизм осведомленности о гипогликемии: восприятие нейрогенных (преимущественно холинергических), а не нейрогликопенических симптомов. Диабет. 1993; 42: 1791–1798. [PubMed: 8243825]
7.
Amiel SA, Sherwin RS, Simonson DC, Tamborlane WV. Влияние интенсивной инсулинотерапии на гликемический порог выброса контррегуляторных гормонов. Диабет. 1988; 37: 901–907. [PubMed: 32]
8.
Mitrakou A, Fanelli C, Veneman T, Perriello G, Calderone S, Platanisiotis D, Rambotti A, Raptis S, Brunetti P, Cryer P, et al. Обратимость незнания гипогликемии у пациентов с инсулиномами. N Engl J Med. 1993; 329: 834–839. [PubMed: 8355741]
9.
10.
Хепберн Д.А., Дири Ай-Джей, Фрайер Б.М., Патрик А.В., Куинн Д.Д., Фишер Б.М. Симптомы острой инсулино-индуцированной гипогликемии у людей с ИЗСД и без. Факторно-аналитический подход. Уход за диабетом.1991; 14: 949–957. [PubMed: 1797507]
11.
ДеРоса М.А., Крайер ЧП. Гипогликемия и симпатоадреналовая система: нейрогенные симптомы в значительной степени являются результатом симпатической нервной, а не адреномедуллярной активации. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004; 287: E32 – E41. [PubMed: 14970007]
12.
Service FJ. Гипогликемические расстройства. N Engl J Med. 1995; 332: 1144–1152. [PubMed: 7700289]
13.
Парех Т.М., Раджи М., Лин Ю.Л., Тан А., Куо Ю.Ф., Гудвин Дж. С..Гипогликемия после назначения противомикробных препаратов пожилым пациентам, принимающим сульфонилмочевины. JAMA Intern Med. 2014; 174: 1605–1612. [Бесплатная статья PMC: PMC4878670] [PubMed: 25179404]
14.
Nunnari G, Celesia BM, Bellissimo F, Tosto S, La Rocca M, Giarratana F, Benanti F, et al. Тяжелая гипогликемия, связанная с триметоприм-сульфаметоксазолом: эффект, подобный сульфонилмочевине. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010; 14: 1015–1018. [PubMed: 21375132]
15.
El Ghandour S, Azar ST.Дисгликемия, связанная с хинолонами. Первичный диабет. 2015; 9: 168–171. [PubMed: 25466161]
16.
Eishimy G, Techathaveewat P, Alsayed M, Jyothinagaram S, Correa R. Простая причина гипогликемии: тяжелая рецидивирующая гипогликемия, вызванная ингибитором АПФ, у пациента без диабета. Cureus. 2019 августа; 11 (8): e5449. [Бесплатная статья PMC: PMC6713252] [PubMed: 31489273]
17.
Ferriere M, Lachkar H, Richard JL, Bringer J, Orsetti A, Mirouze J. Каптоприл и чувствительность к инсулину.Ann Intern Med. 1985. 102: 134–135. [PubMed: 3881067]
18.
Madsen BK, Holmer P, Ibsen H, Christensen NJ. Влияние каптоприла на реакцию адреналина на инсулино-индуцированную гипогликемию у людей: взаимодействие между ренин-ангиотензиновой системой и симпатической нервной системой. Am J Hypertens. 1992; 5: 361–365. [PubMed: 1524760]
19.
Сарая А., Йококура М., Гоной Т., Сейно С. Влияние фторхинолонов на секрецию инсулина и АТФ-чувствительные К + каналы β-клеток.Eur J Pharmacol. 2004. 497: 111–117. [PubMed: 15321742]
20.
Bornstein SR, Allolio B, Arlt W, et al. Диагностика и лечение первичной надпочечниковой недостаточности: Руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101: 364–89. [Бесплатная статья PMC: PMC4880116] [PubMed: 26760044]
21.
Burgos N, Ghayee HK, Singh-Ospina N. Подводные камни в интерпретации теста стимуляции косинтропином для диагностики надпочечниковой недостаточности.Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2019; 26: 139–145. [PubMed: 30855285]
22.
Стритен Д.Х., Андерсон Г.Х. младший, Бонавентура М.М. Возможность серьезных последствий из-за неправильной интерпретации нормальных ответов на экспресс-тест на адренокортикотропин. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81: 285. [PubMed: 8550765]
23.
Malouf R, Brust JC. Гиогликемия: причины, неврологические проявления и последствия. Энн Нейрол. 1985; 17: 421–430. [PubMed: 4004166]
24.
Fischer KF, Lees JA, Newman JH.Гипогликемия у госпитализированных пациентов: причины и исходы. N Engl J Med. 1986; 315: 1245–1250. [PubMed: 3534567]
25.
Miller SI, Wallace RJ Jr, Musher DM, et al. Гипогликемия как проявление сепсиса. Am J Med. 1980; 68: 649–654. [PubMed: 69

]
26.
Maitra SR, Wojnar MM, Lang CH. Изменения поглощения глюкозы тканями во время гипергликемии и гипогликемической фазы сепсиса. Шок. 2000. 13 (5): 379–385. [PubMed: 10807013]
27.
Plummer MP, Deane AM.Дисгликемия и контроль глюкозы при сепсисе. Clin in Chest Med. 2016; 37: 309–319. [PubMed: 27229647]
28.
Фелиг П., Браун В.В., Левин Р.А. и др. Гомеостаз глюкозы при вирусных гепатитах. N Engl J Med. 1970; 283: 1436–1440. [PubMed: 5481777]
29.
Кишнани П.С., Гольдштейн Дж., Остин С.Л. и др. Диагностика и лечение болезней накопления гликогена типа VI и IX: ресурс клинической практики Американского колледжа медицинской генетики и геномики (ACMG).Genet Med. 2019; 21: 772–789. [PubMed: 30659246]
30.
31.
Rozance PJ, Wolfsdorf JI. Гипоогликемия у новорожденного. Pediatr Clin North Am. 2019; 66: 333–342. [PubMed: 30819340]
32.
33.
Гарбер А.Дж., Бир Д.М., Крайер П.Е. и др. Гипогликемия при компенсированной хронической почечной недостаточности: субстратное ограничение глюконеогенеза. Диабет. 1974; 23: 982–986. [PubMed: 4435312]
34.
Peitzman SJ, Agarwal BN.Спонтанная гипогликемия при терминальной стадии почечной недостаточности. Нефрон. 1977; 19: 131–139. [PubMed: 19712]
35.
Арем Р. Гипогликемия, связанная с почечной недостаточностью. Endocrinol Metab Clin North Am. 1989. 18: 103–121. [PubMed: 2645122]
36.
DeFronzo RA, Tobin JD, Rowe JW, et al. Непереносимость глюкозы при уремии. Количественная оценка чувствительности бета-клеток поджелудочной железы к глюкозе и чувствительности тканей к инсулину. J Clin Invest. 1978; 63: 425–435. [Бесплатная статья PMC: PMC371781] [PubMed: 353075]
37.
Burmeister JE, Scapini A, de Rosa Miltersteiner D, da Costa MG, Campos BM. Диализный раствор с добавлением глюкозы предотвращает бессимптомную гипогликемию при регулярном гемодиализе. Nephrol Dial Transpl. 2007. 22: 1184–1189. [PubMed: 17272314]
38.
Sako A, Yasunaga H, Matsui H, et al. Госпитализация с гипогликемией пациентов без сахарного диабета: ретроспективное исследование с использованием национальной базы данных стационарных пациентов в Японии, 2008-2012 гг. Медицина (Балтимор). 2017; 96: e7271. [Бесплатная статья PMC: PMC5484243] [PubMed: 28640135]
39.
Меллинков С.М., Тумулты ПА. Гипогликемия печени: возникновение застойной сердечной недостаточности. N Engl J Med. 1952; 247: 745–750. [PubMed: 13002607]
40.
Benzing G, Schubert W, et al. Одновременная гипогликемия и острая застойная сердечная недостаточность. Тираж. 1969; 40: 209–216. [PubMed: 4307751]
41.
Адреани Д., Тамбуррано Г., Хавиколи М. Алкогольная гипогликемия: гормональные изменения. Horm Metab Res. 1976; 6 доп: 99. [PubMed: 1278844]
42.
O’Keefe SJD, Marks V. Lunchtime джин с тоником как причина реактивной гипогликемии. Ланцет. 1977; 1: 1286–1287. [PubMed: 68385]
43.
Кэхилл Г. Голод в человеке. N Engl J Med. 1970; 282: 668–675. [PubMed: 4
0]
44.
Саудек ​​С.Д., Фелиг П. Метаболические события голодания. Am J Med. 1976; 6: 117–126. [PubMed: 1251841]
45.
da Silva JSV, Seres DS, Sabino K, Adams SC, Berdahl GJ, Citty SW, Cober MP, Evans DC, Greaves JR, Gura KM, Michalski A, Plogsted S, Sacks GS , Такер А.М., Уортингтон П., Уокер Р.Н., Эйерс П., Комитеты по безопасности парентерального питания и клинической практики Американского общества парентерального и энтерального питания. Консенсусные рекомендации ASPEN при синдроме возобновления питания. Nutr Clin Pract. 2020; 35: 178–195. [PubMed: 32115791]
46.
Heruc GA, Little TJ, Kohn MR, Madden S, Clarke SD, Horowitz M, Feinle-Bisset C. Влияние голодания и кратковременного возобновления питания на опорожнение желудка и постпрандиальную регуляцию уровня глюкозы в крови у девочек-подростков с нервной анорексией. Amer J Physiol-Endocrinol Metab.2018; 315: E565 – E573. [PubMed: 29969316]
47.
Клоппель Г., Анлауф М., Раффель А., Перрен А., Кнофель В. Т.. Диффузный несидиобластоз у взрослых: индуцированный генетически или экологически? Hum Pathol. 2008; 39: 3–8. [PubMed: 18070631]
48.
Gutgold A, Gross DJ, Glaser B, Szalat A. Диагностика врожденного гиперинсулинизма младенчества ABCC8 у 20-летнего мужчины, у которого диагностирована искусственная гипогликемия. J Clin Endocrinol Metab. 2017; 102: 345–349. [PubMed: 27754802]
49.
Fukda I, Hizuka N, Ishikawa Y, et al. Клинические особенности инсулиноподобного фактора роста-II, вызывающего гипогликемию опухоли не островковых клеток. Гормона роста IGF Res. 2006; 16: 211–216. [PubMed: 16860583]
50.
Nauck MA, Reinecke M, Perren A, et al. Гипогликемия из-за паранеопластической секреции инсулиноподобного фактора роста I у пациента с метастазирующей крупноклеточной карциномой легкого. J Clin Endocrinol Metab. 2007. 92: 1600–1605. [PubMed: 17299065]
51.
Iglesias P, Diez JJ.Управление эндокринным заболеванием: обновленная клиническая информация о гипогликемии, вызванной опухолью. Eur J Endocrinol. 2014; 170: R147–157. [PubMed: 24459236]
52.
Todd JF, Stanley SA, Roufosse CA, et al. Опухоль, секретирующая глюкагоноподобный пептид-1 и сомастостатин у пациента с реактивной гипогликемией и диабетом. Ланцет. 2003; 361: 228–230. [PubMed: 12547550]
53.
Roberts RE, Zhao M, Whitelaw BC, et al. ГПП-1 и секреция глюкагона нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы, вызывающая диабет и гиперинсулинемическую гипогликемию.J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97: 3039–3045. [PubMed: 22774207]
54.
Raverdy V, Baud G, Pigeyre M, Verkindt H, Torres F, Preda C, Thuillier D, Gélé P, Vantyghem MC, Caiazzo R, Pattou F. Гиперинсулинемическая гипогликемия после желудочного обходного анастомоза по Ру: пятилетнее продольное исследование. Ann Surg. 2016; 264: 878–885. [PubMed: 27560624]
55.
56.
57.
Salehi M, Gastaldelli A, D’Alessio DA.Блокада рецептора глюкагоноподобного пептида 1 корректирует постпрандиальную гипогликемию после желудочного обходного анастомоза. Гастроэнтерол. 2014; 146: 669–680. [Бесплатная статья PMC: PMC3
4] [PubMed: 24315990]
58.
Service GJ, Thompson GB, Service FJ, Andrews JC, Collazo-Clavell ML, Lloyd RV. Гиперинсулинемическая гипогликемия с несидиобластозом после операции обходного желудочного анастомоза. N Engl J Med. 2005; 353: 249–254. [PubMed: 16034010]
59.
Lee CJ, Brown T, Magnuson TH, Egan JM, Carlson O, Elahi D.Гормональный ответ на смешанное питание после отмены желудочного обходного анастомоза при гипогликемии. J Clin Endocrinol Metab. 2013 июль; 98 (7): E1208 – E1212. [Бесплатная статья PMC: PMC53] [PubMed: 23666968]
60.
Roslin M, Damani T, Oren J, Andrews R, Yatco E, Shah P. Тестирование на аномальную толерантность к глюкозе после желудочного обходного анастомоза демонстрирует реактивную гипогликемию. Surg Endosc. 2011; 25: 1926–1932. [PubMed: 21184112]
61.
Малик С., Митчелл Дж. Э., Штеффен К., Энгель С., Вийзанен Р., Гарсия Л., Малик С. А..Распознавание и лечение гиперинсулинемической гипогликемии после бариатрической хирургии. Obes Res Clin Prac. 2016; 10: 1–14. [Бесплатная статья PMC: PMC5688875] [PubMed: 26522879]
62.

Hirata Y. IShizu H, Ouchi N, Motomura S, Abe M, Hara Y, Wakasugi H, Takahashi I, Sakani H, Tanaka M, Kawano Х., Канесака Т. Аутоиммунитет к инсулину в случае спонтанной гипогликемии. J Japaneses Diab Soc. 1970; 13: 312–320.

63.
Исмаил AAA. Инсуильный аутоиммунный синдром (ИАС) как причина гипогликемии: обновленная информация о патофизиологии, биохимических исследованиях и диагностике.Clin Chem Lab Med. 2016; 54: 1715–1724. [PubMed: 27071154]
64.
Calder GL, Ward GM, Sachithanandan N, MacIsaac RJ. Инсулиновый аутоиммунный синдром: случай аутоиммунной гипогликемии, вызванной клопидогрелом. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Апрель; 105 (Выпуск 4): dgz301. Объем. [PubMed: 32182368]
65.
Desimone ME, Weinstock RS. Функциональные тесты панкреатических островков. На www .ENDOTEXT.org. 26 января 2016 г., опубликовано MDTEXT.COM INC, South Dartmouth MA 02748.PMID: 25
9.
66.
Nauck MA, Meier JJ. Диагностическая точность «измененного» соотношения инсулин-глюкоза для биохимической диагностики инсулином. Ann Intern Med. 2012. 157 (11): 767–775. [PubMed: 23208166]
67.
Комментарий (письмо): Филип Э. Крайер, доктор медицины; Ллойд Аксельрод, доктор медицины; Эшли Б. Гроссман, доктор медицины; Саймон Р. Хеллер, доктор медицины; Элизабет Р. Сиквист, доктор медицины; Ф. Джон Сервис, доктор медицинских наук, от имени Целевой группы эндокринного общества по оценке и лечению гипогликемических расстройств у взрослых.Диагностическая точность «измененного» соотношения инсулин-глюкоза для биохимической диагностики инсулином. Ann Intern Med. 2013; 158: 500–501. [PubMed: 23552360]
68.
Хиршберг Б., Ливи А., Бартлетт Д.Л., Либутти С.К., Александр Х.Р., Доппман Дж. Л. и др. Сорок восемь часов голодания: диагностический тест на инсулиному. J Clin Endocrinol Metab. 2000. 85: 3222–3226. [PubMed: 10999812]
69.
Service FJ, Natt N. Клиническая перспектива: длительное голодание. J Clin Endocrinol Metab.2000; 85: 3973–3974. [PubMed: 11095416]
70.
Кумар Д., Мехталия С.Д., Миллер Л.В. Диагностическое использование глюкагон-индуцированного инсулинового ответа. Исследования у пациентов с инсулиномой или другими гипогликемическими состояниями. Ann Intern Med. 1974; 80: 697–701. [PubMed: 4364932]
71.
Hoff AO, Vassilopoulou-Sellin R. Роль введения глюкагона в диагностике и лечении пациентов с опухолевой гипогликемией. Рак. 1998. 82: 1585–1592. [PubMed: 9554538]
72.
73.
Kefurt R, Langer FB, Schindler K, Shakeri-Leidenmühler S, Ludvik B, Prager G. Гипогликемия после желудочного обходного анастомоза Roux-En-Y: уровни обнаружения непрерывного мониторинга глюкозы (CGM) по сравнению со смешанным приемом пищи тестовое задание. Surg Obes Relat Dis. 2015; 11: 564–569. [PubMed: 25737101]
74.
Luspa BC. chong AY, Cochran EK, Soos MA, Semple RK, Gorden P. Аутоиммунные формы гипогликемии. Медицина. 2009. 88: 141–153. [PubMed: 1
17]
75.
Маркс В.Распознавание и дифференциальная диагностика спонтанной гипогликемии. Клин Эндокринол (Oxf). 1992; 37: 309–316. [PubMed: 1483286]
76.
Service FJ, O’Brien PC, Kao PC, Young WF Jr. Тест подавления С-пептида: влияние пола, возраста и индекса массы тела: значение для диагностики инсулиномы. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 74: 204–210. [PubMed: 1727822]
77.
Саддиг С., Бендер Р., Старк А.А. Новый классификационный график для теста подавления С-пептида.JOP. 2002; 3: 16–25. [PubMed: 11884763]
78.
Плачковски К.А., Велла А., Томпсон, Великобритания, Грант С.С., Ридинг С.К., Шарбоно Дж. У., Эндрюс Дж. К., Ллойд Р. В., Сервис FJ. Светские тенденции в представлении и лечении функционирующей инсулиномы в клинике Мэйо, 1987-2007 гг. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 1069–1073. [PubMed: 1
87]
79.
Grossman AB, Reznek RH. Комментарий: визуализация опухолей островковых клеток. Лучшая практика Res Clin Endocrinol Metab. 2005; 19: 241–243. [PubMed: 15763698]
80.
Кальтсас Г.А., Бессер Г.М., Гроссман А.Б. Диагностика и лечение запущенных нейроэндокринных опухолей. Endocr Rev.2004; 25: 458–511. [PubMed: 15180952]
81.
Noone TC, Hosey J, Firat Z, Semelka RC. Визуализация и локализация островковых опухолей поджелудочной железы на КТ и МРТ. Лучшая практика Res Clin Endocrinol Metab. 2005; 19: 195–211. [PubMed: 15763695]
82.
Fritscher-Ravens A. Эндоскопическое ультразвуковое исследование и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы.JOP. 2004. 5: 273–281. [PubMed: 15254362]
83.
McLean AM, Fairclough PD. Эндоскопическое УЗИ при локализации опухолей островковых клеток поджелудочной железы. Лучшая практика Res Clin Endocrinol Metab. 2005; 19: 177–193. [PubMed: 15763694]
84.
Service FJ. Классификация гипогликемических расстройств. Endocrinol Metab Clin North Am. 1999; 28: 501–517. [PubMed: 10500928]
85.
Starke A, Saddig C, Kirch B, Tschahargane C., Goretzki P. Гиперплазия островков у взрослых: проблема для предоперационной диагностики неинсулиномного панкреатогенного гипогликемического синдрома.Мир J Surg. 2006; 30: 670–679. [PubMed: 16555022]
86.
Thompson GB, Service FJ, Andrews JC, Lloyd RV, Natt N, van Heerden JA, Grant CS. Синдром неинсулиномы панкреатогенной гипогликемии: обновленная информация у 10 хирургически пролеченных пациентов. Операция. 2000; 128: 937–944. [PubMed: 11114627]
87.
Won JG, Tseng HS, Yang AH, Tang KT, Jap TS, Lee CH, Lin HD, Burcus N, Pittenger G, Vinik A. Клинические особенности и морфологическая характеристика 10 пациентов с синдром инсулиномы панкреатогенной гипогликемии (НИПГС).Клин Эндокринол (Oxf). 2006. 65: 566–578. [PubMed: 17054456]
88.
Патти М.Э., МакМахон Дж., Мун Э.С., Биттон А., Холст Дж. Дж., Голдсмит Дж., Ханто ​​Д. В., Каллери М, Арки Р., Нос V, Боннер-Вейр S, Голдфайн AB. Тяжелая гипогликемия после желудочного обходного анастомоза, требующая частичной панкреатэктомии: данные о несоответствующей секреции инсулина и гиперплазии островков поджелудочной железы. Диабетология. 2005; 48: 2236–2240. [PubMed: 16195867]
89.
Morera J, Guillaume A, Courtheoux P, et al. Предоперационная локализация инсулиномы: выполнение теста селективной стимуляции артериальным кальцием.J Endocrinol Invest. 2016; 39 (4): 455–463. [PubMed: 26577133]
90.
Томпсон С.М., Велла А., Томпсон, Великобритания, Румилла К.М., Service FJ, Grant CS, Andrews JC. Селективная стимуляция артериального кальция с помощью взятия пробы печеночной вены позволяет дифференцировать инсулиному от несидиобластоза. J Clin Endocrinol Metab. 2015 ноя; 100 (11): 4189–4197. [Бесплатная статья PMC: PMC4702445] [PubMed: 26312578]
91.
Bantle JP, Ikramuddin S, Kellogg TA, Buchwald H. Гиперинсулинемическая гипогликемия, развивающаяся поздно после желудочного обходного анастомоза.Obes Surg. 2007. 17: 592–594. [PubMed: 17658016]
92.
Kelloww TA, Bantle JP, Leslie DB, Redmond JB, Slusarek B, Swan T, Buchwald H, Ikramuddin S. Синдром гиперинсулинемической гипогликемии после желудочного шунтирования: характеристика и реакция на диету. Surg Obes Relat Dis. 2008; 4: 492–499. [PubMed: 18656831]
93.
Kennedy ET, Bowman SA, Spence JT, Freedman M, King J. Популярные диеты: взаимосвязь со здоровьем, питанием и ожирением. J Am Diet Assoc. 2001; 101: 411–420.[PubMed: 11320946]
94.
Дэвис Д. Б., Хораки Дж., Зиемелис М., Сиринваравонг С., Хан Дж. Ю., Кампос Г. М.. Roux en Y Гипогликемия желудочного обходного анастомоза разрешается при кормлении желудком или отмене: это подтверждает непанкреатическую этиологию. Mol Metab. 2018; 9: 15–27. [Бесплатная статья PMC: PMC5869737] [PubMed: 281]
95.
Moreira RO, Moreira RB, Machado NA, Goncalves TB, Continho WF. Постпрандиальная гипогликемия после бариатрической хирургии: фармакологическое лечение верапамилом и акарбозой.Obes Surg. 2008; 18: 1618–1621. [PubMed: 18566871]
96.
97.
Goode PN, Farndon JR, Anderson J, Johnston ID, Morte JA. Диазоксид в лечении пациентов с инсулиномой. Мир J Surg. 1986; 10: 586–592. [PubMed: 3019020]
98.
Vezzosi D, Bennet A, Rochaix P, Courbon F, Selves J, Pradere B, Buscail L, Susini C, Caron P. Октреотид у пациентов с инсулиномой: эффективность при гипогликемии, взаимосвязь с Octreoscan сцинтиграфия и иммуноокрашивание антителами anti-sst2A и anti-sst5.Eur J Endocrinol. 2005. 152: 757–767. [PubMed: 15879362]
99.
Caplin ME, Pavel M, wikła JB, et al. Противоопухолевые эффекты ланреотида при нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы и кишечника: открытое расширенное исследование CLARINET. Endocr Relat Cancer. 2016; 23: 191–199. [Бесплатная статья PMC: PMC4740728] [PubMed: 26743120]
100.
Иглесиас П., Мартинес А., Гахате П., Алонсо Т., Наварро Т., Диес Дж. Дж. Долгосрочный эффект 177Lu-дотатата при тяжелой и рефрактерной гипогликемии, связанной со злокачественной инсулиномой.AACE Clin Case Rep. 2019; 5: e330 – e333. [Бесплатная статья PMC: PMC6873842] [PubMed: 31967064]
101.
Thornton PS, Stanley CA, De Leon DD, Harris D, Haymond MW, Hussain K, Levitsky LL, Murad MH, Rozance PJ, Simmons RA, Sterling MA, Вайнштейн Д.А., Уайт Н.Х., Вольфсдорф Дж. И.. Рекомендации Детского эндокринного общества по оценке и лечению стойкой гипогликемии у новорожденных, младенцев и детей. J Pediatr. 2015; 167: 238–245. [PubMed: 25957977]
102.
103.
Томпсон-Бранч А., Хавранек Т. Гипогликемия новорожденных. Pediatr Rev.2017; 38: 147–157. [PubMed: 28364046]

Гипогликемия — гормональные и метаболические нарушения

  • Легкая гипогликемия: потливость, нервозность, дрожь, обморок, учащенное сердцебиение и голод

  • Тяжелая гипогликемия: головокружение, утомляемость, слабость, головные боли, неспособность сосредоточиться, спутанность сознания, невнятная речь, нечеткость зрения, судороги и кома

Симптомы гипогликемии редко развиваются до тех пор, пока уровень глюкозы в крови не упадет ниже 60 мг / дл (3.3 ммоль / л). У некоторых людей симптомы развиваются на несколько более высоких уровнях, особенно когда уровень глюкозы в крови быстро падает, а у некоторых симптомы не развиваются, пока уровень глюкозы в крови не станет намного ниже.

Организм сначала реагирует на падение уровня глюкозы в крови, высвобождая адреналин из надпочечников. Адреналин — это гормон, который стимулирует высвобождение глюкозы из запасов организма, но также вызывает симптомы, похожие на симптомы приступа паники: потоотделение, нервозность, дрожь, обморок, сердцебиение и голод.

Более тяжелая гипогликемия снижает поступление глюкозы в мозг, вызывая головокружение, усталость, слабость, головные боли, неспособность сконцентрироваться, спутанность сознания, несоответствующее поведение, которое можно принять за пьянство, невнятную речь, помутнение зрения, судороги и кому. Тяжелая и продолжительная гипогликемия может привести к необратимому повреждению головного мозга.

Симптомы могут возникать медленно или внезапно, прогрессируя от легкого дискомфорта до сильного замешательства или паники в течение нескольких минут. Иногда люди, страдающие диабетом в течение многих лет (особенно если у них были частые эпизоды гипогликемии), больше не могут ощущать первые симптомы гипогликемии, и без какого-либо другого предупреждения может развиться обморок или даже кома.

У человека с инсулиномой симптомы могут возникать рано утром после ночного голодания, особенно если запасы глюкозы в крови еще больше истощаются из-за физических упражнений перед завтраком. Сначала у людей с опухолью обычно бывают эпизодические эпизоды гипогликемии, но через несколько месяцев или лет эпизоды могут стать более частыми и тяжелыми.

Гипогликемия — эндокринные и метаболические нарушения

  • Уровень глюкозы в крови коррелирует с клиническими данными

  • Ответ на введение декстрозы (или другого сахара)

  • Иногда 48- или 72-часовое голодание

  • Иногда уровни инсулина, С-пептида и проинсулина

В принципе, диагноз требует подтверждения того, что низкий уровень глюкозы в плазме (<50 мг / дл [<2.8 ммоль / л]) существует в момент появления гипогликемических симптомов и что эти симптомы чувствительны к введению декстрозы. Если при появлении симптомов присутствует практикующий врач, кровь следует отправить на анализ глюкозы в пробирке, содержащей гликолитический ингибитор. Если уровень глюкозы в норме, гипогликемия исключена и следует учитывать другие причины симптомов. Если уровень глюкозы аномально низкий и из анамнеза нельзя определить причину (например, лекарства, надпочечниковая недостаточность, тяжелое недоедание, органная недостаточность или сепсис), следует проверить сывороточный инсулин, антитела к инсулину и уровень сульфонилмочевины.С-пептид и проинсулин, измеренные в одной и той же пробирке, могут отличать инсулино-опосредованную от инсулино-опосредованной и ложную от физиологической гипогликемии и могут устранить необходимость в дальнейших исследованиях.

Однако на практике практикующие врачи редко присутствуют, когда пациенты испытывают симптомы, указывающие на гипогликемию. Домашние глюкометры ненадежны для количественной оценки гипогликемии, и нет четких пороговых значений гликозилированного гемоглобина (HbA1C), которые отличают длительную гипогликемию от нормогликемии.Таким образом, необходимость более обширного диагностического тестирования основана на вероятности наличия основного заболевания, которое может вызвать гипогликемию, с учетом клинической внешности пациента и сопутствующих заболеваний.

72-часовое голодание в контролируемых условиях является стандартом диагностики. Однако почти у всех пациентов с гипогликемическим расстройством 48-часовое голодание является достаточным для выявления гипогликемии, а полное 72-часовое голодание может не потребоваться. Пациенты пьют только некалорийные напитки без кофеина, и уровень глюкозы в плазме измеряется на исходном уровне, всякий раз, когда возникают симптомы, и каждые 4-6 часов или каждые 1-2 часа, если уровень глюкозы падает ниже 60 мг / дл (3.3 ммоль / л). Уровень инсулина, С-пептида и проинсулина следует измерять во время гипогликемии, чтобы отличить эндогенную гипогликемию от экзогенной (искусственной). Пост прекращается через 72 часа, если у пациента нет симптомов и уровень глюкозы остается нормальным, и раньше, если уровень глюкозы снижается до ≤ 45 мг / дл (≤ 2,5 ммоль / л) при наличии симптомов гипогликемии.

Измерения в конце голодания включают бета-гидроксибутират (который должен быть низким при инсулиноме), содержание сульфонилмочевины в сыворотке для выявления лекарственной гипогликемии и глюкозы в плазме после внутривенной инъекции глюкагона для выявления увеличения, характерного для инсулиномы.О чувствительности, специфичности и прогностической ценности для обнаружения гипогликемии с помощью этого протокола не сообщалось.

Не существует окончательного нижнего предела глюкозы, который однозначно определяет патологическую гипогликемию во время контролируемого голодания. Нормальные женщины, как правило, имеют более низкий уровень глюкозы натощак, чем мужчины, и могут иметь уровень глюкозы до 50 мг / дл (2,8 ммоль / л) без симптомов. Если симптоматическая гипогликемия не возникла через 48–72 часа, пациенту следует энергично тренироваться в течение примерно 30 минут.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *