И эстрогены: Эстрогены и прогестагены (4 показателя)

Содержание

Воспаление мышиного кишечника предотвратили выключением рецептора эстрогена

Рецептор эстрогена

Wikimedia Commons

Выключение рецептора эстрогена на Т-клетках иммунитета предотвратило развитие аутоиммуного воспаления кишечника у модельных мышей. Как замечают авторы в статье в Science Signaling, это делает рецептор гормона потенциальной мишенью для терапии аутоиммунных заболеваний.

В норме иммунная система реагирует на чужеродные для организма объекты, такие как бактерии, вирусы или незнакомые клеточные маркеры при пересадке органов от донора. Однако в редких случаях иммунные клетки начинают атаковать собственные органы или ткани, что сопровождается их воспалением и гибелью — такие патологии определяются как аутоиммунные заболевания. Медикам известно около 80 различных аутоиммунных нарушений, включая рассеянный склероз, ревматоидный артрит, волчанку, псориаз и диабет первого типа.

Причины, вызывающие аутоиммунные заболевания, чаще всего неизвестны, хотя к развитию ряда состояний существует генетическая предрасположенность. Кроме того, большая часть заболеваний такого типа по статистике чаще развивается у женщин. Возможно, это обусловлено разными типами иммунного ответа, преобладающего у мужчин или женщин, однако значительный вклад в избыточную активацию воспалительного ответа, по мнению ученых, вносят половые гормоны, в частности, эстроген.

Этот гормон действует на множество типов клеток, в том числе иммунных, путем связывания со своим рецептором ERα, расположенным на клеточной мембране.

Ранее ряд исследований связал прием гормональных контрацептивов, либо гормональной терапии и повышенный риск развития аутоиммунных заболеваний у женщин. Тем не менее, на мышах ученые наблюдали обратный эффект — к примеру, прием эстрогена защищал животных от развития аутоиммунного воспаления нервной ткани (мышиной модели рассеянного склероза). Таким образом, вопрос действия эстрогена на иммунитет оставался противоречивым.

Чтобы прояснить связь эстрогена с развитием воспалительной реакции, исследователи из университета Турку в Финляндии создали мышиную модель воспаления кишечника (колита). При помощи вирусного фермента, который экспрессировался строго в определенных клетках, ученые выключили у другой линии мышей ген, кодирующий рецептор эстрогена, в CD-4-Т-лимфоцитах. Затем модельным мышам без лимфоцитов (только самкам) вводили большое количество недифференцированных Т-лимфоцитов, взятых у мышей без рецептора, либо у контрольных мышей с рецептором.

В результате у животных развивалось воспаление слизистой оболочки кишечника, интенсивность которого отслеживали по количеству маркеров воспаления (в том числе, интерлейкина-6 и интерферона-гамма), по потере веса животными, а также при помощи микроскопии тканей кишечника. Кроме того, исследователи наблюдали за процессом дифференцировки введенных лимфоцитов в организме модельных мышей.

Потеря веса мышами (A) и срез кишечника (C) при развитии аутоиммунного воспаления кишечника у контрольных мышей (ERа) и мышей с выключенным рецептором эстрогена (CD4-creERа)

Imran Mohammad et al / Sci. Signal. 2018

Оказалось, что у мышей без рецептора эстрогена на лимфоцитах воспалительная реакция кишечника почти не развивалась. Кроме того, ученые выяснили, что у мышей без рецептора лимфоциты гораздо реже превращаются в клетки Th2 и Th27-типа, которые продуцируют противовоспалительные сигнальные молекулы.
По итогам эксперимента исследователи сделали вывод, что эстроген необходим для развития воспалительной реакции, способствует размножению Т-лимфоцитов, их дифференцировке в определенные типы и активации. Также ученые предположили, что рецептор эстрогена можно рассматривать как потенциальную мишень для терапии аутоиммунных заболеваний у людей.

В защиту эстрогена, тем не менее, говорят эксперименты на птицах — мы рассказывали, что у зебровых амадин увеличение активности ароматазы, синтезирующей эстроген, в центральной нервной системе ослабило симптомы воспаления, вызванного бактериальной инфекцией. Впрочем, в этой работе исследователи изучали не непосредственно эстроген, а фермент, ответственный за синтез эстрогенов из мужских половых гормонов.

Дарья Спасская

Взаимодействие эстрогенов, прогестерона и дофамина в регуляции секреции пролактина | Ахкубекова

1. Бабичев В. Н. // Заместительная терапия гипоталамо-гипофизарной недостаточности: Материалы 2-й Российской науч.-практ. конф. «Актуальные проблемы нейроэндокринологии». — М., 2001. — С. 5-16.

2. Балаболкин М. И., Герасимов Г. А., Магомедова З. Б. Возможности медикаментозного регулирования гипоталамо-гипофизарной оси. — Базель, 1983. — С. 134-138.

3. Балаболкин М. И. Эндокринология. — М., 1998. — С. 77- 78.

4. Губернаторов Е. Е., Герасимов Г. А. // Пробл. эндокринол. — 1994. — № 5. — С. 55-59.

5. Дедов И. И., Мельниченко Г. А. Персистирующая галакторея-аменорея (этиология, патогенез, клиника, лечение) / И. И. Дедов, Г. А. Мельниченко. — М., 1985. — С. 254- 259.

6. Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Романцова Т. И. // Заболевания гипоталамо-гипофизарной системы. — М., 2001. — С. 16-20.

7. Дзеранова Л. К. // Нейроэндокринология. Клинические очерки / Под ред. Е. И. Маровой. — Ярославль, 1999. — С. 201-240.

8. Романцова Т. И. // Современные концепции клинической эндокринологии. — М., 2002. — С. 179-184.

9. Марова Е. И., Вакс В. В., Дзеранова Л. К. Гиперпролактинемия у женщин и мужчин: Пособие для врачей. — М., 2000.

10. Мельниченко Г. А. Гиперпролактинемический гипогонадизм (классификация, клиника, лечение): Автореф. дис. … д-ра мед. наук. — М., 1990.

11. Bole-Feysot Ch., Goffin V., Edery M. et al. // Endocrine Rev. — 1998. — Vol. 19, N 3. — P. 225-268.

12. Cavaco B., Leite Y., Santos M. A. et al. // J. Endocrinol. Invest. — 1993. — Vol. 16, Suppl. — P. 1-83.

13. Ciccarelli E., Camanni F. // Drugs. — 1996. — Vol. 51, N 6. — P. 954-965.

14. Colao A., Di Sarno A., Sarnacchiaro F. et al. // J. Clin. Endocrinol. — 1997. — Vol. 82. — P. 876-882.

15. Elshalbr H., Lew A., Paul W., Sundmarp V. // J. Biol. Chem. — 1991. — Vol. 266, N 304. — P. 22919-22925.

16. Haro L. S., Lee D. W., Singh R. N. // J. Clin. Endocrinol. — 1990. — Vol. 71, N 2. — P. 379-383.

17. Lamberts W. J., McLeod R. M. // Physiol. Rev. — 1990. — Vol. 70, N 2. — P. 279-308.

18. Pepperell R., Crosignani P. G., Franks S. Progress in Prolactin Lowering Therapy. — 1991.

Левоноргестрел и эстроген входит в группу G03AA07

Анатомо-Терапевтически-Химическая (АТХ) система классификации (ATC)

АТХ код: G03AA07

Входит в группу: G03AA — Прогестагены и эстрогены (фиксированные комбинации)

Название: Левоноргестрел и эстроген

Латинское название: Levonorgestrel and Estrogen

Препараты группы

Меллева®

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

рег. №: ЛП-004101 от 25.01.17
Микрогинон®

Таблетки, покрытые оболочкой

рег.
№: П N015604/01 от 27.04.09
Минизистон® 20 ФЕМ

Таблетки, покрытые оболочкой

рег. №: П N015426/01 от 07.04.09
Оралкон

Таблетки, покрытые оболочкой

рег. №: ЛСР-003705/10 от 04.05.10
ПланиЖенс® трио

Таб., покр. оболочкой, 0.05 мг+0. 03 мг: 21 или 63 шт.

рег. №: ЛП-006488 от 30.09.20

Таб., покр. оболочкой, 0.075 мг+0.04 мг: 21 или 63 шт.

рег. №: ЛП-006488 от 30.09.20

Таб., покр. оболочкой, 0.125 мг+0.03 мг: 21 или 63 шт.

рег. №: ЛП-006488 от 30.09.20
Ригевидон®

Таблетки, покрытые оболочкой

рег. №: П N012676/02 от 07.09.07 Дата перерегистрации: 06.09.19
Ригевидон® 21+7

Таблетки, покрытые оболочкой

рег. №: П N015250/01 от 25.11.09 Дата перерегистрации: 03.09.19

Риск рака груди от гормональной терапии при климаксе выше, чем считалось

  • Джеймс Галлахер
  • Корреспондент Би-би-си по вопросам науки и здоровья

Автор фото, Getty Images

По данным нового исследования, повышенный риск рака груди в результате воздействия заместительной гормональной терапии, получаемой женщинами в период менопаузы, сохраняется более десяти лет после окончания лечения.

Как выяснили в ходе нового крупномасштабного исследования ученые из Оксфордского университета, риск рака груди в этих случаях вдвое выше, чем в настоящий момент сообщается женщинам.

По их данным, около миллиона случаев развития рака груди у женщин на Западе с начала 1990-х годов могло быть вызвано гормонозаместительной терапией (ГЗТ).

Что такое гормонозаместительная терапия?

Менопауза — это процесс, когда у женщины прекращаются менструации и она больше не может забеременеть естественным способом.

Средний возраст наступления менопаузы в Британии — 51 год. Этот период характеризуется резким падением уровня двух гормонов, эстрогена и прогестерона, что влияет на состояние всего женского организма.

В результате женщина может испытывать кратковременные эпизоды приливов жара по всему телу, которые могут происходить и ночью и приводить к усиленному потоотделению, перепады настроения, вагинальную сухость и снижение либидо.

Гормонозаместительная терапия восполняет недостающие гормоны, избавляя женщину от неприятных симптомов климакса, причем в эту комплексную терапию включаются не только два основных гормона, но также и тиреоидные гормоны (щитовидной железы), гормоны роста и тестостерон — воздействие последних трех в ходе данного исследования не рассматривалось.

Женщины могут получать ГЗТ различными способами: перорально, то есть принимая таблетки; трансдермально, то есть через пластырь, или же посредством крема, геля или свечей. Состав их содержимого различается. В некоторые входит только эстроген, другие включают в себя синтетический прогестаген для восполнения уровня прогестерона.

Однако у всех препаратов имеются побочные эффекты, в числе которых — повышенный риск развития рака.

Насколько высок риск?

В ходе исследования ученые из Оксфордского университета подсчитали, что у 6 женщин из 100, не получающих ГЗТ, разовьется рак груди в возрасте от 50 до 69 лет.

Если женщины принимали эстроген и прогестаген каждый день в течение пяти лет, рак груди возникал у 8 из 100.

Таким образом, из 50 женщин, принимающих комбинированную ГЗТ, у одной в результате этого разовьется рак груди.

Дробная ГЗТ, когда женщина принимала эстроген ежедневно, а прогестаген — примерно половину месячного цикла, приводила к одному дополнительному случаю развития рака груди на каждые 70 женщин.

Прием исключительно эстрогена давал один дополнительный случай на каждые 200 женщин, однако эстроген в качестве отдельного гормона повышает риск развития рака матки и обычно назначается только после ее удаления.

Автор фото, Getty Images

Подпись к фото,

Уровень эстрогена в женском организме в разные периоды жизни

Что в этом нового?

О том, что ГЗТ повышает риск развития рака груди, было хорошо известно.

Эти данные приводятся в официальных рекомендациях по назначению и использованию гормонозаместительной терапии, и обычно все плюсы и минусы обсуждаются пациенткой с лечащим врачом.

Новое же здесь то, что это исследование показывает, что риск возникновения рака груди длится более 10 лет, то есть дольше, чем полагали ранее.

«Прежние оценки риска, связанного с ГЗТ при менопаузе, надо умножить на два, учитывая повышенный риск, который сохраняется после окончания приема гормонов», — говорит профессор Валери Берал из Оксфордского университета.

Она также отметила, что, по данным нового исследования, гормонозаместительная терапия повышает риск рака груди в любом возрасте.

«Есть популярная теория о том, что если начать [ГЗТ] до 50 лет, то риска якобы нет, но это не так. Это всего лишь миф, но он очень широко распространен», — пояснила профессор.

Важен ли способ получения ГЗТ?

Однако эстрогенная терапия в виде вагинальных кремов или суппозиториев риск не повышает, поскольку гормоны в таком случае поступают местно и не попадают непосредственно в кровоток. Этот способ ГЗТ таким образом не имеет всех плюсов, но не несет и всех рисков.

Что предпочесть?

Чтобы решить, принимать ГЗТ или нет, надо взвесить все за и против; так было до публикации новых данных, и этого стоит придерживаться и впредь.

«Мы не хотим пугать женщин, но мы также не хотим давать им ложных заверений», — сказала Би-би-си профессор Джиллиан Ривз из Оксфордского университета.

«Мы бы хотели надеяться, что женщины с помощью этой информации придут к более взвешенному решению о том, хотят ли они начать или продолжать ГЗТ», — поясняет профессор.

Британский Королевский терапевтический колледж призвал пациенток не паниковать и продолжать принимать назначенный курс ГЗТ, а при случае обсудить с лечащим врачом все свои опасения.

Исполнительный директор благотворительных организаций по предотвращению рака груди Breast Cancer Care и Breast Cancer Now баронесса Делис Морган сказала: «При прочих равных многие женщины предпочтут прибегнуть к ГЗТ как к необходимой мере, поскольку эта терапия может быть очень эффективна против изнуряющих климактерических симптомов, таких как приливы жара. Чтобы снизить риск рака груди, обычно рекомендуется принимать минимальную дозу в течение короткого периода времени».

Автор фото, Matthew Flintoff

Подпись к фото,

Луиза Риверс не жалеет, что начала гормонозаместительную терапию

Что говорят пациентки?

Луизе Риверс из города Бракнелл 51 год, симптомы менопаузы у нее начались три года назад. По ее словам, у нее просто «выключилась голова», ей было тяжело на работе, у нее болели суставы, она плохо спала, к тому же начались мигрени.

Принятое год назад решение начать гормонозаместительную терапию было для нее непростым, но правильным, говорит она.

«Я совершенно определенно чувствую, что мне стало проще концентрироваться, на работе вернулась уверенность. У меня по-прежнему бывают сбои, мигрени, но в целом я чувствую себя гораздо лучше, чем раньше», — признается Луиза.

По ее словам, данные нового исследования — повод задуматься, но она не собирается впадать в панику. ГЗТ вернула ей нормальное самочувствие, так что все за и против она снова обсудит со своим врачом при первой возможности.

Риск ГЗТ на фоне других?

Приводимые ниже цифры взяты у одной из ведущих исследовательских благотворительных организаций по борьбе с раком Cancer Research UK, но они не учитывают новых данных, полученных учеными Оксфордского университета.

Тем не менее, они дают представление о том, какие еще факторы повышают риск возникновения рака груди у женщин:

  • 2% случаев рака груди у женщин в Великобритании вызваны ГЗТ
  • 8% — излишним весом или ожирением
  • 8% — чрезмерным употреблением алкоголя
  • 5% — отказом от кормления грудью

Медики Оксфордского университета подсчитали, что 1 млн из 20 млн случаев заболевания раком груди в западных странах с начала 1990-х годов был вызван гормонозаместительной терапией, которую получали женщины в период климакса.

Около 12 млн женщин на Западе пользуются ГЗТ: около 6 млн в Северной Америке и примерно столько же в Европе, включая 1 млн в Британии.

Насколько достоверны новые данные?

Оксфордские ученые не проводили никаких новых самостоятельных исследований.

Вместо этого они проанализировали данные 58 исследований, проведенных в разных странах мира, где были обработаны данные 108 000 женщин, заболевших раком груди.

«Это высший пилотаж — то, что было сделано и как, и эти выводы нельзя не учитывать», — полагает Стивен Эванс, профессор фармакоэпидемиологии из Лондонского университета гигиены и тропической медицины.

Того же мнения придерживается заслуженный профессор прикладной статистики в Открытом университете Кевин Макконвей, назвавший новую работу Оксфордских ученых «очень тщательно проведенным, превосходным исследованием».

Роль эстрогена в контроле диабета 2 типа

Благодаря открытию ученых Техасского университета A&M стал понятен механизм, с помощью которого эстрогены помогают снижать устойчивость к инсулину и вырабатывать глюкозу.

В частности, доктор Шаодун Го заявил, что в ходе менопаузы у женщин снижается уровень эстрогена, что приводит к резистентности к инсулину (пониженная способность реагировать на действие гормона инсулина), а также к ускорению развития диабета и ожирению. Обнаружив это, ученые решили провести исследование и выяснить роль эстрогена в контроле гомеостаза глюкозы, сможет ли заместительная гормональная терапия предотвратить развитие эндокринного заболевания. При этом они учитывали тот факт, что у женщин повышается риск развития злокачественных образований в молочной железе и инсульта (побочные эффекты терапии эстрогенами).

Как отмечают ученые, после понимания действия эстрогена в регуляции обмена веществ появится возможность разработать имитаторы половых гормонов, у которых не будет нежелательных побочных эффектов.

Клинические исследования на животных показали сильную взаимосвязь между дефицитом эстрогена и метаболической дисфункцией (нарушением обмена веществ). Действие эстрогена проверяли на гомеостазе глюкозы у самцов и стерилизованных самок мышей в двух группах: у которых удален геном Foxo1 и у которых не удален. Было известно, что Foxo1 играет важную роль в регуляции выработки глюкозы с помощью передачи сигналов инсулина, регулирующих клеточный рост, дифференцировку и метаболизм.

Каких результатов добились ученые

Вживленный имплант эстрогена у самок и самцов мышей, чей геном Foxo1 не был удален, улучшил чувствительность к инсулину и подавление глюконеогенеза. А у тех мышей, у которых был удален геном, эстроген не оказывал влияния. Поэтому ученые пришли к мнению, что наличие генома Foxo1 необходимо для эффективного подавления глюконеогенеза эстрогеном.

Выявлено, что эстроген подавляет выработку глюкозы в печени с помощью активации передачи сигналов рецептора эстрогена, который может быть независим от субстратов инсулиновых рецепторов Irs1 и Irs2. «Это раскрывает важный механизм эстрогена в регуляции гомеостаза глюкозы»,– считают исследователи.

Результаты исследования могут помочь объяснить, почему женщины во время пременопаузы реже заболевают диабетом 2 типа, чем мужчины в том же возрасте, и предположить, что нацеливание на рецептор эстрогена ERa может быть потенциальным подходом для модуляции метаболизма глюкозы и предотвращения диабета.

«Идентификация тканеспецифических действий эстрогена и непосредственных мишеней рецепторов эстрогена будет способствовать разработке новых селективных лигандов, которые предотвращают диабет 2 типа, сердечно-сосудистые заболевания и ожирение без развития аномальных половых признаков или рака молочной железы», — сказал доктор Го.

Мнение специалиста:

Исследование дает важные сведения о молекулярном и физиологическом механизме метаболических заболеваний, а также помощь в понимании, почему женщины в период пременопаузы имеют меньшую заболеваемость диабетом типа 2, чем мужчины аналогичного возраста.

Диагностика рака молочной железы. Метаболиты эстрогенов (моча)

Эстрогены – основные женские половые гормоны, обеспечивающие репродуктивную функцию женщины. Для полноценной работы организма важен баланс эстрогенов и их метаболитов. Данный комплекс определяет соотношение уровня метаболитов эстрогенов в моче, что позволяет оценить риск развития эстрогензависимых опухолей, в первую очередь рака молочной железы.

Что входит в состав комплекса?

Метаболиты эстрогенов, тормозящие пролиферацию клеток (бесконтрольное размножение) и развитие опухоли:

  • 2-гидроксиэстрон (2-OHE1)
  • 2-гидроксиэстрадиол (2-OHE2)

Метаболиты — агонисты эстрогенов, способствующие пролиферативной активности в больших концентрациях и при подавлении антиэстрогенов, т. е. стимулирующие развитие опухолей:

  • 16a-гидроксиэстрон (16a-OHE1)
  • 4-гидроксиэстрон (4-OHE1)

Не имеющие активности, защитные метаболиты эстрогенов:

  • 2-метоксиэстрон (2-OMeE1)
  • 4-метоксиэстрон (4-OMeE1)

Соотношение антагонистов и агонистов эстрогенов:

Коэффициент метилирования:

Для чего проводится исследование метаболитов эстрогенов?

С целью определить риск развития опухолей, ассоциированных с повышенной активностью эстрогенов: рак молочной железы, рак яичников, матки (эндометрия), шейки матки, а также колоректальный рак, рак поджелудочной железы. Это позволит врачу провести коррекцию питания, гормональной терапии для снижения риска развития опухоли.

Кому показано исследование?

Пациенткам с ожирением, нарушениями менструального цикла, дисфункцией яичников и другими факторами развития эстрогензависимых опухолей. Пациенткам в пременопаузе и менопаузе. Пациенткам, перенесшим лечение по поводу опухолей молочной железы.

Что означают результаты теста?

Снижение коэффициента (2-OHE1+2+OHE2)/16a-OHE1 и высокий 4-гидроксиэстрон (4-OHE1) свидетельствуют о высоком риске развития эстрогензависимых опухолей.

Результаты лабораторных интерпретируются лечащим врачом.

Как подготовиться к исследованию?

Исследуется первичная утренняя моча, собранная после обычной гигиены наружных половых органов. Для наблюдения в динамике рекомендуется сдавать мочу в тот же день менструального цикла, если цикл сохранен.

Эндокринные причины сексуальных проблем и бесплодия

 

Сексуальные отношения — это врожденная потребность и важная функция организма человека, подобно функциям дыхания, пищеварения и другим. Успешность в этих отношениях часто является признаком общей социальной успешности. Поэтому значимость сексуального благополучия и репродуктивного здоровья преувеличить нельзя.

Традиционно общество и даже сами врачи сексуальные нарушения чаще ассоциируют с мужчинами, нежели с женщинами. Вероятно, это связано с тем, что мужчины уделяют больше внимания данной проблеме, и у мужчин проще выявить эти изменения. У женщин, в большинстве случаев, сексуальная функция не оценивается вовсе.

«Сексуальной и репродуктивной дисфункцией» называют длительно сохраняющиеся сексуальные проблемы:

  • снижение полового влечения;
  • неустойчивая потенция;
  • преждевременная эякуляция;
  • слабовыраженный оргазм;
  • нарушение менструального цикла;
  • бесплодие.

С возрастом сексуальные проблемы встречаются гораздо чаще, но, к сожалению, и молодые люди не являются исключением. Нарушения могут возникнуть на фоне стрессов, психологических проблем, приема алкоголя, приема анаболических препаратов, лекарственных препаратов или на фоне различных заболеваний.  С сексуальными проблемами пациенты прежде всего обращаются к гинекологам или урологам, реже андрологам. Нередко на основании минимально проведенного обследования назначается терапия, которая имеет либо кратковременный эффект, либо вообще не эффективна.

Влияние эндокринных заболеваний на сексуальное и репродуктивное здоровье

К сожалению, к сексуальной или репродуктивной дисфункции приводят практически все эндокринные заболевания. В самом начале трудно заподозрить эндокринные нарушения, так как они могут протекать под видом повышенной утомляемости, подавленного настроения, сниженного сексуального влечения, всего того, что объясняют хроническим недосыпанием, стрессом или загруженностью на работе. По мере прогрессирования болезни, жалобы становятся более выраженными, начинают появляться изменения в других органах и системах. В последующем эндокринное заболевание может стать причиной бесплодия.

У мужчин за половое влечение отвечает гормон тестостерон. Вырабатывается в яичках под воздействием лютеинизирующего гормона (ЛГ) — гормона гипофиза, основной железы головного мозга. Пониженный уровень ЛГ неизбежно приводит к сокращению образования тестостерона яичками. Низкий же уровень тестостерона у мужчин является причиной снижения полового влечения (либидо), эректильной дисфункции (импотенции), уменьшения количества и качества сперматозоидов. К таким состояниям относятся – повышенный уровень пролактина, повышенный уровень кортизола, избыток или недостаток гормонов щитовидной железы (гипертиреоз и гипотиреоз). А при повышении уровня глюкозы в крови (сахарном диабете), причиной возникновения сексуальной дисфункции является не только снижение количества тестостерона, но повреждение мелких сосудов и нервных окончаний.

У женщин за половое влечение ответственны как женские половые гормоны (эстроген), так и мужские (тестостерон). В большинстве случаев пик сексуального влечения у женщин приходится на овуляцию, именно в этот период максимально повышаются как эстрогены, так и тестостерон. На выработку тестостерона и эстрогена в организме женщины влияет уровень следующих гормонов: пролактин, гормоны щитовидной железы, кортизол, мужские половые гормоны (андрогены). Поэтому заболевания или состояния, сопровождающиеся нарушением выработки указанных гормонов, могут быть причиной появления сексуальной дисфункции.

Теперь рассмотрим заболевания и состояния, результатом которых могут стать сексуальные или репродуктивные проблемы.

Повышенный уровень пролактина (гиперпролактинемия)

Самой частой причиной повышения является доброкачественное образование — аденома гипофиза, вырабатывающее избыточное количество пролактина (пролактинома). Повышенный уровень ТТГ (гормона, ответственного за выработку гормонов щитовидной железы) также может стать причиной возникновения гиперпролактинемии.

Самыми частыми жалобами являются — снижение работоспособности и головная боль.

У мужчин в 6-20 % развивается гинекомастия — увеличение грудных желез или появляются уплотнения, иногда болезненные на ощупь. Иногда появляются выделения из грудных желез. Особенностью пролактином у мужчин является то, что заболевание диагностируется на достаточно позднем этапе, когда образование уже имеет крупные размеры. Связано это прежде всего с тем, что в первые годы мужчины сексуальную дисфункцию связывают со стрессом и многими другими причинами.

У женщин заболевание диагностируется на раннем этапе, так как даже незначительное повышение пролактина влияет на менструальный цикл, что сразу обращает на себя внимание.

Пониженное содержание гормонов щитовидной железы (гипотиреоз)

Самой распространенной причиной гипотиреоза является аутоиммунный тиреоидит – заболевание, при котором собственные иммунные клетки начинают «атаковать» щитовидную железу, принимая ее за чужеродный орган. Под воздействием иммунных клеток в щитовидной железе развивается вялотекущее хроническое воспаление, не связанное ни с вирусами, ни с бактериями. В последующем у большинства пациентов на фоне воспаления развивается сниженная выработка гормонов щитовидной железы.

У мужчин даже незначительное снижение уровня гормонов щитовидной железы способно вызывать сексуальную дисфункцию в виде снижения полового влечения, при значительном недостатке гормонов развивается бесплодие.

У женщин гипотиреоз приводит к нарушению менструального цикла, бесплодию. Но самое важное – недостаток гормонов щитовидной железы у женщины, даже незначительные отклонения, могут привести к замершей беременности на ранних сроках.

Кроме того, может беспокоить слабость, сниженная работоспособность, ощущение зябкости, увеличение массы тела, отечность, ухудшение памяти.

Повышенное количество гормонов щитовидной железы (гипертиреоз, тиреотоксикоз)

Самой частой причиной гипертиреоза является избыточная выработка гормонов самой щитовидной железой вследствие сбоя в иммунной системе.

У мужчин при легком тиреотоксикозе сексуальная дисфункция встречается достаточно редко. При прогрессировании тиреотоксикоза появляются жалобы на эректильную дисфункцию вследствие уменьшения количества свободного (активного) тестостерона, из-за появления большого количества неактивного тестостерона (общего тестостерона).

У женщин при тиреотоксикозе, как правило, сексуальная дисфункция наблюдается достаточно редко.

Повышение гормона стресса — кортизола (вырабатывается в надпочечниках)

Причиной незначительного повышения уровня кортизола может быть появление трудно разрешимой или угрожающей ситуации — стресса. К выраженному повышению гормона приводят либо образования в гипофизе (болезнь Кушинга), либо образования в надпочечниках (синдром Кушинга).

Симптомами повышенного уровня кортизола могут быть – возникновение ожирения преимущественно в области живота и лица (становится круглым), истончение верхних и нижних конечностей, румянец на щеках, появление растяжек на коже багрового или багрово-синюшного цвета, повышение артериального давления, подавленное настроение, вплоть до развития депрессии. При длительном течении заболевания во время физических нагрузок может появиться мышечная слабость.

У мужчин избыток кортизола приводит к снижению либидо, эректильной дисфункции за счет снижения уровня тестостерона; у мужчин появление ожирения приводит к чрезмерному превращению мужского полового гормона (тестостерона) в женские половые гормоны (эстрогены).

У женщин избыток кортизола приводит к повышенному содержанию мужских половых гормонов (андрогенов). При повышенном уровне андрогенов нарушается овуляция, что может привести к нарушению сексуальной и репродуктивной функций и даже к бесплодию.

Повышение уровня глюкозы в крови (сахарный диабет)

Существует несколько типов сахарного диабета, между которыми существует одно принципиальное различие – достаточное ли количество инсулина в организме или нет? Инсулин необходим организму для усвоения глюкозы (источника питания клеток). При сахарном диабете 1 типа наблюдается абсолютная недостаточность инсулина, то есть без его дополнительного введения пациент просто погибает. При сахарном диабете 2 типа у большинства пациентов в самом начале заболевания наблюдается наоборот, избыточное количество инсулина, но клетки при этом имеют низкую чувствительность к нему (инсулинорезистентность) и развивается так называемая «относительная недостаточность» инсулина, когда глюкоза не усваивается клетками. Со временем избыточная выработка инсулина приводит к истощению запасов в поджелудочной железе, возникает необходимость его введения.

У мужчин с сахарным диабетом может возникнуть эректильная дисфункция, ретроградная эякуляция, бесплодие. Причиной сексуальной дисфункции прежде всего является повреждение мелких сосудов или нервных окончаний, наблюдаемое при длительном повышении уровня глюкозы в крови. Кроме того, у мужчин с ожирением наблюдается снижение уровня тестостерона за счет избыточного его превращения в жировых клетках в эстрогены (женские половые гормоны).

У женщин при сахарном диабете половая дисфункция развивается за счет повреждения капилляров и нервных волокон, которая приводит к развитию атрофических изменений, сухости в половых путях. Возможно появление неприятных или болевых ощущений во время половой близости.

Повышение у женщин уровня андрогенов — мужских половых гормонов (гиперандрогенемия)

К избытку андрогенов у женщин приводит два основных заболевания — синдром поликистозных яичников и врожденная дисфункция коры надпочечников. Чаще встречается синдром поликистозных яичников, при котором яичники женщины вырабатывают избыточное количество мужских половых гормонов. Синдром может проявляться высыпаниями на коже (акне), избыточным ростом волос на лице и теле, ожирением, нарушением менструального цикла, бесплодием. В последующем у многих женщин развивается сахарный диабет (за счет сниженной чувствительности клеток к инсулину), повышается риск развития рака эндометрия. Для врожденной дисфункции коры надпочечников характерны умеренное оволосение, акне, нарушение менструального цикла, бесплодие, однако заболевание не приводит к развитию низкой чувствительности клеток к инсулину и сахарному диабету.

Чрезмерное повышение уровня мужских половых гормонов у женщин приводит к снижению полового влечения, нарушению менструального цикла, развитию бесплодия за счет отсутствия овуляции.

Физические нагрузки и анаболические стероидные препараты

Активные физические нагрузки ассоциируются со здоровым образом жизни. Однако стремление к большой мышечной массе нередко приводит к «не идеальному состоянию» в половой жизни. С одной стороны, длительные изнуряющие физические нагрузки организм воспринимает как стресс, вырабатывая избыточное количество кортизола. А кортизол влияет на выработку тестостерона, что в итоге может негативно сказаться на половом влечении. С другой стороны, для ускорения роста мышечной массы часто принимают анаболические стероидные препараты. Длительный бесконтрольный прием таких препаратов приводит к подавлению выработки собственного тестостерона, что чревато развитием не только сексуальной дисфункции, но и бесплодием.

Подводя итог, хочется подчеркнуть, что любая форма сексуальной дисфункции может быть проявлением эндокринных заболеваний, а не просто индивидуальной “холодностью” или «усталостью». Если Вас что-то беспокоит в этой деликатной области, стоит обратиться к эндокринологу, найти причину и улучшить качество вашей жизни. Особенно обнадеживает тот факт, что, если вовремя диагностировать эндокринное заболевание и получить адекватное лечение, то возможно полное восстановление сексуальной и репродуктивной функций.

Как выявить и устранить эндокринные нарушения?

В случаях, когда основной причиной проблем в сексуальной жизни, выступают эндокринные заболевания, своевременная и адекватно назначенная врачом-эндокринологом терапия, позволяет быстро и в полном объеме восстановить утраченные функции, избежать ненужных осложнений и предотвратить возможные повторения сексуальных нарушений.

В Гастроэнтерологическом центре Эксперт на основе клинических рекомендаций и опыта наших эндокринологов, разработана эффективная программа «ГОРМОН и Я», которая позволяет выявить нарушения эндокринной системы, провоцирующие сексуальные проблемы, и помочь в их устранении. Записаться на программу или уточнить интересующие вас вопросы можно по телефону +7(812) 426-33-88 или через форму на сайте.

Воздействие эстрогенов на женский организм

Что такое эстроген?

Эстрогены — это группа гормонов, которые играют важную роль в нормальном половом и репродуктивном развитии женщин. Это тоже половые гормоны. Яичники женщины вырабатывают большинство гормонов эстрогена, хотя надпочечники и жировые клетки также вырабатывают гормоны в небольшом количестве.

Помимо регулирования менструального цикла, эстроген влияет на репродуктивные пути, мочевыводящие пути, сердце и кровеносные сосуды, кости, грудь, кожу, волосы, слизистые оболочки, мышцы таза и мозг.Вторичные половые признаки, такие как волосы на лобке и подмышках, также начинают расти при повышении уровня эстрогена. Многие системы органов, в том числе опорно-двигательного аппарата и сердечно-сосудистой систем, а также мозг оказывает влияние эстрогена.

Обновление заместительной гормональной терапии

Чтобы узнать больше о здоровье женщин и, в частности, о заместительной гормональной терапии, Национальный институт сердца, легких и крови при Национальных институтах здоровья (NIH) в 1991 г. начал крупное исследование, получившее название «Инициатива по охране здоровья женщин» (WHI).В исследовании гормонов было два исследования: исследование эстроген плюс прогестин (ЗГТ) у женщин с маткой и исследование одного эстрогена (ФЗТ) у женщин без матки. Оба исследования были завершены рано, когда исследование показало, что заместительная гормональная терапия не помогает предотвратить сердечные заболевания и увеличивает риск некоторых медицинских проблем.

FDA заявляет, что гормональная терапия не должна применяться для предотвращения сердечных заболеваний.

Эти продукты одобрены для лечения умеренных и сильных приливов и симптомов сухости влагалища.Хотя гормональная терапия может помочь предотвратить остеопороз, ее следует рассматривать только для женщин с высоким риском остеопороза, которые не могут принимать неэстрогенные препараты. FDA рекомендует использовать гормональную терапию в самых низких дозах в течение кратчайшего времени, необходимого для достижения целей лечения. Женщины в постменопаузе, которые принимают или планируют использовать гормональную терапию, должны обсудить возможные преимущества и риски для них со своим врачом.

Национальный институт сердца, легких и крови предлагает следующие рекомендации женщинам, решающим, следует ли использовать гормональную терапию в постменопаузе:

  • Самое важное, что может сделать женщина, решив продолжить заместительную гормональную терапию, — это обсудить текущее исследование со своим лечащим врачом и медицинской командой.

  • Женщины должны знать, что прием комбинированного режима прогестерона и эстрогена или только эстрогена больше не рекомендуется для предотвращения сердечных заболеваний. Женщина должна обсудить со своим врачом другие альтернативы защиты сердца.

  • Женщины должны обсудить со своим лечащим врачом значение комбинированной заместительной терапии прогестероном и эстрогеном или эстрогеном для предотвращения остеопороза. В зависимости от состояния здоровья женщины могут быть альтернативные методы лечения.

За дополнительной информацией всегда обращайтесь к своему врачу.

Эстроген + имитатор эстрогена

Эстроген и имитаторы эстрогена

Эстроген — это важный гормон, который естественным образом вырабатывается в организме. Имитаторы эстрогена — это искусственные гормоны, которые имеют другую химическую структуру, но биологически ведут себя так же, как эстроген. Оба типа эстрогенов можно найти во многих продуктах, которые мы используем каждый день. Противозачаточные таблетки содержат синтетический эстроген.Имитаторы эстрогена содержатся в гербицидах, таких как атразин, в парабенах во многих средствах личной гигиены, бисфенол-а и фталаты в поликарбонатных пластмассах, перфторированные химические вещества в антипригарной посуде, нонилфенол в моющих средствах и триклозан в антибактериальном мыле.

Эти эстрогены попадают в воду с экскрементами человека и животных и смываются в канализацию или откладываются непосредственно в землю и воду. На очистных сооружениях нет технологий для удаления эстрогенов и имитаторов эстрогенов из сточных вод, поэтому уровни эстрогенов продолжают расти, когда они циркулируют по нашим водным путям.В конце концов, люди и другие животные подвергаются воздействию потенциально опасных концентраций эстрогена.

Документированные эффекты чрезмерного воздействия эстрогенов на водных животных включают задержку половой зрелости, уменьшение размеров мужской репродуктивной анатомии и более тонкие яйца. Конкретные данные о концентрации эстрогена в LCRB не собирались; однако аналогичные неблагоприятные эффекты были зарегистрированы в близлежащих водных путях. Избыточное воздействие эстрогенов коррелирует с увеличением частоты рака груди, матки и простаты; сердечное заболевание; и инсульт; а также снижение мышечной массы, количества сперматозоидов и полового влечения у людей.

Есть пять вещей, которые вы можете сделать немедленно, чтобы избежать повышения уровня эстрогена и имитаторов эстрогена в LCRB:

  1. Не используйте гербициды на лужайках или в садах.
  2. Используйте средства личной гигиены с маркировкой «не содержат парабенов».
  3. Используйте бутылки для воды из алюминия или нержавеющей стали вместо пластиковых бутылок из поликарбоната.
  4. Не используйте посуду с антипригарным покрытием или антибактериальное мыло.
  5. Сделайте стиральный порошок самостоятельно! Ингредиенты являются обычными бытовыми продуктами и намного дешевле стирального порошка.

Далее: Дорожная соль в ливневом стоке

Защитная роль эстрогенов и рецепторов эстрогенов при сердечно-сосудистых заболеваниях и неоднозначное использование терапии эстрогенами | Биология половых различий

  • 1.

    Уэйк Р., Йошияма М. Гендерные различия при ишемической болезни сердца. Последние патенты Cardiovasc Drug Discov. 2009; 4: 234–40.

    CAS Статья Google ученый

  • 2.

    Караригас Г., Дворацек Э., Петров Г., Саммер Х, Шульце Т.М., Бачко И. и др.Зависимая от пола регуляция фиброза и воспаления при ремоделировании левого желудочка человека при перегрузке давлением. Eur J Heart Fail. 2014; 16: 1160–7.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 3.

    Хейворд К.С., Келли Р.П., Коллинз П. Роль пола, менопаузы и заместительной гормональной терапии на сердечно-сосудистую функцию. Cardiovasc Res. 2000; 46: 28–49.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 4.

    Parker WH, Jacoby V, Shoupe D, Rocca W. Влияние двусторонней овариэктомии на долгосрочное здоровье женщины. Womens Health Lond Engl. 2009; 5: 565–76.

    PubMed Статья Google ученый

  • 5.

    Менацца С., Мерфи Э. Растущая сложность передачи сигналов рецептора эстрогена в сердечно-сосудистой системе. Circ Res. 2016; 118: 994–1007.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 6.

    Арнольд А.П., Кассис Л.А., Егбали М., Руэ К., Сандберг К. Половые гормоны и половые хромосомы вызывают половые различия в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Артериосклер. Тромб. Васк. Биол. 2017; ATVBAHA.116.307301.

  • 7.

    Арнольд А.П., Руэ К., Эгбали М., Вилайн Э., Чен Х, Гахрамани Н. и др. Важность наличия двух Х-хромосом. Philos Trans R Soc Lond Ser B Biol Sci. 2016; 37 (5): 746-56. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.116.307301.

  • 8.

    Ли Дж., Чен X, Мак-Класки Р., Руис-Сундстрем М., Ито И., Умар С. и др.Количество Х-хромосом влияет на защиту от сердечной ишемии / реперфузионного повреждения у мышей: один X лучше, чем два. Cardiovasc Res. 2014; 102: 375–84.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 9.

    Фармакодинамические эффекты эстетрола эстрогена плода при …: менопаузе [Интернет]. LWW. [цитировано 24 августа 2017 г.]. Доступно по адресу: http://journals.lww.com/menopausejournal/Fulltext/2017/06000/Pharmacodynamic_effects_of_the_fetal_estrogen.13. aspx

  • 10.

    Simpson ER. Источники эстрогена и их значение. J Стероид Biochem Mol Biol. 2003. 86: 225–30.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 11.

    Бопаса Дж. К., Эгбали М., Торо Л., Стефани Э. Новый рецептор эстрогена GPER ингибирует открытие поры с переходной проницаемостью митохондрий и защищает сердце от повреждения ишемией-реперфузией. Am J Physiol Heart Circ Physiol.2010; 298: h26–23.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 12.

    Deschamps AM, Murphy E, Sun J. Активация рецептора эстрогена и кардиозащита при ишемическом реперфузионном повреждении. Тенденции Кардиоваск. Med. 2010; 20: 73–8.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 13.

    Бабикер Ф.А., Де Виндт Л.Дж., ван Эйкельс М., Тийссен В., Бронсаер Р.Дж., Грохе С. и др.17-бета-эстрадиол противодействует гипертрофии кардиомиоцитов за счет аутокринной / паракринной стимуляции пути гуанилилциклазы А рецептор-циклический гуанозинмонофосфат-зависимый протеинкиназный путь. Тираж. 2004; 109: 269–76.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 14.

    Ropero AB, Eghbali M, Minosyan T.Y, Tang G, Toro L, Stefani E. Сердечный рецептор эстрогена альфа: различные мембранные и ядерные паттерны распределения и регуляция эстрогеном.J Mol Cell Cardiol. 2006; 41: 496–510.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 15.

    Grohé C, Kahlert S, Löbbert K, Stimpel M, Karas RH, Vetter H, et al. Сердечные миоциты и фибробласты содержат функциональные рецепторы эстрогенов. FEBS Lett. 1997; 416: 107–12. 1 Частично представлено на 67-й научной сессии Американской кардиологической ассоциации, Даллас, 14–17 ноября 1994 г. 1

    PubMed Статья Google ученый

  • 16.

    Chen J-Q, Yager JD, Russo J. Регулирование структуры и функции митохондриальной дыхательной цепи эстрогенами / рецепторами эстрогена и потенциальные физиологические / патофизиологические последствия. Biochim Biophys Acta BBA — Mol Cell Res. 2005; 1746: 1–17.

    CAS Статья Google ученый

  • 17.

    Чен Л., Ноултон А.А. Митохондрии и сердечная недостаточность: новый взгляд на энергетическую проблему. Минерва Кардиоангиол. 2010; 58: 213–29.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 18.

    Клинге CM. Эстрогенный контроль функции митохондрий и биогенеза. J Cell Biochem. 2008; 105: 1342–51.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 19.

    Klinge CM. Эстрогены регулируют жизнь и смерть в митохондриях. J Bioenerg Biomembr. 2017: 1–18.

  • 20.

    Lagranha CJ, Deschamps A, Aponte A, Steenbergen C, Murphy E. Половые различия в фосфорилировании митохондриальных белков приводят к снижению производства активных форм кислорода и кардиопротекции у женщин. Circ Res. 2010; 106: 1681–91.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 21.

    Chen C-H, Budas GR, Churchill EN, Disatnik M-H, Hurley TD, Mochly-Rosen D. Активация альдегиддегидрогеназы-2 снижает ишемическое повреждение сердца.Наука. 2008; 321: 1493–5.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 22.

    Чжай П., Eurell TE, Cooke PS, Lubahn DB, Gross DR. Ишемия-реперфузия миокарда у мышей с нокаутом рецептора эстрогена-альфа и мышей дикого типа. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2000; 278: h2640–7.

    CAS PubMed Google ученый

  • 23.

    Booth EA, Obeid NR, Lucchesi BR.Активация рецептора эстрогена-альфа защищает сердце кролика in vivo от ишемии-реперфузии. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005; 289: h3039–47.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 24.

    Filardo EJ. Трансактивация рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) эстрогеном через рецептор, связанный с G-белком, GPR30: новый сигнальный путь, потенциально значимый для рака груди. J Стероид Biochem Mol Biol.2002. 80: 231–238.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 25.

    Зоратти М., Сабо И. Переход митохондриальной проницаемости. Biochim Biophys Acta. 1995; 1241: 139–76.

    PubMed Статья Google ученый

  • 26.

    Лемастерс Дж. Дж., Цянь Т., Хе Л., Ким Дж. С., Элмор С.П., Кашио В.Е. и др. Роль проницаемости внутренней митохондриальной мембраны в некротической гибели клеток, апоптозе и аутофагии.Антиоксидный окислительно-восстановительный сигнал. 2002; 4: 769–81.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 27.

    Павон Н., Мартинес-Абундис Э., Эрнандес Л., Галлардо-Перес Дж. К., Альварес-Дельгадо С., Цербон М. и др. Половые гормоны: влияние на сердечную и митохондриальную активность после ишемии-реперфузии у взрослых крыс. Гендерное различие. J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 2012; 132: 135–46.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 28.

    Павон Н., Кабрера-Орефис А., Галлардо-Перес Дж. К., Урибе-Альварес С., Риверо-Сегура Н. А., Васкес-Мартинес Э. Р. и др. В митохондриях сердца самок крыс овариэктомия приводит к потере окислительного фосфорилирования. J Endocrinol. 2017; 232: 221–35.

    PubMed Статья Google ученый

  • 29.

    Ван Л., Тан З.-П, Чжао В., Конг Б. Х., Лу Дж-Кью, Тан X-L и др. MiR-22 / Sp-1 связывает эстрогены с повышением активности цистатионин-γ-лиазы в миокарде, что способствует эстрогенной кардиопротекции против окислительного стресса.Эндокринология. 2015; 156: 2124–37.

    PubMed Статья Google ученый

  • 30.

    Zhu X, Tang Z, Cong B, Du J, Wang C, Wang L, et al. Эстрогены увеличивают экспрессию цистатионин-γ-лиазы и уменьшают воспаление и окислительный стресс в миокарде крыс, подвергшихся овариэктомии. Менопауза Н. Ю. Н. 2013; 20: 1084–91.

    Артикул Google ученый

  • 31.

    Ван Ф, Хе Цю, Сунь И, Дай Х, Ян Х-П.Кардиомиоциты взрослых самок мышей защищены от окислительного стресса. Гипертония. Даллас Текс, 1979. 2010; 55: 1172–8.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 32.

    Манабе И., Шиндо Т., Нагаи Р. Экспрессия генов в фибробластах и ​​фиброзе: участие в сердечной гипертрофии. Circ Res. 2002; 91: 1103–13.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 33.

    Swynghedauw B. Молекулярные механизмы ремоделирования миокарда. Physiol Rev.1999; 79: 215–62.

    CAS PubMed Google ученый

  • 34.

    Саббах Х.Н., Шаров В.Г., Леш М., Гольдштейн С. Прогрессирование сердечной недостаточности: роль интерстициального фиброза. Mol Cell Biochem. 1995. 147: 29–34.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 35.

    Weber KT, Sun Y, Bhattacharya SK, Ahokas RA, Gerling IC.Опосредованные миофибробластами механизмы патологического ремоделирования сердца. Nat Rev Cardiol. 2013; 10: 15–26.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 36.

    Maisch B. Внеклеточный матрикс и интерстиций сердца: ограничение — это не ограниченное явление. Герц. 1995; 20: 75–80.

    CAS PubMed Google ученый

  • 37.

    Lee HW, Eghbali-Webb M.Эстроген увеличивает пролиферативную способность сердечных фибробластов за счет зависимых от рецептора эстрогена и митоген-активируемых протеинкиназ путей. J Mol Cell Cardiol. 1998. 30: 1359–68.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 38.

    Дубей Р.К., Гиллеспи Д.Г., Джексон Е.К., Келлер П.Дж. 17-Бета-эстрадиол, его метаболиты и прогестерон подавляют рост сердечных фибробластов. Гипертония. Даллас Текс, 1979. 1998; 31: 522–8.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 39.

    Педрам А, Разанди М, Нараянан Р, Левин Э.Р. Бета-рецептор эстрогена сигнализирует о подавлении сердечного фиброза. Mol Cell Endocrinol. 2016; 434: 57–68.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 40.

    Йорга А., Ли Дж., Шарма С., Умар С., Бопаса Дж. К., Наддур Р. Д. и др. Спасение сердечной недостаточности, вызванной перегрузкой давлением, с помощью терапии эстрогенами. J Am Heart Assoc. 2016; 5. 5 (1): e002482. DOI: https://doi.org/10.1161/JAHA.115.002482

  • 41.

    Махмудзаде С., Лебер Дж., Чжан Х, Джайссер Ф., Мессауди С., Морано И. и др. Кардиомиоцит-специфический рецептор эстрогена альфа увеличивает ангиогенез, лимфангиогенез и снижает фиброз в сердце самки мышей после инфаркта миокарда. J Cell Sci Ther. 2014; 5: 153.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 42.

    Шустер И., Махмудзаде С., Дворацек Е., Джайссер Ф., Мессауди С., Морано И. и др. Специфическая для кардиомиоцитов сверхэкспрессия рецептора эстрогена β улучшает выживаемость и сердечную функцию после инфаркта миокарда у самок и самцов мышей.Clin Sci. 2016; 130: 365–76.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 43.

    Ван Х., Чжао З., Линь М., Гробан Л. Активация GPR30 ингибирует пролиферацию сердечных фибробластов. Mol Cell Biochem. 2015; 405: 135–48.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 44.

    Mahmoodzadeh S, Dworatzek E, Fritschka S, Pham TH, Regitz-Zagrosek V.17-Бета-эстрадиол ингибирует транскрипцию матриксной металлопротеиназы-2 через MAP-киназу в фибробластах. Cardiovasc Res. 2010; 85: 719–28.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 45.

    Петерсон Дж. Т., Ли Х., Диллон Л., Брайант Дж. В.. Эволюция матриксной металлопротеиназы и экспрессии тканевых ингибиторов во время прогрессирования сердечной недостаточности у крыс с инфарктом. Cardiovasc Res. 2000; 46: 307–15.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 46.

    Spinale FG, Coker ML, Thomas CV, Walker JD, Mukherjee R, Hebbar L. Зависящие от времени изменения активности и экспрессии матриксной металлопротеиназы во время прогрессирования застойной сердечной недостаточности: связь с функцией желудочков и миоцитов. Circ Res. 1998. 82: 482–95.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 47.

    Thomas CV, Coker ML, Zellner JL, Handy JR, Crumbley AJ, Spinale FG. Повышенная активность матричной металлопротеиназы и избирательная регуляция в миокарде ЛЖ у пациентов с терминальной дилатационной кардиомиопатией.Тираж. 1998; 97: 1708–15.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 48.

    Bergman MR, Teerlink JR, Mahimkar R, Li L, Zhu B-Q, Nguyen A, et al. Экспрессия металлопротеиназы-2 сердечного матрикса независимо вызывает заметное ремоделирование желудочков и систолическую дисфункцию. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007; 292: h2847–60.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 49.

    Хаясидани С., Цуцуи Х., Икеучи М., Сиоми Т., Мацусака Х., Кубота Т. и др. Нацеленная делеция MMP-2 ослабляет ранний разрыв ЛЖ и позднее ремоделирование после экспериментального инфаркта миокарда. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003; 285: h2229–35.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 50.

    Мацумура С., Иванага С., Мочизуки С., Окамото Н., Огава С., Окада Ю. Целенаправленная делеция или фармакологическое ингибирование ММП-2 предотвращает разрыв сердца после инфаркта миокарда у мышей.J Clin Invest. 2005; 115: 599–609.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 51.

    Мацусака Х., Иде Т., Мацусима С., Икеучи М., Кубота Т., Сунагава К. и др. Нацеленная делеция матриксной металлопротеиназы 2 улучшает ремоделирование миокарда у мышей с хронической перегрузкой давлением. Гипертония. Даллас Текс, 1979. 2006; 47: 711–7.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 52.

    Нададур Р.Д., Умар С., Вонг Г., Эгбали М., Йорга А., Матори Х. и др. Обратное ремоделирование структуры и внеклеточного матрикса правого желудочка под действием эстрогена при тяжелой легочной гипертензии. J Appl Physiol. Bethesda Md 1985. 2012; 113: 149–58.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 53.

    Арделт А.А., Маккаллоу Л.Д., Корач К.С., Ван М.М., Мюнзенмайер Д.Х., Хурн П.Д. Эстрадиол регулирует экспрессию мРНК ангиопоэтина-1 через рецептор эстрогена-альфа в экспериментальной модели инсульта на грызунах.Гладить. 2005; 36: 337–41.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 54.

    Elkin M, Orgel A, Kleinman HK. Ангиогенный переключатель при раке молочной железы включает эстроген и рецептор растворимого фактора роста эндотелия сосудов 1. J. Natl Cancer Inst. 2004; 96: 875–8.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 55.

    Роджер Ф.И., Янг Ф.М., Фрейзер Х.М., Иллингворт П.Дж.Пролиферация эндотелиальных клеток следует за выбросом лютеинизирующего гормона в середине цикла, но не за спасением хорионического гонадотропина в желтом теле человека. Hum Reprod Oxf Engl. 1997; 12: 1723–9.

    CAS Статья Google ученый

  • 56.

    Сано М., Минамино Т., Токо Х., Мияучи Х., Оримо М., Цинь И и др. Индуцированное p53 ингибирование Hif-1 вызывает сердечную дисфункцию во время перегрузки давлением. Природа. 2007; 446: 444–8.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 57.

    Сиодзима И., Сато К., Изумия Ю., Скикофер С., Ито М., Ляо Р. и др. Нарушение согласованной гипертрофии сердца и ангиогенеза способствует переходу к сердечной недостаточности. J Clin Invest. 2005; 115: 2108–18.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 58.

    Sutendra G, Dromparis P, Paulin R, Zervopoulos S, Haromy A, Nagendran J, et al. Метаболическое ремоделирование при гипертрофии правого желудочка связано со снижением ангиогенеза и переходом от компенсированного к декомпенсированному состоянию при легочной гипертензии.J Mol Med Berl Ger. 2013; 91: 1315–27.

    CAS Статья Google ученый

  • 59.

    Хурана Р., Саймонс М. Выводы из исследований ангиогенеза с использованием фактора роста фибробластов при запущенном артериосклеротическом заболевании. Trends Cardiovasc Med. 2003; 13: 116–22.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 60.

    Stegmann TJ. FGF-1: фактор роста человека, вызывающий неоангиогенез.Мнение эксперта по исследованию наркотиков. 1998; 7: 2011–5.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 61.

    Flamme I, Breier G, Risau W. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и рецептор 2 VEGF (flk-1) экспрессируются во время васкулогенеза и дифференцировки сосудов в эмбрионе перепела. Dev Biol. 1995. 169: 699–712.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 62.

    Kroll J, Waltenberger J. VEGF-A индуцирует экспрессию eNOS и iNOS в эндотелиальных клетках через рецептор VEGF-2 (KDR). Biochem Biophys Res Commun. 1998. 252: 743–6.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 63.

    Umar S, Iorga A, Matori H, Nadadur RD, Li J, Maltese F, et al. Эстроген избавляет крыс от тяжелой ранее существовавшей легочной гипертензии. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 184: 715–23.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 64.

    Ивакура А., Шастри С., Людеманн С., Хамада Х., Кавамото А., Кишор Р. и др. Эстрадиол ускоряет выздоровление после инфаркта миокарда за счет увеличения включения эндотелиальных клеток-предшественников костного мозга в участки неоваскуляризации, вызванной ишемией, посредством опосредованной эндотелиальной синтазой оксида азота активации матриксной металлопротеиназы-9. Тираж. 2006; 113: 1605–14.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 65.

    Хамада Х., Ким М.К., Ивакура А., Ии М., Торн Т., Цинь Г. и др. Рецепторы эстрогена альфа и бета опосредуют вклад эндотелиальных клеток-предшественников костного мозга в функциональное восстановление после инфаркта миокарда. Тираж. 2006; 114: 2261–70.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 66.

    Hadi HA, Carr CS, Al SJ. Эндотелиальная дисфункция: факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, терапия и исход. Vasc Health Risk Manag.2005; 1: 183–98.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 67.

    Gimbrone MA. Эндотелий сосудов: интегратор патофизиологических стимулов при атеросклерозе. Am J Cardiol. 1995; 75: 67B – 70B.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 68.

    Cai H, Harrison DG. Эндотелиальная дисфункция при сердечно-сосудистых заболеваниях: роль оксидантного стресса.Circ Res. 2000; 87: 840–4.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 69.

    Khazaei M, Moien-Afshari F, Laher I. Функция эндотелия сосудов при здоровье и болезнях. Pathophysiol Off J Int Soc Pathophysiol. 2008; 15: 49–67.

    CAS Google ученый

  • 70.

    Chakrabarti S, Davidge ST. Рецептор 30, связанный с G-белком (GPR30): новый регулятор эндотелиального воспаления.PLoS One. 2012; 7: e52357.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 71.

    Zhou L, Chen H, Mao X, Qi H, Baker PN, Zhang H. Рецептор 30, связанный с G-белком, опосредует эффекты эстрогена на образование трубок эндотелиальных клеток in vitro. Int J Mol Med. 2017; 39: 1461–7.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 72.

    Гуо Х, Разанди М, Педрам А, Кассаб Г, Левин Э.Р.Эстроген вызывает расширение сосудистой стенки: посредничество посредством передачи сигналов киназой альфа- и бета-рецепторам оксида азота и эстрогена. J Biol Chem. 2005; 280: 19704–10.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 73.

    White RE, Han G, Dimitropoulou C, Zhu S, Miyake K, Fulton D, et al. Вызванное эстрогеном сокращение коронарных артерий опосредуется супероксидом, вырабатываемым в гладких мышцах сосудов. Am J Physiol Heart Circ Physiol.2005; 289: h2468–75.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 74.

    Пельцер Т., Язбутите В., Ху К., Сегерер С., Нахрендорф М., Нордбек П. и др. Агонист рецептора эстрогена-альфа 16альфа-LE2 подавляет гипертрофию сердца и улучшает гемодинамическую функцию у эстроген-дефицитных крыс со спонтанной гипертензией. Cardiovasc Res. 2005. 67: 604–12.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 75.

    Widder J, Pelzer T., von Poser-Klein C, Hu K, Jazbutyte V, Fritzemeier K-H, et al. Улучшение эндотелиальной дисфункции за счет селективной стимуляции рецептора эстрогена-альфа у овариэктомированных SHR. Гипертония. Даллас Текс, 1979. 2003; 42: 991–6.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 76.

    Jazbutyte V, Arias-Loza PA, Hu K, Widder J, Govindaraj V, von Poser-Klein C, et al. Лиганд-зависимая активация ER {beta} снижает кровяное давление и ослабляет гипертрофию сердца у крыс со спонтанной гипертензией, подвергшихся овариэктомии.Cardiovasc Res. 2008; 77: 774–81.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 77.

    Xue B, Pamidimukkala J, Lubahn DB, Hay M. Рецептор-альфа эстрогена опосредует защиту эстрогена от гипертензии, вызванной ангиотензином II, у самок мышей в сознании. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007; 292: h2770–6.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 78.

    Габель С.А., Уокер В.Р., Лондон Р.Е., Стинберген С., Корах К.С., Мерфи Э. Бета-рецептор эстрогена опосредует гендерные различия при ишемии / реперфузии. J Mol Cell Cardiol. 2005; 38: 289–97.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 79.

    Pelzer T, Loza P-AA HK, Bayer B, Dienesch C, Calvillo L, et al. Повышенная смертность и обострение сердечной недостаточности у мышей с нокаутом бета-рецепторов эстрогена после инфаркта миокарда.Тираж. 2005; 111: 1492–8.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 80.

    Николич И., Лю Д., Белл Дж. А., Коллинз Дж., Стинберген С., Мерфи Е. Лечение бета-селективным агонистом эстрогеновых рецепторов является кардиозащитным. J Mol Cell Cardiol. 2007; 42: 769–80.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 81.

    Лин Дж., Стинберген К., Мерфи Е., Сан Дж.Активация бета-рецептора эстрогена приводит к S-нитрозилированию белков, участвующих в кардиопротекции. Тираж. 2009. 120: 245–54.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 82.

    Lindsey SH, Carver KA, Prossnitz ER, Chappell MC. Расширение сосудов в ответ на агонист GPR30 G-1 не отличается от эстрадиола у самок крыс mRen2.Lewis. J Cardiovasc Pharmacol. 2011; 57: 598–603.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 83.

    Fredette NC, Meyer MR, Prossnitz ER. Роль GPER в эстроген-зависимом образовании оксида азота и расширении сосудов. J. Steroid Biochem. Мол. Биол. [Интернет]. 2017; Доступно по ссылке: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960076017301309

  • 84.

    Lenhart PM, Broselid S, Barrick CJ, Leeb-Lundberg LMF, Caron KM. Рецептор 30, связанный с G-белком, взаимодействует с белком 3, модифицирующим активность рецептора, и обеспечивает кардиозащиту в зависимости от пола. J Mol Endocrinol.2013; 51: 191–202.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 85.

    Судхир К., Чоу Т.М., Маллен В.Л., Хаусманн Д., Коллинз П., Йок П.Г. и др. Механизмы эстроген-индуцированной вазодилатации: исследования in vivo коронарной проводимости и резистентных артерий у собак. J Am Coll Cardiol. 1995; 26: 807–14.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 86.

    Gallagher PE, Li P, Lenhart JR, Chappell MC, Brosnihan KB. Эстрогеновая регуляция мРНК ангиотензинпревращающего фермента. Гипертония. Даллас Текс, 1979. 1999; 33: 323–8.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 87.

    Purohit A, Reed MJ. Регуляция синтеза эстрогенов у женщин в постменопаузе. Стероиды. 2002. 67: 979–83.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 88.

    Булун С.Е., Себастьян С., Такаяма К., Судзуки Т., Сасано Х., Сёзу М. Ген человека CYP19 (ароматаза P450): обновленная информация о физиологических ролях и геномной организации промоторов. J Стероид Biochem Mol Biol. 2003. 86: 219–24.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 89.

    Харада Н., Сасано Х., Мураками Х., Окума Т., Нагура Х., Такаги Ю. Локальная экспрессия ароматазы в тканях сосудов человека. Circ Res. 1999; 84: 1285–91.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 90.

    Jazbutyte V, Stumpner J, Redel A, Lorenzen JM, Roewer N, Thum T, et al. Ингибирование ароматазы ослабляет индуцированное десфлураном прекондиционирование против острого инфаркта миокарда в сердце самцов мышей in vivo. PLoS One. 2012; 7: e42032.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 91.

    Wang H, Li Q, Wang T, Yang G, Wang Y, Zhang X и др. Обычный полиморфизм гена ароматазы человека изменяет риск синдрома поликистозных яичников и изменяет активность ароматазы in vitro. Мол Хум Репрод. 2011; 17: 386–91.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 92.

    Zhang X-L, Zhang C-W, Xu P, Liang F-J, Che Y-N, Xia Y-J, et al. SNP rs2470152 в CYP19 коррелирует с активностью ароматазы у пациентов с синдромом китайских поликистозных яичников.Мол Мед Реп. 2012; 5: 245–9.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 93.

    Koudu Y, Onouchi T, Hosoi T., Horiuchi T. Ассоциация полиморфизма гена CYP19 с переломами позвонков у японских женщин в постменопаузе. Biochem Genet. 2012; 50: 389–96.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 94.

    Ma CX, Adjei AA, Salavaggione OE, Coronel J, Pelleymounter L, Wang L, et al.Ароматаза человека: ресеквенирование генов и функциональная геномика. Cancer Res. 2005; 65: 11071–82.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 95.

    Ван Б., Фу З-И, Ма И-Т, Хуанг Д., Лю Ф., Донг С.-Л и др. Выявление однонуклеотидного полиморфизма гена CYP19, связанного со снижением риска ишемической болезни сердца. Генет Тест Мол Биомарк. 2016; 20: 2–10.

    CAS Статья Google ученый

  • 96.

    Bayard F, Clamens S, Meggetto F, Blaes N, Delsol G, Faye JC. Синтез эстрогена, метаболизм эстрогена и функциональные рецепторы эстрогена в артериальных гладкомышечных клетках крыс в культуре. Эндокринология. 1995; 136: 1523–9.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 97.

    Bayard F, Clamens S, Delsol G, Blaes N, Maret A, Faye JC. Синтез эстрогенов, метаболизм эстрогенов и функциональные рецепторы эстрогенов в эндотелиальных клетках аорты крупного рогатого скота.CIBA Found Symp. 1995; 191: 122–32. 138

    CAS PubMed Google ученый

  • 98.

    Адамс М.Р., Каплан Дж.Р., Манук С.Б., Коритник Д.Р., Паркс Д.С., Вулф М.С. и др. Подавление атеросклероза коронарных артерий 17-бета-эстрадиолом у обезьян, подвергшихся овариэктомии. Отсутствие эффекта от добавленного прогестерона. Артериосклер. Даллас, Техас, 1990; 10: 1051–7.

    CAS Google ученый

  • 99.

    Chen SJ, Li H, Durand J, Oparil S, Chen YF. Эстроген снижает пролиферацию миоинтимы после баллонного повреждения сонной артерии крысы. Тираж. 1996; 93: 577–84.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 100.

    Салливан Т.Р., Карас Р.Х., Ароновиц М., Фаллер Г.Т., Зиар Дж. П., Смит Дж. Дж. И др. Эстроген подавляет реакцию на повреждение на модели сонной артерии мышей. J Clin Invest. 1995; 96: 2482–8.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 101.

    Jones ME, Thorburn AW, Britt KL, Hewitt KN, Wreford NG, Proietto J, et al. Мыши с дефицитом ароматазы (ArKO) имеют фенотип повышенного ожирения. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2000; 97: 12735–40.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 102.

    Такеда К., Тода К., Сайбара Т., Накагава М., Сайка К., Ониши Т. и др. Прогрессивное развитие фенотипа инсулинорезистентности у самцов мышей с полным дефицитом ароматазы (CYP19).J Endocrinol. 2003. 176: 237–46.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 103.

    Bell JR, Mellor KM, Wollermann AC, IP WTK, Reichelt ME, Meachem SJ, et al. Дефицит ароматазы обеспечивает парадоксальную постишемическую кардиопротекцию. Эндокринология. 2011; 152: 4937–47.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 104.

    Bell JR, Bernasochi GB, Wollermann AC, Raaijmakers AJA, Boon WC, Simpson ER, et al.Устойчивость миокарда и кардиомиоцитов к стрессу повышается в сердцах самок мышей с дефицитом ароматазы за счет активации CaMKIIδ. Эндокринология. 2015; 156: 1429–40.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 105.

    Bell JR, Bernasochi GB, Varma U, Boon WC, Ellem SJ, Risbridger GP и др. Повышающая регуляция трансгенной ароматазы модулирует базальную работу сердца и реакцию на ишемический стресс у самцов мышей. Являюсь. J. Physiol.- сердечко. Physiol. 2014; 306: h2265–74.

    CAS Google ученый

  • 106.

    Майр К.М., Райт А.Ф., Дагган Н., Роулендс Д.Д., Хасси М.Дж., Робертс С. и др. Полозависимое влияние эндогенных эстрогенов при легочной гипертензии. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 190: 456–67.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 107.

    Хадад С.М., Харди Д.Г., Апплеярд V, Томпсон А.М.Влияние метформина на пролиферацию клеток рака груди, путь AMPK и клеточный цикл. Clin Transl Oncol Off Publ Fed Span Oncol Soc Natl Cancer Inst Mex. 2014; 16: 746–52.

    CAS Google ученый

  • 108.

    Дин А., Нильсен М., Лафлин Л., Соль И.П., Маклин М.Р. Метформин обращает вспять развитие легочной гипертензии за счет ингибирования ароматазы. Гипертония. Даллас Текс, 1979. 2016; 68: 446–54.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 109.

    Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS, Arnett DK, Blaha MJ, Cushman M, et al. Статистика сердечных заболеваний и инсульта — 2016 обновленный отчет Американской кардиологической ассоциации. Тираж. 2016; 133: e38–360.

    PubMed Статья Google ученый

  • 110.

    Abdel-Qadir H, Amir E, Fischer HD, Fu L, Austin PC, Harvey PJ, et al. Риск инфаркта миокарда с ингибиторами ароматазы по сравнению с тамоксифеном у женщин в постменопаузе с раком груди на ранней стадии.Eur J Cancer Oxf. Англ. 1990. 2016; 68: 11–21.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 111.

    Серуга Б., Задник В., Кухар К.Г., Маринко Т., Куфер Т., Закотник Б. и др. Связь ингибиторов ароматазы с ишемической болезнью сердца у женщин с ранним раком груди. Раковые исследования. 2014; 32: 99–104.

    CAS Статья Google ученый

  • 112.

    Хосров-Хавар Ф., Филион КБ, Аль-Кураши С., Тораби Н., Буганим Н., Суисса С. и др.Кардиотоксичность ингибиторов ароматазы и тамоксифена у женщин в постменопаузе с раком груди: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol. 2017; 28: 487–96.

    CAS Google ученый

  • 113.

    Skyttä T, Tuohinen S, Virtanen V, Raatikainen P, Kellokumpu-Lehtinen P-L. Одновременное применение ингибиторов ароматазы и лучевой терапии вызывает эхокардиографические изменения у пациентов с раком груди.Anticancer Res. 2015; 35: 1559–66.

    PubMed Google ученый

  • 114.

    De Smet M a. Дж., Лапау Б., де Бэкер Т. Половые стероиды в отношении структуры и функции сердца у мужчин. Андрология 2017; 49.

  • 115.

    Грейди Д., Херрингтон Д., Биттнер В., Блюменталь Р., Дэвидсон М., Хлатки М. и др. Исходы сердечно-сосудистых заболеваний в течение 6,8 лет гормональной терапии: исследование сердца и заместительная терапия эстрогенами / прогестинами (HERS II).ДЖАМА. 2002. 288: 49–57.

    PubMed Статья Google ученый

  • 116.

    Саррель П.М. Риски и преимущества заместительной гормональной терапии для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиол. Рим, Италия. 1999; 44 (Дополнение 1): 515–8.

    Google ученый

  • 117.

    Грейди Д., Эпплгейт В., Буш Т., Фурберг С., Риггс Б., Халли С.Б. Исследование сердца и заместительной терапии эстрогеном / прогестином (HERS): дизайн, методы и исходные характеристики.Контрольные клинические испытания. 1998. 19: 314–35.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 118.

    Халли С., Грейди Д., Буш Т., Фурберг С., Херрингтон Д., Риггс Б. и др. Рандомизированное испытание эстрогена и прогестина для вторичной профилактики ишемической болезни сердца у женщин в постменопаузе. Исследовательская группа по исследованию сердца и заместительной терапии эстрогенами / прогестинами (HERS). ДЖАМА. 1998. 280: 605–13.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 119.

    Маки ПМ. Гипотеза критического окна гормональной терапии и познания: научное обновление клинических исследований. Менопауза N Y N. 2013; 20: 695–709.

    Артикул Google ученый

  • 120.

    Harman SM, Black DM, Naftolin F, Brinton EA, Budoff MJ, Cedars MI, et al. Результаты визуализации артерий и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с недавно наступившей менопаузой: рандомизированное исследование. Ann Intern Med. 2014; 161: 249–60.

    PubMed Статья Google ученый

  • 121.

    Ширбек Л.Л., Рейнмарк Л., Тофтенг К.Л., Стилгрен Л., Эйкен П., Мосекилде Л. и др. Влияние заместительной гормональной терапии на сердечно-сосудистые события у женщин в недавнем постменопаузе: рандомизированное исследование. BMJ. 2012; 345: e6409.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 122.

    Grodstein F, Chen J, Pollen DA, Albert MS, Wilson RS, Folstein MF, et al. Гормональная терапия в постменопаузе и когнитивные функции у здоровых пожилых женщин.J Am Geriatr Soc. 2000; 48: 746–52.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 123.

    Appt SE, Kaplan JR, Clarkson TB, Cline JM, Christian PJ, Hoyer PB. Разрушение примордиальных фолликулов яичников у взрослых макак cynomolgus после воздействия 4-винилциклогексендиэпоксида: нечеловеческая модель менопаузального перехода приматов. Fertil Steril. 2006; 86: 1210–6.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 124.

    Швиттер Дж., Козерке С., Бремерих Дж., Балтес С., Аттенхофер Йост С., Биркхойзер М. и др. Пероральное введение 17бета-эстрадиола в течение 3 месяцев без одновременного введения прогестинов не улучшает резерв коронарного кровотока у женщин в постменопаузе: рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование CMR. J Cardiovasc Magn Reson Off J Soc Cardiovasc Magn Reson. 2007; 9: 665–72.

    Google ученый

  • 125.

    Wharton W, Gleason CE, Miller VM, Asthana S.Обоснование и дизайн исследования Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) и KEEPS когнитивного и эмоционального вспомогательного исследования (KEEPS Cog). Brain Res. 2013; 1514: 12–7.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 126.

    Li T, Xiao X, Zhang J, Zhu Y, Hu Y, Zang J, et al. Возрастные и половые различия в сосудистой реактивности у здоровых пациентов и пациентов с травмами: вклад эстрогеновых рецепторов ро-киназы и путей PKC.Am J Physiol — Heart Circ Physiol. 2014; 306: h2105–15.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 127.

    Bailey MS, Curtis AB. Влияние гормонов на аритмию у женщин. Curr Womens Health Rep., 2002; 2: 83–8.

    PubMed Google ученый

  • 128.

    Филп К.Л., Хуссейн М., Бирн Н.Ф., Дайвер М.Дж., Харт Дж., Кокер С.Дж. Более высокая антиаритмическая активность острого 17-бета-эстрадиола у самок, чем у самцов анестезированных крыс: корреляция с блокадой Са2 + -каналов.Br J Pharmacol. 2006; 149: 233–42.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 129.

    Оденинг К.Э., Корен Г. Как половые гормоны изменяют аритмогенез при синдроме удлиненного интервала QT? Влияние половых гормонов на аритмогенный субстрат и запускаемую активность. Ритм сердца. 2014; 11: 2107–15.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 130.

    Sykes BG, Van Steyn PM, Vignali JD, Winalski J, Lozier J, Bell WE и др. Взаимосвязь между эстрогеном и оксидом азота в профилактике сердечных и сосудистых аномалий у развивающихся рыбок данио (Данио Рерио). Brain Sci. 2016; 6

  • 131.

    Янь С., Сон В., Чен Й, Хонг К., Рубинштейн Дж., Ван Х-С. Низкие дозы бисфенола А и эстрогена усиливают желудочковые аритмии после ишемии-реперфузии в сердцах самок крыс. Food Chem. Toxicol. Int. J. Publ. Br. Ind. Biol. Res.Food Chem. Toxicol. Int. J. Publ. Br. Ind. Biol. Res Assoc. 2013; 56: 75–80.

  • 132.

    Philp KL, Hart G, Coker SJ. Гендерно-независимое проаритмическое действие 17-бета-эстрадиола у анестезированных кроликов. Eur J Pharmacol. 2007; 575: 113–21.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 133.

    Оденинг К.Е., Чой Б.Р., Лю Г.Х., Хартманн К., Зив О., Чавес Л. и др. Эстрадиол способствует внезапной сердечной смерти у трансгенных кроликов с длинным интервалом QT типа 2, в то время как прогестерон оказывает защитное действие.Ритм сердца. 2012; 9: 823–32.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 134.

    Нараянан К., Хавмеллер Р., Рейнир К., Джергер К., Теодореску К., Уй-Эванадо А. и др. Уровни половых гормонов у пациентов с внезапной остановкой сердца. Ритм сердца. 2014; 11: 2267–72.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 135.

    Дарпо Б., Карнад Д.Р., Бадилини Ф., Флориан Дж., Гарнетт К.Э., Котари С. и др.Женщины более подвержены удлинению интервала QT, вызванному лекарствами, чем мужчины? Моделирование концентрации-QTc в исследовании фазы 1 с пероральным приемом рац-соталола. Br J Clin Pharmacol. 2014; 77: 522–31.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 136.

    Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, Conard J, Meyer G, Lévesque H и др. Гормональная терапия и венозная тромбоэмболия у женщин в постменопаузе: влияние пути введения эстрогенов и прогестагенов: исследование ESTHER.Тираж. 2007; 115: 840–5.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 137.

    Гормональная терапия и риск венозной тромбоэмболии [Интернет]. [цитируется 2 августа 2017 г.]. Доступно по адресу: http://www.clevelandclinicmeded.com/medicalpubs/diseasemanagement/womens-health/risk-of-venous-thromboembolism/

  • 138.

    Rosendaal FR, Van Hylckama VA, Tanis BC, Helmerhorst FM. Эстрогены, гестагены и тромбоз.J Thromb Haemost JTH. 2003; 1: 1371–80.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 139.

    Наяк М.К., Сингх С.К., Рой А., Пракаш В., Кумар А., Дэш Д. Антитромботические эффекты селективного модулятора рецепторов эстрогена тамоксифена. Thromb Haemost. 2011; 106: 624–35.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • е.гормон | Гормоны: эстрогены

    Эндокринные нарушения
    Гормоны: эстрогены
    1. Строительство и производство
    2. Увеличение оборотов
    3. Эффекты
    4. Деструкторы эстрогена
    5. История исследований
    6. Список литературы

    Новости об эстрогенах регулярно появляются в средствах массовой информации и регулярно обсуждаются в повседневных разговорах.Живой интерес к так называемым женским гормонам происходит потому, что они связаны как со здоровьем, так и с болезнями.


    ЗАГОЛОВОК: Наиболее распространенным эстрогеном позвоночных является 17-бета-эстрадиол (щелкните изображение, чтобы изменить его). ИСПОЛЬЗОВАНИЕ: PubChem, Национальная медицинская библиотека.

    Большинство животных зависят от разносторонних эстрогенов, влияющих на рост, развитие и поведение; регулируют репродуктивные циклы; и влияют на многие другие системы организма. Однако гормонов больше, и они играют большую роль у женщин, чем у мужчин.У женщин уровень эстрогена меняется в течение жизни, повышаясь в подростковом возрасте, качаясь ежемесячно в репродуктивном возрасте и снижаясь до низкого уровня во время менопаузы. Хотя это необходимо, слишком большое воздействие эстрогена связано с некоторыми видами рака. Этот малоизученный парадокс между здоровьем и болезнью продолжает привлекать общественное внимание и научный интерес.


    Строительство и производство

    Эстрогены представляют собой группу химически подобных стероидных гормонов.Стероиды — это особый вид жировой молекулы с четырехкольцевой основной цепью или ядром из углеродных атомов, как и их предшественник холестерина. Серия химических реакций, вызванных белками, называемыми ферментами, удаляет и добавляет группы в ядро ​​холестерина. Эти действия превращают его сначала в стероид прегненолон, а затем в андрогены. Специальные ферменты ароматазы превращают андрогены в эстрогены эстрадиол и эстрон.

    ЗАГОЛОВОК: Серия химических изменений превращает холестерин в гормоны эстрогена.КРЕДИТ: Тулейнский университет.

    У человека и других позвоночных эстрогены вырабатываются в основном в женских яичниках и в небольших количествах в мужских семенниках, надпочечниках, мозге и жировой ткани обоих полов. 17-бета-эстрадиол — самый распространенный и мощный природный эстроген у всех позвоночных. Эстрон и эстриол относятся к другим типам. Эстрогеноподобные химические вещества играют плохо изученную роль в репродуктивном цикле некоторых беспозвоночных, включая моллюсков и кораллов (Di Cosmo et al.2001; Tarrant et al. 1999)

    Противозачаточные средства, заместительная гормональная терапия (ЗГТ), лекарства от рака и другие фармацевтические препараты содержат синтетические эстрогены. Некоторые из них, такие как этинилэстрадиол, используются отдельно или в сочетании с искусственными прогестероноподобными гормонами при контроле над рождаемостью. При ЗГТ натуральные и синтетические эстрогены с искусственным прогестероном или без него контролируют такие симптомы менопаузы, как приливы, сухость кожи и влагалища и потеря костной массы. Однако более высокий риск рака груди, сердечного приступа, тромбов и других серьезных угроз снижает эффективность (Руководящий комитет Инициативы по охране здоровья женщин, 2004 г .; Группа авторов для исследователей Инициативы по охране здоровья женщин, 2002 г.).Женщины могут подбирать методы лечения, взвешивая известные риски и преимущества.

    Увеличение оборотов



    ЗАГОЛОВОК: Связывание с рецептором эстрогена. (щелкните изображение, чтобы просмотреть анимацию) ИДЕНТИФИКАЦИЯ: Университет Тулейна.

    Как и все стероидные гормоны, эстрогены действуют путем стыковки с рецепторами на поверхности клеточной мембраны или внутри клетки в жидкой цитоплазме. Связывание рецептора запускает различные химические сигнальные системы в зависимости от местоположения рецептора.Эстроген, соединяясь с поверхностным рецептором, запускает молниеносное химическое реле в цитоплазме, которое может запускать выработку оксида азота, наводнять клетку кальцием или инициировать высвобождение гормона.

    Напротив, когда эстрогены и другие стероидные гормоны попадают внутрь клетки, они могут объединяться с рецептором с образованием гормональной / рецепторной единицы, которая перемещается в ядро, прикрепляется непосредственно к специальным участкам связывания ДНК и активирует гены, производящие белок. Белки управляют клеточными изменениями, управляя эстроген-контролируемым ростом и развитием (Cato et al.2002; Hewitt et al. 2005).

    Последствия

    Эстрогены обладают разнообразным действием на протяжении всей жизни и для обоих полов. Большинство животных с позвоночником зависят от гормонов, контролирующих и регулирующих развитие, размножение и половые характеристики самок. Их сигналы также влияют на уровень жира в крови, выработку ферментов, водный и солевой баланс, плотность и прочность костей, эластичность кожи и кровеносных сосудов, сердечную мышцу и функции мозга, такие как память, половое и материнское поведение.

    У развивающегося животного эстрогены направляют формирование женских половых путей — влагалища, матки, яичников — и наружных половых органов. В период полового созревания их действия определяют появление вторичных половых признаков, таких как рост волос на груди и теле и распределение жира у людей, а также рост молочных желез и сосков у других млекопитающих. Всплеск роста костей у подростков подпитывается эстрогенами, а затем останавливается.

    Эстрогены, секретируемые яичниками, колеблются в течение репродуктивного цикла, который может происходить эпизодически (лягушки спариваются в ответ на дождь), раз в две недели (многие морские животные), ежемесячно (люди), раз в полгода (крупный рогатый скот) или даже раз в две недели. ежегодно (слоны).Уровень эстрогена повышается в ответ на внутренние или внешние сигналы (температура, фаза луны, световой цикл, присутствие потенциальных партнеров), стимулируя яйца выйти из состояния приостановки с момента рождения и завершить созревание. Поскольку детские клетки, окружающие яйца, вырабатывают эстрогены, уровень гормонов достигает пика во время овуляции, когда яичник выпускает яйцо или яйца. После этого уровни быстро падают, чтобы перезапустить цикл.

    Когда яичники человека входят в период менопаузы, эстрогены перестают циклически колебаться и падают до низкого уровня.Надпочечники и другие ткани, которые превращают андрогены в эстрогены, затем становятся основным постоянным источником гормонов.

    Самцам тоже нужны эстрогены. Гормоны влияют на фертильность через предстательную железу, яички и другие половые ткани, а также за счет контроля абсорбции жидкости (слишком много разбавляет сперму и снижает оплодотворение яйцеклеток) вокруг созревающей спермы в придатке яичка, спиральной структуре под яичками, которая хранит и передает сперму (Hess). и др., 1997). В период полового созревания эстрадиол регулирует гормон роста и определяет конечный рост, как у женщин, останавливая рост костей на растущих концах или эфифизе костей рук и ног.Исследователи обнаружили этот выключатель после обследования все еще растущего 6 футов 8 дюймов человека с мутацией гена рецептора эстрогена (Smith et al. 1994).

    Эстрогены также могут причинить вред людям и животным. Длительное воздействие гормонов может увеличить риск рака груди, эндометрия и влагалища у женщин (US Department of Health and Human Services 2002). Слишком большое количество эстрогена усугубляет эндометриоз, болезненное разрастание слизистой оболочки матки за пределами матки, а слишком мало эстрогена ослабляет кости (остеопороз).У самцов, подвергшихся воздействию в определенные периоды развития, могут развиться женские черты и органы (феминизированные) или уменьшенные мужские характеристики (демаскулинизация), что может привести к раку яичек, ухудшению здоровья сперматозоидов или генитальным дефектам, таким как деформированный половой член (гипоспадия) или неопущенные яички. (крипторхизм).

    Деструкторы эстрогена

    Имитаторы эстрогена, блокаторы или другие нарушители — наиболее известные и изученные из всех эндокринных разрушителей (химические или физические агенты, которые изменяют выработку или функцию гормонов).Виновные вещества включают природные растительные соединения, называемые фитогормонами, тяжелые металлы и синтетические химические вещества, такие как лекарства (DES), пестициды (DDT), стойкие хлорорганические загрязнители (ПХД) и промышленные химикаты (фталаты, бисфенол A).

    Продукты питания, товары для дома, медицинские приборы и вода могут содержать псевдогормоны, попадающие в организм животных и людей. Оказавшись там, эти саботажники могут вмешиваться разными способами, даже если они сильно различаются по внешнему виду, силе связывания рецепторов и активности (способности производить эффект).

    Наиболее уязвимы развивающиеся эмбрионы, младенцы и очень молодые животные, но взрослые также восприимчивы. Эффекты, зарегистрированные на людях, дикой природе, домашнем скоте, лабораторных животных и культивируемых клетках, охватывают весь спектр репродуктивных раковых заболеваний, изменений поведения и репродуктивных проблем. Например, растительные эстрогены в клевере и мощный грибковый токсин, обнаруженный в зараженном зерне, блокируют размножение овец. Рыбы, живущие ниже очистных сооружений, имеют гормональный дисбаланс, а у самцов могут быть как семенники, так и яичники (интерсекс).А долгоживущие загрязнители, такие как ДДТ и диоксины, могут способствовать аномальному родительскому поведению чаек.

    Люди тоже могут столкнуться с риском воздействия. Фитоэстрогены сои и бобовых, такие как генистеин и куместрол, связывают рецепторы эстрогена и могут как усугублять, так и защищать от рака груди и простаты человека. У некоторых дочерей, рожденных женщинами, которые принимали сильный синтетический эстроген диэтилстильбестрол (ДЭС) во время беременности, развился редкий рак влагалища, и в более позднем возрасте они страдали бесплодием.Сыновья также были поражены, и у них чаще появлялись доброкачественные эпидидимальные кисты, чем у мужчин, не подвергавшихся воздействию (Gill et al., 1979). Внуки тоже могут столкнуться с проблемами со здоровьем. Исследования на грызунах обнаруживают проблемы со здоровьем у разных поколений как у внучек, так и у внуков тех, кто лечился с помощью DES (Newbold et al. 1998. 2000).

    Хотя четких связей пока нет, некоторые считают, что увеличивающееся воздействие эстрогеноподобных химических смесей в повседневной жизни способствует увеличению заболеваемости раком яичек и груди, увеличению числа деформаций половых органов, снижению количества сперматозоидов и преждевременному половому созреванию в промышленно развитых странах.

    История исследований

    Чарльз Р. Стокард и Джордж Н. Папаниколау впервые описали действие эстрогенов у морских свинок в 1917 году (Stockard and Papanicolaou 1917). В 1922 году Джозеф А. Лонг и Герберт М. Эванс сделали аналогичные выводы на крысах (Long and Evans 1922). Обе группы наблюдали, что набухание фолликула яичника перед выходом яйцеклетки из яичника (овуляция) сопровождалось ростом слизистой оболочки матки и созреванием клеток влагалища. Эти открытия были первыми, кто объяснил изменения тканей во время менструального цикла и их связь с беременностью (Hadley 2000).

    Позже Эдгар Аллен и Эдвард А. Дойзи выделили ответственный стероидный гормон, назвав его эстроном, и описали тест для обнаружения этой эстрогенной активности в биологических образцах (Allen and Doisy 1923). С тех пор их или аналогичные тесты стали стандартным способом обнаружения, идентификации и характеристики природных и синтетических соединений с эстрогенной активностью (Lieberman 1996). Как правило, любые натуральные стероиды, растительные соединения или синтетические химические вещества считаются эстрогенными, если в лабораторных исследованиях они связываются с рецептором эстрогена и способствуют делению клеток, индуцируют рост клеток или производят определенные белки в женских половых тканях (груди или матке) (Hertz 1985).

    В начале 1920-х годов Бернард Зондек показал, что цветы ивы имитируют эстроген, подтвердив существование фитогормонов (Hertz 1985). Поиск гормонов и фитоэстрогенов стимулировал исследования середины 20 века, в ходе которых сначала были выделены, а затем воспроизведены природные эстрогены, прогестины и андрогены. Коммерческие перспективы добавок или контрацептивов способствовали производству DES (1938), этинилэстрадиола (1950-е) и других синтетических эстрогенов.

    Более поздние генетические и молекулярные исследования раскрывают сложное взаимодействие между гормонами и их сигнальными партнерами, включая открытие второго рецептора эстрогена, ER-бета (Kuiper et al.1996) и специализированные роли мембранных рецепторов (Hewitt et al. 2005).

    Рекомендации
    • Аллен Э. и Дойзи А. 1923. Гормон яичников: предварительный отчет о его локализации, экстракции, частичной очистке и действии на подопытных животных. Журнал Американской медицинской ассоциации 81: 819.
    • Като А., Нестл А. и Минк С. 2002. Быстрое действие стероидных рецепторов в клеточных сигнальных путях.Science’s STKE 2002: re9; DOI: 10.1126 / stke.2002.138.re9; Доступно: http://stke.sciencemag.org/.
    • Ди Космо А., Ди Кристо С. и Паолуччи М. 2001. Колебания половых стероидных гормонов и морфологические изменения репродуктивной системы самок Octopus vulgaris на протяжении годового цикла. Журнал экспериментальной зоологии 289: 33-47.
    • Gill WB, Schumacher GFB, Bibbo M, Straus FH и Schoenberg HW. 1979 г.Связь воздействия диэтилстильбэстрола в утробе матери с крипторхизмом, гипоплазией яичек и аномалиями спермы. Журнал урологии 122: 36-39.
    • Хэдли М. 2000. Эндокринология. Река Аппер Сэдл, Нью-Джерси: Prentice Hall.
    • Герц Р. 1985. Проблема эстрогена: ретроспектива и перспективы. В: Эстроген в окружающей среде II: Влияние на развитие (McLachlan JA, ed). Нью-Йорк: Эльзевир, 1-11.
    • Hess RA, Bunick D, Lee KH, Bahr J, Taylor JA, Korach KS и Lubahn, DB.1997. Роль эстрогенов в мужской репродуктивной системе. Nature 390: 509-512.
    • Хьюитт С., Деру Б. и Корах К. 2005. Новый медиатор для старого гормона? Наука 307: 1572-1573.
    • Kuiper GG, Enmark E, Pelto-Huikko M, Nilsson S, and Gustafsson, J-A ;. 1996. Клонирование нового рецептора эстрогена, экспрессируемого в простате и яичниках крыс. Слушания Национальной академии наук 93: 5925-5930.
    • Либерман С.1996. Являются ли различия между эстрадиолом и другими эстрогенами, встречающимися в природе или синтетическими, чисто семантическими? Журнал клинической эндокринологии и метаболизма 81 (2): 850-851.
    • Лонг Дж. А. и Эванс Х. М.. 1922. Эстральный цикл у крысы и связанные с ним явления. Беркли, Калифорния: Калифорнийский университет Press.
    • Newbold RR, Hanson RB, Jefferson WN, Bullock BC, Haseman J и McLachlan JA 1998. Увеличение опухолей, но бескомпромиссная фертильность у потомков самок мышей, подвергшихся воздействию диэтилстильбэстрола в процессе развития.Канцерогенез 19: 1655-1663.
    • Ньюболд Р.Р., Хэнсон Р.Б., Джефферсон В.Н., Баллок Б.К., Хасеман Дж. И Маклахлан Дж. 2000. Пролиферативные поражения и опухоли репродуктивного тракта у потомков мышей-самцов, подвергшихся воздействию диэтилстильбестрола в процессе развития. Канцерогенез 21: 1355-1363.
    • Smith EP, Boyd J, Frank GR, Takahashi H, Cohen RM, Specker B., Williams TC, Lubahn DB и Korach KS. 1994. Устойчивость к эстрогенам, вызванная мутацией в гене рецептора эстрогена у мужчины.Медицинский журнал Новой Англии 331 (16): 1088-89.
    • Stockard CR и Papanicolaou GN. 1917. Существование типичного эстрального цикла у морской свинки; с изучением его гистологических и физиологических изменений. Американский журнал анатомии 22: 225-283.
    • Таррант А., Аткинсон С. и Аткинсон М. 1999. Концентрация эстрона и эстрадиола-17 бета в ткани склерактиниевого коралла, Montipora verrucosa. Сравнительная биохимия и физиология Часть A: Молекулярная и интегративная физиология 122: 85-92.
    • Министерство здравоохранения и социальных служб США. 2002. Отчет о канцерогенных веществах, десятое издание. Парк исследовательского треугольника, Программа экологической токсикологии.
      Доступно: http://ntp-server.niehs.nih.gov/
    • Руководящий комитет Инициативы по охране здоровья женщин. 2004. Эффекты конъюгированного конского эстрогена у женщин в постменопаузе с гистерэктомией. Журнал Американской медицинской ассоциации 291: 1701-1712.
      Доступен: http: // jama.ama-assn.org/.
    • Группа писателей для исследователей Инициативы по охране здоровья женщин. 2002. Риски и преимущества эстрогена и прогестина у здоровых женщин в постменопаузе. Журнал Американской медицинской ассоциации 288: 321-333.
      Доступно: http://jama.ama-assn.org/.

    Уровни эстрадиола и эстрогена

    Что такое эстрадиол и как он действует?

    Эстрадиол — женский половой гормон, необходимый для нормального развития и функционирования репродуктивной системы.Гормон также играет жизненно важную роль в поддержании здоровья других тканей, таких как кости.

    Эстрадиол — стероидный гормон эстрогена, производный от молекулы холестерина. Во время репродуктивного периода клетки гранулезы яичников производят эстрадиол из андростендиона. Незначительные количества вырабатываются в надпочечниках, жировых клетках, головном мозге, стенках артерий и плаценте. У мужчин яички производят небольшое количество эстрадиола, который важен для эректильной функции, созревания сперматозоидов и регулирования либидо.

    Действие эстрогенов. Эстроген или эстрадиол — это основной женский половой гормон. Женский силуэт с выделенными внутренними органами — Изображение предоставлено Designua / Shutterstock

    Механизм действия

    Эстрадиол связывается со специфическими рецепторами в клетке-мишени и впоследствии проникает в ядро, чтобы вызвать образование информационной РНК. Затем информационная РНК взаимодействует с рибосомами, чтобы продуцировать специфические белки, которые оказывают влияние на эстрадиол в клетке.

    Функции эстрадиола

    Некоторые важные функции эстрадиола включают:

    1. Репродукция

    Эстрадиол — это первичный гормон, ответственный за развитие и рост ключевых женских репродуктивных структур, таких как слизистая оболочка влагалища, маточные трубы, эндометрий матки и шейные железы. Он также сохраняет яйца или ооциты в яичниках и является ключевым компонентом при овуляции и имплантации беременности.

    2.Развитие вторичных половых признаков

    Эстрадиол отвечает за развитие вторичных половых признаков или особенностей тела, которые появляются в период полового созревания. К ним относятся развитие груди, изменение формы тела, рост костей и отложение жира.

    Диаграмма производства половых гормонов у человека. Кредит изображения: Designua / Shutterstock

    3. Роль в сохранении беременности

    Эстроген помогает поддерживать беременность и стимулирует созревание плода.

    4. Эстрадиол в здоровье костей

    Эстрадиол необходим для оптимального роста костей и для здоровья костей и суставов. Остеопороз, заболевание костей, характеризующееся потерей плотности костей, может возникать при низком уровне эстрадиола. Потеря костной массы чаще возникает после менопаузы из-за низкого уровня эстрадиола в сыворотке крови.

    5. Нейропротекторное действие

    Эстрадиол также оказывает защитное действие на центральную нервную систему в отношении травм спинного мозга, ишемических повреждений головного мозга и черепно-мозговых травм.

    6. Влияние на кровоток

    Эстрогены влияют на сосудистую сеть и улучшают кровоток в коронарных артериях.

    7. Онкогенная природа

    Новые исследования показывают, что эстроген активирует вызывающие рак гены (онкогены), которые увеличивают риск рака груди и рака эндометрия. Некоторые формы рака молочной железы являются эстроген-зависимыми, и для блокирования эффектов эстрадиола в этих опухолях используются такие препараты, как агонисты гонадотропин-рилизинг-фактора, ингибиторы ароматазы и антагонисты эстрогена.Эстрогены также связаны с несколькими незлокачественными заболеваниями, такими как эндометриоз, миома матки и аномальное маточное кровотечение.

    Лечение эстрадиолом

    Этим гормоном лечат различные состояния, характеризующиеся низким уровнем эстрадиола в крови, например:

    Заместительная гормональная терапия (ЗГТ)

    Уровень эстрадиола падает во время менопаузы или после овариэктомии (хирургического удаления яичников). Это вызывает серьезные побочные эффекты, такие как приливы, сухость влагалища, аномальное вагинальное кровотечение и боль, а также зуд вокруг влагалища. Дефицит эстрадиола также вызывает психологические проблемы, такие как депрессия, беспокойство, перепады настроения и раздражительность. Для лечения этих надоедливых симптомов используется заместительная гормональная терапия, сочетающая эстрадиол и прогестерон.

    Лечение бесплодия

    Эстрадиол помогает поддерживать слизистую оболочку матки перед имплантацией и обеспечивать безопасную для сперматозоидов цервикальную слизь. Также помогает поддерживать беременность

    Противозачаточные

    Эстрадиол является компонентом комбинированных пероральных противозачаточных таблеток, используемых для контроля рождаемости, а также для лечения таких заболеваний, как меноррагия, нерегулярные менструации и поликистоз яичников (PCOD).

    Трансгендерная гормональная терапия

    Эстрадиол используется для поддержания женских качеств у транссексуалов.

    Метаболизм эстрадиола

    Большая часть эстрадиола в крови связывается с белками, такими как глобулин и альбумин. Лишь небольшая часть эстрадиола существует в виде свободного или активного эстрадиола. Свободная форма метаболизируется в печени и превращается в менее активные эстрогены — эстрон и эстриол. Эстриол является основным метаболитом эстрогена в моче.

    Эстроген доступен в различных формах, таких как таблетки, трансдермальные пластыри, кремы, мази, инъекции, спринцевания и пессарии. Пероральный эстрадиол плохо всасывается в кишечнике. Это может снизить терапевтический эффект и увеличить риск побочных реакций. Чтобы уменьшить это, были разработаны препараты эстрогена для кожного и вагинального применения, доставляющие эстрадиол в организм.

    Что вызывает низкий уровень эстрогена?

    Уровень эстрадиола колеблется с течением времени и достоверно указывает на некоторые проблемы с фертильностью или изменения функции яичников.Уровень кратковременно снижается во время овуляции и снова достигает пика во время лютеиновой фазы или второй половины менструального цикла. При отсутствии беременности уровень падает до минимума в конце лютеиновой фазы. Если происходит зачатие, уровень эстрадиола неуклонно повышается, пока плод не станет зрелым.

    Некоторые из причин низкого уровня эстрогена включают:

    • Гипопитуитаризм
    • Перименопауза и менопауза
    • Гормональные проблемы, такие как синдром поликистозных яичников
    • Анорексия и пониженное содержание жира в организме
    • Строгие упражнения
    • Лекарства, блокирующие эстроген
    • Роды и кормление грудью

    Как измеряется уровень эстрогена?

    Измерение уровня эстрогена может предоставить важную информацию о фертильности, беременности, менструальном цикле и других состояниях здоровья.Уровни эстрадиола меняются в течение менструального цикла женщины. После менопаузы он падает до очень низкого, но постоянного уровня.

    Прямые радиоиммуноанализы

    Прямые радиоиммуноанализы были самым ранним методом измерения эстрогена и имели предел обнаружения 30–100 пг / мл.

    Жидкостная хроматография-тандемная масс-спектрометрия

    Жидкостная хроматография-тандемная масс-спектрометрия (ЖХ-МС / МС) может определять уровни эстрадиола до 10 пг / мл; однако он плохо отражает нормальное распределение значений с низкими средними концентрациями эстрадиола.Это может вызвать клинические трудности, поскольку отображаемое значение 10 пг / мл может указывать, например, на реальное значение от 10 до 60 пг / мл.

    Газовая хроматография с изотопным разбавлением — МС

    МС-хроматография с изотопным разбавлением — золотой стандарт для измерения эстрадиола; однако он громоздкий, медленный и требует точной калибровки без помех. В настоящее время он плохо приспособлен для повседневного клинического использования. Прилагаются усилия, чтобы сделать этот метод более легким и быстрым.

    Некоторые области применения тестов на эстрадиол включают:

    Аменорея

    Уровень

    эстрадиола при аменорее может помочь диагностировать менопаузу или основные нарушения репродуктивной системы.

    Проблемы с фертильностью

    Во время лечения бесплодия уровни эстрадиола имеют решающее значение для поддержания гормонального баланса, необходимого для овуляции, подготовки эндометрия и имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

    Состояние, связанное с беременностью

    Мониторинг эстрадиола может помочь предсказать риск осложнений, связанных с молярной беременностью, и обострения системной красной волчанки у женщин при беременности.

    Лечение рака

    Измерения уровня эстрадиола помогают в лечении рака груди и рака простаты. Например, они помогают контролировать антиандрогенную терапию при раке простаты. Высокий уровень эстрадиола у женщин в постменопаузе указывает на повышенный риск рака груди.

    Преждевременное половое созревание

    Преждевременное половое созревание относится к половому созреванию в более раннем возрасте, чем считается нормальным. Состояние характеризуется высоким уровнем эстрадиола , и измерения эстрадиола являются ключевыми для оценки ответа на терапию, такую ​​как агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона.

    Побочные действия эстрадиола

    Терапия эстрадиолом может вызывать такие побочные эффекты, как:

    • Аномальное вагинальное кровотечение
    • Болезненные месячные или дисменорея
    • Увеличение миомы
    • Вагинальные инфекции, такие как кандидоз
    • Изменение количества вагинального секрета
    • Выворот или эрозия шейки матки
    • Галакторея или спонтанное выделение молока из соска, когда женщина не кормит ребенка
    • Ниппельный отвод

    Лекарственные взаимодействия

    Ниже приведены некоторые из наиболее серьезных лекарственных взаимодействий эстрогена:

    Эстрадиол и варфарин — Эстрадиол увеличивает метаболизм варфарина, снижая его эффективность.

    Эстрадиол и транексамовая кислота — Транексамовая кислота используется для лечения меноррагии. У женщин, принимающих эстрадиол, это может увеличить риск тромбоза.

    Агенты против ароматазы и эстрадиол — Антиароматаза или ингибиторы ароматазы используются для снижения уровня эстрогена при раке груди и не работают в сочетании с эстрогеном.

    Косинтропин — Уровни косинтропина используются для выявления недостаточности коры надпочечников. Метаболиты эстрогена могут мешать анализу косинтропина.

    Эстроген и ламотриджин — Эстроген увеличивает метаболизм ламотриджина, что, в свою очередь, снижает эффективность ламотриджина.

    Кроме того, умеренные лекарственные взаимодействия происходят с рифамицинами, зверобоем, препаратами щитовидной железы, отдельными иммуноглобулинами человека, ралоксифеном, некоторыми противосудорожными средствами и кортикостероидами.

    Естественные способы повышения уровня эстрогена

    Уровень эстрогена в организме можно повысить за счет продуктов, богатых фитоэстрогеном (эстрогенными соединениями растительного происхождения) и изофлавонами.Семена льна являются одними из самых богатых источников фитоэстрогенов, равно как и клубника и персики. Соевые продукты содержат изофлавоны, а орехи содержат как фитоэстрогены, так и изофлавоны.

    Семя льна и цветок льна — Изображение предоставлено: Volosina / Shutterstock

    Поддержание соответствующей массы тела также важно для повышения уровня эстрогена, поскольку недостаточный вес может ухудшить выработку эстрогена и вызвать нарушения менструального цикла.

    Дополнительная литература

    Андрогены и эстрогены пуповины в отношении вербальных и невербальных способностей в возрасте 10 лет в общей популяции

    Аннотация

    Половых различий в вербальных и невербальных способностях являются спорной областью исследований.Доказано, что пренатальные стероиды оказывают маскулинизирующее действие на мозг, что может повлиять на развитие невербальных и вербальных способностей в дальнейшей жизни. В текущем исследовании изучается широкий спектр биологически активных половых стероидов (как андрогенов, так и эстрогенов) в пуповинной крови при рождении в большой когорте беременных в отношении показателей невербальных (цветные прогрессивные матрицы Равена) и вербальных (клиническая оценка основ языковых навыков). 3 и словарь Peabody Picture Vocabulary Test-III) измеряются в возрасте 10 лет.В целом, сочетание андрогенов и эстрогенов в пуповинной крови не оказалось предсказуемым для вербальных и невербальных показателей в возрасте 10 лет. Эти данные предполагают, что половые стероиды на поздних сроках беременности не оказывают большого влияния на невербальные и вербальные способности в среднем детстве.

    Образец цитирования: Jamnadass ESL, Keelan JA, Russell-Smith SN, Hickey M, Maybery MT, Whitehouse AJO (2017) Андрогены и эстрогены пуповины в отношении вербальных и невербальных способностей в возрасте 10 лет в общей популяции.PLoS ONE 12 (3): e0173493. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0173493

    Редактор: Мишель Бодри, Западный университет медицинских наук, США

    Поступила: 23 августа 2016 г .; Принято к печати: 21 февраля 2017 г .; Опубликовано: 9 марта 2017 г.

    Авторские права: © 2017 Jamnadass et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

    Доступность данных: Данные доступны от Dryad. DOI: 10.5061 / dryad.kn0h9.

    Финансирование: Авторы хотели бы поблагодарить Национальный совет по здравоохранению и медицинским исследованиям (NHMRC) и Детский институт Telethon за их долгосрочный вклад в финансирование исследования Рейна за последние 20 лет. Основное руководство исследования Рейна финансировалось Университетом Западной Австралии (UWA), Университетом Кертина, Университетом Эдит Коуэн, факультетом медицины, стоматологии и медицинских наук UWA, Фондом медицинских исследований Рейна, Институтом Telethon Kids и Фонд исследований женщин и младенцев.Двухлетнее наблюдение финансировалось NHMRC и Фондом медицинских исследований Рейна, а для анализа андрогенов использовались средства NHMRC (# 403968) и Australian Rotary Health. AJOW (# 1004065) и MH финансируются стипендиями по развитию карьеры NHMRC; JAK финансируется Фондом исследований женщин и младенцев. Это исследование частично финансировалось грантом проекта NHMRC № 1003424. Авторы чрезвычайно благодарны участникам исследования и их семьям, а также всей исследовательской группе Рейн, в которую входят менеджер когорты, менеджер данных и исследователи сбора данных.

    Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что никаких конкурирующих интересов не существует.

    Предпосылки

    Половые различия познавательных способностей давно стали предметом исследований [1–4]. Один интересный аспект — это дифференцированная по полу производительность в невербальной и вербальной сферах. Было обнаружено, что мужчины превосходят женщин в невербальных задачах, таких как пространственное восприятие, пространственная визуализация [5] и задачи умственного вращения [6–9]. И наоборот, было показано, что женщины превосходят мужчин в области вербальных способностей [1] в таких задачах, как беглость речи [10] и словарный запас [11].Однако остаются значительные различия в размере и наличии эффектов, которые зависят от задачи и задействованной выборки [5, 12, 13].

    Возможные причины этих когнитивных половых различий привлекли пристальное внимание исследователей [1, 14]. Растет интерес к влиянию биологических факторов, таких как половые стероиды, на развивающийся мозг во время пренатальной жизни [15, 16]. Предполагается, что половые стероиды оказывают «организационное влияние» на мозг плода, что оказывает долгосрочное влияние на когнитивные функции [17, 18].Изучение пренатальных половых стероидов в отношении познания не только улучшает наше понимание механизмов, лежащих в основе типичного развития мозга, но также может расширить наши знания о пренатальных факторах, влияющих на атипичные состояния нервного развития, такие как расстройство аутистического спектра [19–21].

    Предыдущее исследование связывало половые стероиды с невербальными способностями [22–24]. В частности, предполагается, что андрогены обладают маскулинизирующим действием на мозг плода [15, 25]. Таким образом, андрогены могут способствовать повышению производительности при выполнении задач, которые обычно связаны с превосходством мужчин, например, невербальных задач.Например, было показано, что женщины с врожденной гиперплазией надпочечников (состояние, связанное с высоким пренатальным воздействием андрогенов) лучше справляются с задачами, включающими умственное вращение [26–29]. Напротив, самцы с ХАГ демонстрируют снижение работоспособности по сравнению с контрольной группой [30]. Более того, прямое внутриутробное измерение тестостерона в околоплодных водах связывает более высокие концентрации тестостерона с более высокой скоростью вращения при умственном вращении у девочек, но с меньшей скоростью у мальчиков [31].Хотя взаимосвязь между невербальными способностями и половыми стероидами широко не изучена, была обнаружена положительная линейная взаимосвязь, связывающая тестостерон с невербальными способностями у мужчин [32].

    В то время как андрогены получили наибольшее внимание в литературе, эстрогены, такие как эстрадиол, могут способствовать маскулинизации и / или дефеминизации мозга через ароматизацию (превращение андрогенов в эстроген), особенно у самцов грызунов [33]. Взаимосвязь между эстрогенами и невербальными способностями у людей не так широко изучена.Крысы Sprague Dawley, подвергшиеся воздействию перинатального эстрадиола, продемонстрировали повышенную точность пространственных способностей при выполнении задачи лабиринта с лучевыми рукавами [34]. Кроме того, уровни циркулирующего эстрадиола были связаны с улучшением выполнения заданий умственного вращения у женщин [35].

    Пренатальные половые стероиды реже исследуются в отношении вербальных способностей, и результаты неоднозначны. Одно исследование продемонстрировало перевернутую U-образную связь между концентрацией тестостерона в околоплодных водах и пониманием речи и классификацией у 4-летних девочек, но не у мальчиков [36].Другое исследование показало, что концентрация амниотического тестостерона обратно пропорциональна объему словарного запаса в 18 и 24 месяца. Однако эта взаимосвязь была значимой только тогда, когда оба пола исследовались вместе, а не по отдельности [37]. Более поздние исследования с участием когорты беременных в Западной Австралии (Рейн) продемонстрировали обратную связь между перинатальной биодоступной концентрацией тестостерона в пуповинной крови и прагматической речью в возрасте 10 лет у девочек [38] и выразительной лексикой у мальчиков в возрасте 2 лет [39].Более высокая концентрация тестостерона в пуповинной крови также связана со значительной задержкой речевого развития у мужчин в возрасте от 1 до 3 лет [40]. Интересно, что в этом последнем исследовании перинатальный тестостерон был защитным фактором у женщин в возрасте от 1 до 3 лет, что было связано с улучшением речи.

    В целом, существующие исследования вербальных и невербальных способностей и половых стероидов противоречивы. Существуют значительные различия в возрасте участников, размере выборки, методе выборки половых стероидов и типе измеряемых вербальных и невербальных способностей.Настоящее исследование по-разному основано на предыдущей литературе. Во-первых, мы исследовали ряд биологически активных андрогенов, включая андростендион (A4) и дегидроэпиандростерон (DHEA), которые были связаны со слабым маскулинизирующим действием [41, 42]. Более того, эти прогормоны также участвуют в метаболических путях половых стероидов, которые тесно связаны с синтезом других андрогенов, а также эстрогенов [43]. Мы также исследовали ряд биологически активных эстрогенов (эстрон, эстетрол, эстриол и эстрадиол).Это позволило нам изучить биологически активные эстрогены и андрогены в отношении познания.

    Во-вторых, мы исследовали половые стероиды в большой когорте беременных путем прямого измерения половых стероидов в пуповинной крови при рождении. Прямые методы отбора стероидов включают забор образцов околоплодных вод, материнской крови и пуповинной крови. Хотя у всех этих методов есть свои сильные и слабые стороны (см. [44–46]), отбор образцов пуповинной крови считается наиболее репрезентативным методом, благодаря которому его сравнительно менее инвазивный характер позволяет измерять половые стероиды в более крупных выборках с участием населения в целом.

    Наконец, ни одно исследование еще не изучало половые стероиды в пуповинной крови и не изучали их связь как с невербальными, так и с вербальными когнитивными способностями в среднем детстве. Следовательно, в данном исследовании была предпринята попытка сделать это. Композиты андрогенов и эстрогенов были рассчитаны в соответствии с новым методом, предложенным Hollier et al. [47]. Этот метод взвешивает биологическую активность каждого стероида для образования композитов как для андрогенов, так и для эстрогенов. Затем эти композитные данные были проанализированы в отношении вербальных и невербальных показателей, применяемых в возрасте 10 лет.На основании существующей литературы можно ожидать, что женщины превзойдут мужчин по вербальным показателям (CELF-3 и PPVT-III) и, наоборот, по невербальным показателям (RCPM). В частности, метаанализ показал, что RCPM демонстрирует небольшое, но значительное преимущество мужчин по сравнению с женщинами. Авторы предполагают, что это может быть связано с большим задействованным компонентом визуализации по сравнению с исходными Стандартными прогрессивными матрицами, в которых половые различия не проявляются в возрасте 10 лет [48].Кроме того, можно ожидать, что композит андрогенов будет отрицательно предсказывать вербальные оценки и положительно предсказывать невербальные оценки, и эти эффекты могут различаться в зависимости от пола. Природа взаимосвязи между совокупными значениями эстрогена и последующими баллами по вербальным и невербальным измерениям неясна.

    Методы

    Участники

    участников были набраны из исследования Рейна в Западной Австралии. Первоначальные образцы включали 2900 женщин, набранных из государственной дородовой клиники Мемориальной больницы короля Эдуарда или близлежащих частных клиник в период с мая 1989 года по ноябрь 1991 года.Беременные женщины имели гестационный возраст от 16 до 20 недель, родили в Мемориальной больнице короля Эдуарда, владели английским языком и намеревались остаться в Западной Австралии для последующего наблюдения [49]. В общей сложности для последующего наблюдения было доступно 2 868 (96%) рождений. Письменное информированное согласие было получено от участвовавших матерей и опекунов, это было задокументировано на бумаге и надежно сохранено в запираемом шкафу. Согласие давали матери, родители или опекуны при беременности в возрасте 10 лет.Набор участников, согласие и все последующие действия были одобрены Комитетом по этике в Мемориальной больнице короля Эдуарда и / или детской больнице принцессы Маргарет в Перте.

    Процедура

    Пуповинная кровь была получена от потомков когорты Рейн при рождении. Детей осматривали в нескольких временных точках (каждые 2–3 года) для комплексного фенотипирования. В возрасте 10 лет участники прошли клиническую оценку основ языка-3 (CELF-3) и третье издание словарного теста Пибоди (PPVT-III) в качестве вербальных критериев и цветных прогрессивных матриц Равена (RCPM) в качестве невербальных критериев.

    Меры

    Измерение половых стероидов.

    Смешанная артериальная и венозная пуповинная кровь была собрана при рождении 860 родов, как описано ранее [21]. Сразу после родов собирали смешанную пуповинную артериально-венозную (UA: УФ) пуповинную кровь, давали возможность свернуться и полученную сыворотку замораживали при -80 ° C и хранили без размораживания до проведения настоящего исследования. Восемьсот три образца пуповинной крови (92,3%), представляющие 396 девочек и 407 мальчиков, имели достаточное количество сыворотки (после удаления, аликвотирования и архивирования 1 мл для будущих исследований) для анализа стероидов.В январе 2010 г. эти образцы сыворотки были разморожены и проанализированы на содержание половых стероидов с помощью жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии, описанной Keelan et al. [50]. ГСПГ измеряли с помощью ELISA в соответствии с инструкциями производителя (IBL International, Гамбург, Германия). Погрешность между анализами составила <4,5% (n = 25). Вариация внутри анализа составила 5,2% (n = 860). Образцы с начальным коэффициентом вариации повторения (CV)> 10% были повторно проанализированы [50]. Измеряемыми андрогенами были тестостерон, андростендион (A4) и дегидроэпиандростерон (DHEA).Изученными эстрогенами были эстрон (E1), эстрадиол (E2), эстриол (E3) и эстетрол (E4).

    Расчет биодоступности тестостерона, эстрадиола и эстрона.

    Для расчета BioT (нмоль / л) использовалась следующая формула, представляющая долю общего тестостерона, свободного (не секвестрированного SHBG) или связанного с сывороточным альбумином [50].

    Свободный тестостерон был рассчитан с использованием эмпирического метода и формулы, описанной в [51]. Уровни альбумина были скорректированы с использованием опубликованных эталонных значений, чтобы учесть снижение концентрации сывороточного альбумина с возрастом гестации [52].Биодоступные концентрации E 1 (BioE 1 ) и E 2 (BioE 2 ) были рассчитаны с использованием метода, описанного Mazer [53], и соответствующим образом скорректированы, как подробно описано Hollier et al. (2014).

    Комплексные меры.

    Рассчитанные композиты учитывают биологическую активность, аффинность связывания и несвязанную долю половых стероидов. Каждый стероид взвешивается в соответствии с его биологической активностью, и используются следующие формулы:

    Формулы, используемые для расчета композитов, подробно объяснены в Hollier et al.(2014).

    Клиническая оценка основ языка-3.

    Клиническая оценка языковых основ-3 (CELF-3; [54]) — это широко используемая языковая оценка, которая измеряет экспрессивные и восприимчивые языковые способности у лиц в возрасте от 6 до 21 года. На выполнение оценки требуется примерно 30-45 минут. Для детей старше 9 лет тест включает две области: четыре подшкалы для измерения восприимчивости языка (понятия и направления, семантические отношения, классы слов, напоминание предложений) и три подшкалы, измеряющие выразительный язык (сборка предложений, сформулированные предложения, напоминание предложений).Было показано, что CELF-3 обладает хорошими психометрическими свойствами, включая высокую внутреннюю согласованность (0,83–0,95). В рамках анализа настоящего исследования изучаются половые различия в баллах CELF-3. По этой причине мы решили использовать необработанные оценки, а не стандартные оценки по полу.

    The Peabody Picture Vocabulary Test, третье издание.

    Третий выпуск словарного теста Пибоди по картинкам (PPVT-III; [55]) — это широко применяемый стандартизированный тест, проверяющий вербальные способности, включая восприимчивое знание словарного запаса и понимание.Это индивидуально проводимый тест со ссылками на нормы, разработанный для людей в возрасте от 2,5 до 90 лет. В нем 204 задания, и каждая страница состоит из четырех черных и белых линий. Экзаменатор инструктирует участника: «Прикоснись пальцем к ___, покажи мне ____ или найди» названный целевой стимул. Исходный балл рассчитывается путем суммирования баллов по пунктам, а затем выводится стандартный балл ( M = 100, SD = 15). PPVT-III обладает хорошей надежностью и обоснованностью [56, 57].

    Цветные прогрессивные матрицы Raven.

    Цветные прогрессивные матрицы Рэйвена (RCPM; [58]) — широко используемый показатель невербального интеллекта для людей в возрасте от 5 до 11 лет. Тест состоит из 36 пунктов, которые усложняются. Каждый предмет состоит из матрицы геометрических фигур без одной фигуры. Затем люди выбирают из представленных ниже вариантов элемент, который лучше всего соответствует визуальному шаблону матрицы. Психометрические свойства этого показателя у детей в целом считаются удовлетворительными [59].

    Характеристики образца

    Социально-демографические переменные (возраст матери на момент зачатия, образование матери, семейный доход) были зарегистрированы на 18 неделе беременности, антенатальные переменные (курение матери и потребление алкоголя во время беременности) на 34 неделе беременности и акушерские переменные (гестационный возраст, пол ребенка, равенство , и оценки по шкале Апгар) при рождении.Пропорция оптимальной массы тела при рождении (POBW) также была рассчитана, чтобы обеспечить показатель адекватности роста плода [60]. Это было основано на соотношении наблюдаемой массы тела при рождении к оптимальной массе тела при рождении для данного человека [61].

    Статистический анализ

    баллов по шкалам CELF-3 и PPVT-III были объединены, чтобы сформировать общий вербальный балл. Этот составной балл вместе с баллами по RCPM были преобразованы в z-баллы для получения стандартизированных баллов вербальных и невербальных способностей.Тех, кто выполнил измерения в возрасте 10 лет, и тех, кто этого не сделал, сравнивали по композитам половых стероидов, а также по акушерским, антенатальным и социально-демографическим переменным. Были проведены t-тесты независимых выборок для сравнения полов по ключевым половым стероидам, вербальным и невербальным показателям. Все последующие анализы зависели от пола. Был проведен корреляционный анализ для изучения взаимосвязи между половыми стероидами и вербальными и невербальными показателями у каждого пола. Ро Спирмена использовался для изучения монотонных взаимосвязей, а регрессионный анализ оценки кривой был проведен для учета любых квадратичных взаимосвязей.Любые значительные корреляции или модели регрессии сопровождались пошаговой множественной регрессией для определения прогностической способности смеси половых стероидов по отношению к переменным результатов. Любая антенатальная, акушерская или социально-демографическая переменная, которая значимо коррелировала (p <0,05) с вербальным или невербальным показателем, включалась в первый блок. Композицию вводили во второй блок, и любые квадратичные отношения также исследовали путем ввода квадратичного члена композита половых стероидов в третьем блоке регрессионного анализа.Альфа-уровень 0,05 использовался для всех статистических анализов.

    Результаты

    Было 860 детей, у которых были доступные данные о половых стероидах, из которых 464 (227 женщин и 237 мужчин) предоставили информацию о последующем наблюдении в возрасте 10 лет по PPVT-III, RCPM и CELF-3. Не было значительной разницы в возрасте между мужчинами ( M = 10,63, SD = 0,17) и женщинами ( M = 10,61, SD = 0,18) в течение 10 лет наблюдения, t (462 знак равно67, п. =. 50 . Был проведен анализ хи-квадрат, чтобы изучить любые различия между теми, кто выполнил и не выполнил измерения в возрасте 10 лет — они представлены в таблице 1. Те ​​люди, которые не выполнили измерения в возрасте 10 лет, с большей вероятностью имели более молодых матерей, матери, курившие во время беременности и имеющие семейный доход ниже черты бедности. Напротив, не было обнаружено значительных различий в образовании матери во время беременности, потреблении алкоголя матерью во время беременности, гестационном возрасте, POBW, поле, 5-минутной оценке по шкале Апгар или паритете.Также не было значительных различий между полноправными и неполными у женщин на Андрогене, т (426) = 1,14, р = 0,26 или эстроген, т (426) = 0,42, р = 0,67, составной, а также для мужчин на Андрогене, t (429) = 1,03, p = 0,31, или эстроген, t (429) = 0,66, p = 0,51, сложный .

    Половые различия по половым стероидам, вербальным и невербальным измерениям

    В таблице 2 представлены результаты t-тестов для независимых выборок, проведенных для изучения половых различий по совокупности половых стероидов, а также вербальных и невербальных показателей и подшкал.У мужчин было значительно более высокое содержание андрогенов, чем у женщин, в то время как половые различия в составе эстрогенов отсутствовали. Женщины набрали значительно более высокие баллы, чем мужчины, по подшкалам Word Classes и Sentence Assembly CELF-3 (все p s < 0,05). Никакие другие измерения не выявили значительных половых различий (все p s> 0,05).

    Взаимосвязь между составными ценностями половых стероидов и вербальными и невербальными показателями

    В таблице 3 показаны результаты ранговых корреляций Спирмена, проведенных для составов половых стероидов, невербальных и вербальных показателей отдельно для каждого пола.У женщин составные значения андрогенов были слабо отрицательно коррелированы с общими вербальными стандартными баллами и с баллами подшкалы концепций и направлений CELF-3 (все ps <. 05 ). Для мужчин составные значения андрогенов были слабо отрицательно коррелированы с баллами по подшкале сформулированных предложений. Все остальные корреляции у мужчин и женщин были несущественными (все p s> 0,05). Регрессионный анализ оценки кривой, специфичной для пола, был проведен для всех основных переменных результата без статистически значимых эффектов (все ps>.05).

    Дальнейший иерархический анализ множественной линейной регрессии был проведен в качестве продолжения значимых корреляций. Ковариаты, которые значительно коррелировали с переменной результата, были включены в первый этап, композит андрогенов на втором этапе и квадратичный композит андрогенов на третьем этапе модели для учета возможных нелинейных эффектов. У женщин составные значения андрогенов существенно не предсказывали общие вербальные баллы (таблица 4) или баллы по подшкале концепций и направлений (см. Таблицу 5) сверх дисперсии, учитываемой ковариатами.У мужчин квадратичная комбинация андрогенов действительно значительно предсказывала баллы по подшкале сформулированных предложений сверх дисперсии, учтенной ковариатами (см. Таблицу 6).

    Обсуждение

    В данном исследовании изучалась взаимосвязь между половыми стероидами в пуповинной крови и невербальными и вербальными способностями в среднем детстве. Как и ожидалось, комбинированные значения андрогенов были значительно выше у мужчин, чем у женщин. Это подтверждает общепризнанные половые различия в концентрациях тестостерона, обнаруженные внутриутробно и при рождении, как в исследованиях на животных, так и на людях [62–64].Однако не было обнаружено, что состав эстрогенов различается в зависимости от пола. Это тоже неудивительно, учитывая ограниченные эффекты, обнаруженные до сих пор в существующей литературе при исследовании эстрогенов как пренатально, так и перинатально [65, 66].

    Необработанные баллы по подшкалам Word Classes и Sentence Assembly CELF-3 были значительно выше у женщин, чем у мужчин, хотя этот эффект был небольшим по величине. Хотя по подшкале CELF-3 наблюдается тенденция к небольшому преимуществу женщин, статистически большинство вербальных показателей не подтверждают значительную половую разницу в успеваемости.Возрастные факторы могут частично объяснить отсутствие половых различий в этих результатах. Например, различия в языковых способностях между полами, по-видимому, наиболее заметны в раннем дошкольном возрасте. Мета-анализ показал, что вербальное превосходство у женщин было очевидным у лиц моложе 5 лет и старше 26 лет [10]. Возможно, возрастные эффекты взаимодействуют с типом оцениваемых речевых способностей. Например, половые различия, по-видимому, более выражены в раннем развитии словарного запаса [39, 67, 68].В целом, эти результаты подтверждают недавние предположения о несостоятельности превосходства женщин по языковым показателям [13, 69].

    Отсутствие половых различий, обнаруженное в RCPM, несовместимо с общепринятым восприятием превосходных невербальных способностей у мужчин. Исследования половых различий в этой области затрагивают множество компонентов невербальных способностей и, как правило, показывают наиболее выраженные эффекты для задач умственного вращения [5]. В то время как предыдущие мета-анализы обнаружили небольшое влияние мужского превосходства у детей в возрасте 5–11 лет на RCPM [48].Это может быть связано с возрастными особенностями и продолжающимся созреванием мозга. Например, считается, что большая часть развития префронтальной коры происходит в среднем детстве [70].

    Композиты с более высоким содержанием андрогенов были связаны с более низкими баллами по подшкале «Концепции и направления» и по общему словесному z-баллу у девочек. Однако эти отношения не остались значимыми, когда были приняты во внимание ковариаты. Развитие речи происходит не только в ответ на генетические и биологические факторы.В то время как в данном исследовании была предпринята попытка контролировать возможные ковариаты окружающей среды, такие как социально-экономический статус, материнский язык и раса, языковое развитие происходит в ответ на комплексные факторы окружающей среды, которые влияют на последующую результативность [71–73]. Более высокие значения Androgen Composite действительно продемонстрировали U-образную связь с оценками по субшкале сформулированных предложений у мужчин, предполагая, что способность составлять грамматически правильные предложения наиболее высока у лиц с высокими или низкими концентрациями андрогенов.Однако этот эффект был небольшим, поскольку квадратичные составные значения андрогенов составляли примерно 2% дополнительной дисперсии. Не было обнаружено никакой взаимосвязи между составными значениями эстрогена или андрогена и оценками PPVT-III или RCPM. В целом, эти результаты предполагают, что в возрасте 10 лет перинатальный андроген и эстроген не имели сколько-нибудь существенной связи с вербальными или невербальными показателями.

    Существует ряд альтернативных объяснений нулевых результатов, найденных в текущем исследовании. Во-первых, некоторые из переменных результата продемонстрировали половые различия.Пренатальные половые стероиды с большей вероятностью связаны с оценками результатов, которые демонстрируют четкие различия между полами [18]. Таким образом, вербальные и пространственные измерения, используемые в настоящем исследовании, могут затрагивать области, в которых когнитивная половая дифференциация менее выражена и где дифференциация может быть связана с возрастом или задачами, как обсуждалось ранее. Следует также отметить, что вербальные и невербальные способности — это общие термины, охватывающие ряд субконструкций, которые в настоящее время все еще нечетко дифференцированы [74].Таким образом, настоящее исследование лишь указывает на конкретные способности, которые измеряются при выполнении этих задач.

    В будущих исследованиях можно было бы попытаться разделить эти области дальше, чтобы распутать те области познания, в которых половые стероиды могут играть определенную роль. Таким образом, это исследование не опровергает предыдущие данные о связи пренатального тестостерона с ранним языковым развитием пуповинной крови [38, 39]. Следует отметить, что есть смысл продолжать использовать менее инвазивные, более репрезентативные методы, такие как забор образцов пуповинной крови и исследование широкого спектра половых стероидов, особенно с использованием надежных методов, таких как масс-спектрометрия [50].Дальнейшие исследования такого рода позволят нам более точно определить параметры, при которых уровни гормонов на поздних сроках беременности могут влиять на определенные аспекты познания, такие как вербальные и невербальные способности. Это исследование является информативным для изучения традиционного разделения вербальных и невербальных способностей мужчин и женщин и возможных механизмов, влияющих на раннее нейрокогнитивное развитие.

    Благодарности

    Авторы чрезвычайно благодарны участникам исследования и их семьям, а также всей исследовательской группе Рейн, в которую входят менеджер когорты, менеджер данных и исследователи сбора данных.

    Вклад авторов

    1. Концептуализация: AJOW MM SRS EJ.
    2. Формальный анализ: JAK EJ.
    3. Получение финансирования: AJOW MM.
    4. Методология: AJOW MM JAK EJ.
    5. Контроль: AJOW MM.
    6. Написание — первоначальный черновик: EJ.
    7. Написание — просмотр и редактирование: EJ AJOW MM SRS MH.

    Ссылки

    1. 1.Halpern DF. Половые различия в когнитивных способностях: 4-е издание: Тейлор и Фрэнсис; 2013.
    2. 2. Фэйрвезер Х. Половые различия в познании. Познание. 1976; 4 (3): 231–80.
    3. 3. Waber DP. Половые различия в познании: функция скорости созревания? Наука. 1976, 192 (4239): 572–4. pmid: 1257795
    4. 4. Кимура Д. Половые различия в познании. Энциклопедия когнитивной науки. 2003.
    5. 5. Войер Д., Войер С., Брайден МП.Величина половых различий в пространственных способностях: метаанализ и рассмотрение критических переменных. Психологический бюллетень. 1995; 117 (2): 250. pmid: 7724690
    6. 6. Мур Д.С., Джонсон С.П. Психическое вращение у младенцев — половые различия. Психологическая наука. 2008. 19 (11): 1063–6. pmid: 1
    7. 73
    8. 7. Quinn PC, Liben LS. Половые различия в умственном вращении у младенцев. Психологическая наука. 2008. 19 (11): 1067–70. pmid: 1
    9. 74
    10. 8.Linn MC, Petersen AC. Возникновение и характеристика половых различий в пространственных способностях: метаанализ. Развитие ребенка. 1985: 1479–98. pmid: 4075870
    11. 9. Войер Д. Ограничения по времени и гендерные различия на бумажных и карандашных тестах умственного вращения: метаанализ. Психономический бюллетень и обзор. 2011; 18 (2): 267–77.
    12. 10. Хайд Дж.С., Линн М.С. Гендерные различия в вербальных способностях: метаанализ. Психологический бюллетень. 1988; 104 (1): 53.
    13. 11.Hedges LV, Nowell A. Половые различия в оценках умственных способностей, вариабельности и количестве людей с высокими показателями. Наука. 1995. 269 (5220): 41–5. pmid: 7604277
    14. 12. Хайнс М. Половые различия в поведении человека и мозге. Тенденции когнитивных наук. 2010. 14 (10): 448–56. pmid: 20724210
    15. 13. Hyde JS. Гендерные сходства и различия. Ежегодный обзор психологии. 2014; 65: 373–98. pmid: 23808917
    16. 14. Хайнс М.Гендерное развитие и человеческий мозг. Ежегодный обзор нейробиологии. 2011; 34: 69–88. pmid: 21438685
    17. 15. Чемпион Финикса, Гой Р.У., Гералл А.А., Молодёжный чемпионат мира. Организует действие пренатально введенного пропионата тестостерона на ткани, опосредующие брачное поведение самок морской свинки. Эндокринология. 1959; 65 (3): 369–82.
    18. 16. Валла Дж. М., Сеси С. Дж. Можно ли связать половые различия в науке с длительным воздействием пренатальных гормонов? Теория организации мозга, соотношение цифр (2D / 4D) и половые различия в предпочтениях и познании.Перспективы психологической науки. 2011; 6 (2): 134–46. pmid: 22164187
    19. 17. Jacklin CN, Wilcox KT, Maccoby EE. Неонатальные половые стероидные гормоны и когнитивные способности в шесть лет. Психобиология развития. 1988. 21 (6): 567–74. pmid: 3169381
    20. 18. Ауеунг Б., Ломбардо М.В., Барон-Коэн С. Пренатальное и послеродовое влияние гормонов на человеческий мозг и познание. Pflügers Archiv — Европейский журнал физиологии. 2013. 465 (5): 557–71. pmid: 23588379
    21. 19.Ауён Б., Барон-Коэн С. Тестостерон плода в уме: половые различия человека и аутизм. Разум примаса: создан для связи с другими умами. 2012: 194.
    22. 20. Baron-Cohen S, Knickmeyer RC, Belmonte MK. Половые различия в мозге: значение для объяснения аутизма. Наука. 2005; 310 (5749): 819–23. pmid: 16272115
    23. 21. Джамнадасс (ESL), Килан Дж. А., Холлиер LP, Хикки М., Maybery MT, Whitehouse AJO. Отношение перинатального андрогена к эстрогену и аутистические черты в общей популяции: продольное когортное исследование беременности.Журнал нарушений развития нервной системы. 2015; 7 (1): 17. pmid: 26085846
    24. 22. Хэмпсон Э. Пространственное познание у людей: возможная модуляция андрогенами и эстрогенами. Журнал психиатрии и неврологии. 1995; 20 (5): 397. pmid: 8527425
    25. 23. Auyeung B, Knickmeyer R, Ashwin E, Taylor K, Hackett G, Baron-Cohen S. Влияние тестостерона плода на зрительно-пространственные способности. Архивы сексуального поведения. 2012. 41 (3): 571–81. pmid: 22033667
    26. 24. Tan Ü.Связь тестостерона и невербального интеллекта с предпочтениями рук и навыками рук у молодых людей-правшей. Международный журнал неврологии. 1990. 54 (3–4): 283–90. pmid: 2265977
    27. 25. Хайнс М. Пол мозга: Oxford University Press; 2003.
    28. 26. Резник С.М., Беренбаум С.А., Готтесман II, Бушар Т.Дж. Раннее гормональное влияние на когнитивные функции при врожденной гиперплазии надпочечников. Развивающая психология. 1986; 22 (2): 191.
    29. 27.Hampson E, Rovet JF, Altmann D. Пространственное мышление у детей с врожденной гиперплазией надпочечников из-за дефицита 21-гидроксилазы. Нейропсихология развития. 1998. 14 (2–3): 299–320.
    30. 28. Хэмпсон Э., Ровет Дж. Ф. Пространственная функция у подростков и молодых людей с врожденной гиперплазией надпочечников: клинический фенотип и последствия для гипотезы андрогенов. Психонейроэндокринология. 2015; 54: 60–70. pmid: 25686803
    31. 29. Беренбаум С.А., Брык КЛК, Бельц А.М.Раннее влияние андрогенов на пространственные и механические способности: данные о врожденной гиперплазии надпочечников. Поведенческая нейробиология. 2012; 126 (1): 86. pmid: 22289044
    32. 30. Ставит DA, McDaniel MA, Jordan CL, Breedlove SM. Пространственная способность и пренатальные андрогены: метаанализ врожденной гиперплазии надпочечников и исследования соотношения пальцев (2D: 4D). Архивы сексуального поведения. 2008. 37 (1): 100–11. pmid: 18074217
    33. 31. Гримшоу ГМ, Ситарениос Г, Финеган Джей-АК. Психическое вращение В 7 лет — отношения с пренатальным уровнем тестостерона и пространственным игровым опытом.Мозг и познание. 1995. 29 (1): 85–100. pmid: 8845125
    34. 32. Tan Ü, Akgün A. Существует прямая связь между невербальным интеллектом и уровнем тестостерона в сыворотке у молодых мужчин. Международный журнал нейробиологии. 1992. 64 (1–4): 213–6. pmid: 1342041
    35. 33. Валлен К., Баум М.Дж. Маскулинизация и дефеминизация у альтрициальных и преждевременных млекопитающих: сравнительные аспекты действия стероидных гормонов. Гормоны, мозг и поведение. 2002; 4: 385–423.
    36. 34.Уильямс CL, Meck WH. Организационные эффекты гонадных стероидов на сексуально диморфные пространственные способности. Психонейроэндокринология. 1991. 16 (1): 155–76.
    37. 35. Хэмпсон Э., Леви-Куперман На, Корман Дж. М.. Эстрадиол и умственное вращение: отношение к размерности, сложности или угловому неравенству? Гормоны и поведение. 2014; 65 (3): 238–48. pmid: 24394702
    38. 36. Finegan J-AK, Niccols GA, Sitarenios G. Отношения между пренатальным уровнем тестостерона и когнитивными способностями в 4 года.Развивающая психология. 1992; 28 (6): 1075.
    39. 37. Лучмая С., Барон-Коэн С. Половые различия людей в социальных и несоциальных предпочтениях в возрасте 12 месяцев. Младенческое поведение и развитие. 2002. 25 (3): 319–25.
    40. 38. Whitehouse AJ, Maybery MT, Hart R, Mattes E, Newnham JP, Sloboda DM и др. Воздействие андрогенов у плода и прагматические языковые способности девочек в среднем детстве: последствия для экстремальной теории аутизма, основанной на мужском мозге. Психонейроэндокринология.2010. 35 (8): 1259–64. pmid: 20206450
    41. 39. Холлиер LP, Мэттес Э., Мэйбери М.Т., Килан Д.А., Хики М., Уайтхаус А.Дж. Связь между перинатальной концентрацией тестостерона и ранним развитием словарного запаса: проспективное когортное исследование. Биологическая психология. 2013. 92 (2): 212–5. pmid: 23153707
    42. 40. Whitehouse AJ, Mattes E, Maybery MT, Sawyer MG, Jacoby P, Keelan JA и др. Половые связи между уровнем тестостерона в пуповинной крови и задержкой речевого развития в раннем детстве.Журнал детской психологии и психиатрии. 2012. 53 (7): 726–34. pmid: 22276678
    43. 41. Краус C, Pfannkuche K, Trillmich F, Groothuis TG. Высокие уровни андростендиона у матери во время беременности у мелких млекопитающих в раннем возрасте с маскулинизацией женских гениталий. Рабочие материалы Института демографических исследований Макса Планка. 2008; 1: 2008.
    44. 42. Hutson JM. Гормоны, регулирующие половое развитие. Нарушения полового развития: Springer; 2012. с. 23–9.
    45. 43.Дарт Д. Андрогены забыли о новых ролях, выходящих за рамки их репродуктивных функций, с последствиями для болезней и расстройств. J Endocr Disord. 2014; 1 (1): 1005.
    46. 44. Cohen-Bendahan CCC, van de Beek C, Berenbaum SA. Влияние пренатальных половых гормонов на поведение, типичное для пола детей и взрослых: методы и результаты. Неврология и биоповеденческие обзоры. 2005. 29 (2): 353–84.
    47. 45. Холлиер Л.П., Килан Дж. А., Хики М., Мэйбери М. Т., Уайтхаус А. Дж..Измерение концентраций андрогенов и эстрогенов в пуповинной крови: точность, биологическая интерпретация и приложения для понимания поведенческого развития человека. Границы эндокринологии. 2014; 5: 64. pmid: 24829559
    48. 46. Knickmeyer R, Auyeung B, Davenport ML. Оценка пренатального и неонатального воздействия гонадных стероидов для исследований человеческого развития: методологические и теоретические проблемы. Границы эндокринологии. 2014; 5.
    49. 47. Холлиер LP, Килан Дж. А., Джамнадасс С. Л., Maybery MT, Хикки М., Уайтхаус AJO.Соотношение цифр у взрослых (2D: 4D) не связано с андрогенами пуповины или концентрацией эстрогенов в раннем развитии человека. 2014.
    50. 48. Линн Р., Ирвинг П. Половые различия на прогрессивных матрицах: метаанализ. Интеллект. 2004. 32 (5): 481–98.
    51. 49. Ньюнхэм Дж. П., Эванс С. Ф., Майкл Калифорния, Стэнли Ф. Дж., Ландау Л. И.. Эффекты частого ультразвукового исследования во время беременности: рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет. 1993. 342 (8876): 887–91.
    52. 50. Килан Дж. А., Мэттес Е., Тан Х, Динан А., Ньюнхэм Дж. П., Уайтхаус А.Дж. и др.Концентрации андрогенов в пуповинной крови и их связь с материнскими, фетальными и акушерскими факторами. PLoS ONE. 2012; 7 (8): e42827. pmid: 22
    53. 5
    54. 51. Sartorius G, Ly LP, Sikaris K, McLachlan R, Handelsman DJ. Прогностическая точность и источники вариабельности расчетных оценок свободного тестостерона. Анналы клинической биохимии. 2009. 46 (2): 137–43.
    55. 52. Злоткин С., Кассельман С. Процентильные оценки референсных значений общего белка и альбумина в сыворотке недоношенных детей (менее 37 недель беременности).Клиническая химия. 1987. 33 (3): 411–3. pmid: 3102125
    56. 53. Мазер Н.А. Новый метод электронных таблиц для расчета свободных сывороточных концентраций тестостерона, дигидротестостерона, эстрадиола, эстрона и кортизола: с наглядными примерами из мужского и женского населения. Стероиды. 2009. 74 (6): 512–9. http://dx.doi.org/10.1016/j.steroids.2009.01.008. pmid: 19321131
    57. 54. Семел Э, Виг Э, Секорд В. CELF-3. Клиническая оценка основ языка. Испанское издание Сан-Антонио, Техас: Психологическая корпорация.1997.
    58. 55. Данн Л.М., Данн Л.М. Словарь Пибоди в картинках: PPVT-IIIB: Сосны Американской службы гидов, Миннесота; 1997.
    59. 56. Бохнер С. Надежность словарного теста Пибоди в картинках: обзор 32 избранных исследований, опубликованных между 1965 и 1974 годами. Психология в школах. 1978. 15 (3): 320–7.
    60. 57. Рейнольдс CR, Флетчер-Янцен Э. Энциклопедия специального образования: Wiley; 2007.
    61. 58. Raven JC.Прогрессивные матрицы: перцепционный тест интеллекта. Лондон: Х. К. Льюис; 1938.
    62. 59. Рэйвен Дж. Рэйвен прогрессивные матрицы. Справочник невербальной оценки: Springer; 2003. с. 223–37.
    63. 60. Блэр Э.М., Лю Й., де Клерк Н.Х., Лоуренс ДМ. Оптимальный рост плода для европеоидной одиночки и оценка соответствия роста плода: анализ перинатальной базы данных всей популяции. BMC педиатрия. 2005; 5 (1): 13. pmid: 15

      4

    64. 61. Серон-Ферре М., Дуксэ, Калифорния, Валенсуэла, Дж. Дж.Циркадные ритмы во время беременности. Эндокринные обзоры. 1993. 14 (5): 594–609. pmid: 8262008
    65. 62. Slob A, Ooms M, Vreeburg J. Пренатальные и ранние постнатальные половые различия в плазме и тестостероне гонад и лютеинизирующем гормоне плазмы у самок и самцов крыс. Журнал эндокринологии. 1980. 87 (1): 81–7. pmid: 7430918
    66. 63. Абрамович Д. Половая дифференциация человека — внутриутробные влияния. BJOG: Международный журнал акушерства и гинекологии. 1974. 81 (6): 448–53.
    67. 64. Knickmeyer R, Baron-Cohen S. Тестостерон плода и половые различия. Раннее человеческое развитие. 2006. 82 (12): 755–60. pmid: 17084045
    68. 65. Лучмая С., Барон-Коэн С., Раггатт П., Никмейер Р., Мэннинг Дж. Т.. Соотношение 2-го и 4-го пальцев, тестостерон и эстрадиол плода. Раннее человеческое развитие. 2004. 77 (1): 23–8.
    69. 66. Реско Я., Плоэм Я. Г., Штадельман Х.Л. Эстрогены в плазме плода и матери макаки-резуса. Эндокринология. 1975. 97 (2): 425–30.pmid: 808410
    70. 67. Голсуорси М.Дж., Дионн Г., Дейл П.С., Пломин Р. Половые различия в раннем вербальном и невербальном когнитивном развитии. Наука о развитии. 2000. 3 (2): 206–15.
    71. 68. Huttenlocher J, Haight W, Bryk A, Seltzer M, Lyons T. Ранний рост словарного запаса: связь с языковым вводом и полом. Развивающая психология. 1991; 27 (2): 236.
    72. 69. Валлентин М. Предполагаемые половые различия в речевых способностях и языковой коре: критический обзор.Мозг и язык. 2009. 108 (3): 175–83. pmid: 18722007
    73. 70. Андерсен С.Л. Траектории развития мозга: уязвимость или окно возможностей? Неврология и биоповеденческие обзоры. 2003. 27 (1): 3–18.
    74. 71. Pungello EP, Iruka IU, Dotterer AM, Mills-Koonce R, Reznick JS. Влияние социально-экономического статуса, расы и воспитания на языковое развитие в раннем детстве. Развивающая психология. 2009; 45 (2): 544. pmid: 19271838
    75. 72.Алвин Д.Ф., Маккаммон Р.Дж. Старение, когорты и вербальные способности. Журналы геронтологии серии B: Психологические и социальные науки. 2001; 56 (3): S151 – S61.
    76. 73. Хофф-Гинзберг Э. Связь очередности рождения и социально-экономического статуса с языковым опытом детей и языковым развитием. Прикладная психолингвистика. 1998. 19 (04): 603–29.
    77. 74. Хегарти М., Уоллер Д. Индивидуальные различия в пространственных способностях. Кембриджский справочник визуально-пространственного мышления.2005: 121–69.

    Диета с высоким содержанием жиров и эстроген влияют на толстую кишку и ее транскриптом в зависимости от пола

    Пол влияет на ожирение, распределение жира и уровень глюкозы натощак измерения, включая прибавку в весе, распределение жира, глюкозу натощак, инсулин и уровни циркулирующего эстрогена. Увеличение веса, вызванное HFD, было значительно выше у мужчин по сравнению с женщинами (рис.1Б). У мужчин с ожирением также наблюдалось значительное повышение уровня глюкозы в крови (после 6-часового голодания) и уровня инсулина (2-часовое голодание), чего не наблюдалось у женщин с ожирением (рис. 1B). Эти результаты подтверждают предыдущие наблюдения о том, что мужчины с ожирением более восприимчивы к непереносимости глюкозы и инсулинорезистентности по сравнению с женщинами

    38,39 . Как также отмечалось ранее 39 , распределение жира зависело от пола. У мужчин было больше висцеральной белой жировой ткани (VAT) и меньше подкожной белой жировой ткани (SAT) по отношению к общему количеству жира при обоих диетических условиях по сравнению с женщинами (дополнительный рис.1А). Как следствие, у мужчин соотношение SAT / VAT было значительно ниже (рис. 1B). Низкое соотношение SAT / VAT связано с плохими метаболическими исходами. Как и ожидалось, самки мышей имели значительно более высокие уровни циркулирующего эстрадиола по сравнению с самцами во время как CD, так и HFD (рис. 1B). Ожирение не оказало значительного влияния на уровень циркулирующего эстрадиола (рис. 1В). Это противоречит одному предыдущему исследованию, которое обнаружило увеличение уровней циркулирующего эстрадиола при HFD 30 . Однако в первую очередь известно, что ожирение увеличивает локальные уровни эстрогена в жировой ткани, которые экспрессируют ароматазу 40 .Мы не измеряли локальный уровень эстрадиола в жировой ткани. В целом, эти результаты и половые различия повторяют предыдущие выводы.

    Рисунок 1

    Мужской метаболический профиль более чувствителен к HFD, а транскриптом толстой кишки демонстрирует половые различия независимо от диеты. ( A ) Дизайн экспериментального исследования. Мышам обоего пола давали CD или HFD в течение 13 недель и вводили различные эстрогенные лиганды или носитель в течение последних 3 недель перед умерщвлением. ( B ) Процент увеличения массы тела, уровня глюкозы натощак, уровня инсулина, отношения SAT / VAT и уровней эстрадиола в плазме.( C ) Анализ основных компонентов образцов РНК-seq для самцов (незаполненных) и самок (закрашенных) мышей, получавших CD (синий) или HFD (красный) (n = 5-6). ( D ) Диаграмма Венна, сравнивающая дифференциально экспрессируемые гены в толстой кишке у самцов и самок мышей, получавших CD или HFD. Гены считались дифференциально экспрессируемыми, когда значение p <0,05 и log 2 FC> | 0,4 |. ( E ) Анализ обогащения биологического процесса, основанный на генах, по-разному экспрессируемых между полами во время CD.( F ) Коробчатая диаграмма значений TPM генов, по-разному экспрессируемых между полами и / или условиями питания. Результаты представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего. Двусторонний дисперсионный анализ с последующим тестом LSD Фишера, * p <0,05; ** p <0,01; *** р <0,001. # указывают на значительные половые различия во время CD, ## во время HFD и ### в обоих диетических условиях; & указывают на значительную разницу между CD и HFD у женщин, && у мужчин и &&& у обоих полов.Синий цвет указывает на CD и розовый HFD.

    Транскриптом толстой кишки демонстрирует четкие половые различия

    Чтобы конкретно изучить половые различия в толстой кишке, мы выполнили РНК-секвенирование ткани толстой кишки мужчин и женщин. Как видно из графика анализа главных компонентов (PCA), транскриптомы толстой кишки демонстрировали четкие половые различия, особенно во время CD (рис. 1C). Анализ экспрессии генов также выявил 1564 значительно дифференциально экспрессируемых гена (DEG) между мужской и женской толстой кишкой при CD (рис.1D). В то время как транскриптом CD толстой кишки плотно сгруппировался вместе, HFD был более рассредоточенным (рис. 1C). В результате половые различия при HFD были менее отчетливыми, но 364 градуса все же были выявлены (рис. 1D). Для животных, получавших CD, анализ обогащения биологических процессов (BP) показал, что гены, ответственные за половые различия, связаны с иммунным ответом (например, Cd36, Ccl6 и Ccl20 ), пролиферацией клеток (например, Hif1a, Igf1 ). и Lgr5 ) и каноническая передача сигналов Wnt (e.грамм. Ccnd1, Gli1 и Wnt2b, (рис. 1E, F). Хотя мышей умерщвляли в одно и то же время дня, мы обнаружили половые различия в экспрессии циркадных генов, включая гены часов Arntl (Bmal1), Npas2 , Cry1, Per3, и Nr1d1 / Rev-ErbA. (рис. 1E, F). Более четверти (28%) половых различий после HFD также присутствовали при CD (рис. 1D). Наиболее широко среди этих стабильных ДЭГ гены (103) принадлежали к циркадному / ритмическому пути (например,грамм. Bmal1, Ciart, Cldn4 и Npas2, (рис. 1F). Таким образом, мы впервые сообщаем о том, что мыши, получавшие CD, в которых отсутствуют фитоэстрогены, демонстрируют четкие половые различия в транскриптоме толстой кишки.

    HFD по-разному модулирует транскриптом толстой кишки у мужчин и женщин

    Чтобы изучить, как HFD влияет на мужскую и женскую толстую кишку, мы сравнили транскриптомы в HFD с соответствующей экспрессией в CD, для мужчин и женщин отдельно. Мы идентифицировали 568 HFD-модулированных ДЭГ у женщин и 631 у мужчин (рис.2А). Мы отметили, что большая часть генов была активирована в целом, но особенно у женщин (85% по сравнению с 51% у мужчин), и что у женщин наблюдалась более сильная активация. Большинство модифицированных генов различались между полами, только 75 генов отвечали на HFD у обоих (рис. 2B). Среди этих общих генов опять-таки были гены, связанные с циркадным ритмом ( Bmal1, Ciart, Npas2 и Per3, рис. 1F), окислительно-восстановительным процессом ( Alox15 ) и воспалительной реакцией (e.грамм. Arg1 и Anxa1, Рис. 2A). Оба пола изменили экспрессию генов с функциями клеточной адгезии, пролиферации клеток, ангиогенеза, миграции и иммунной системы (рис. 2C и дополнительная таблица 2), но разные гены были изменены у мужчин и женщин. Регулируемые гены, участвующие в клеточном цикле (например, Stk11 и Wee1 ), гипоксия (например, Actn4 и Sod3 ) и гомеостаз глюкозы (например, Stk11 ) были особенно обогащены у самцов, тогда как регуляция апоптоза (например, Stk11 ).грамм. Nr4a1 ), воспалительный ответ (например, Cxcl5 ), каскад MAPK (например, Igf1 ) и передача сигналов Wnt (например, Sox9 ) были обогащены у женщин (рис. 2A, C и дополнительная таблица 2). Таким образом, в то время как у обоих полов наблюдались изменения в рамках схожих биологических функций, включая иммунную систему и клеточную адгезию, другие изменения, по-видимому, были связаны с полом, такие как более выраженные изменения клеточного цикла и гипоксии у мужчин, а также метаболизма липидов, стероидного гормона и Wnt. сигнализация у самок.Все вместе наши данные впервые демонстрируют, что пол влияет на реакцию экспрессии генов на HFD в толстой кишке.

    Рисунок 2

    Транскриптом толстой кишки отвечает на HFD зависимым от пола образом. ( A ) На графиках вулканов показаны гены, регулируемые HFD, у мужчин (слева) и женщин (справа). Гены считались дифференциально экспрессируемыми, когда p <0,05 и log 2 FC> | 0,4 |, обозначенных красным. ( B ) Диаграмма Венна, сравнивающая дифференциально экспрессируемые гены в толстой кишке между CD и HFD у самцов и самок мышей.( C ) Обогащенный анализ биологического процесса HFD-регулируемых генов, разделенных по полу. ( D ) Длина толстой кишки в см. ( E ) Инфильтрацию макрофагов измеряли с помощью ИГХ F4 / 80 + и количественно оценивали по соотношению окрашенных клеток к общему количеству клеток. ( F ) Пролиферацию эпителиальных клеток кишечника измеряли с помощью Ki67 IHC и количественно определяли по количеству положительных клеток на единицу крипты. n = 5–15 на группу. Результаты представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего. Односторонний и двусторонний дисперсионный анализ с нескорректированным ЛСД-тестом Фишера.* Укажите значительные различия по сравнению с наполнителем HFD +, * p <0,05; ** p <0,01; *** р <0,001. # Укажите половые различия.

    HFD увеличивает воспаление и пролиферацию эпителия толстой кишки у мужчин

    Вышеупомянутый анализ транскриптома толстой кишки показал, что HFD влияет на иммунную систему и что, особенно у мужчин, клеточный цикл и гипоксия модулируются. Укорочение толстой кишки указывает на воспаление толстой кишки, и мы обнаружили, что у мужчин, но не у женщин, получавших HFD, толстая кишка была значительно короче (рис.2D). Затем мы исследовали маркеры макрофагов в гистологических срезах с помощью иммуногистохимии (IHC). Мы обнаружили, что мыши обоего пола демонстрировали значительно увеличенную инфильтрацию макрофагов F4 / 80 + при кормлении HFD, но у самок инфильтрация была сильнее, чем у самцов (рис. 2E). С другой стороны, самцы продемонстрировали значительно увеличенную пролиферацию клеток крипт после HFD, чего не было у самок (рис. 2F). Это показывает, что HFD приводит к явным зависимым от пола функциональным дефектам в толстой кишке в соответствии с вышеупомянутыми транскрипционными различиями.

    Эстроген улучшает метаболический профиль у тучных мужчин посредством ERα

    Несколько исследований показали, что эстрадиол (E2) улучшает метаболический профиль у грызунов обоих полов, получавших HFD 41,42 . Кроме того, нокаут ERα приводит к ожирению мышей 26 . В нашем исследовании ни E2, ни ERα-селективное лечение PPT лигандом в течение последних 3 недель (фиг. 1A) не влияло на увеличение массы тела (BW) у женщин по сравнению с лечением носителем (дополнительный рисунок 1C, D). Однако самцы мышей продемонстрировали дозозависимую потерю BW во время лечения E2, со снижением веса до 5% (0.5 мг / кг BW, фиг. 3A и дополнительная фиг. 1C). Это сопровождалось значительным снижением общего содержания жира и снижением уровня глюкозы в крови при голодании, чего не наблюдалось у женщин (рис. 3A и дополнительный рис. 1D). Эти эффекты были также очевидны с селективным ERα-лигандом PPT (рис. 3А). Таким образом, наша экспериментальная установка подтверждает, что экзогенный E2 через ERα влияет на ожирение, уровень глюкозы натощак, общий жир и соотношение НДС у мужчин.

    Рисунок 3

    Лечение эстрогеном влияет на метаболический профиль и экспрессию генов толстой кишки у мужчин.( A ) Изменение BW во время лечения, уровень глюкозы натощак, общая масса жира (сообщается BW), VAT и SAT (сообщается BW) для мужчин на CD, HFD и HFD, получавших E2, DPN и PPT. ( B ) PCA данных последовательности РНК для самцов, получавших HFD с обработкой E2 и без нее. ( C ) Диаграмма Венна, сравнивающая HFD-регулируемые гены у мужчин с E2-регулируемыми генами у мужчин при HFD. ( D ) Тепловая карта гомогенно регулируемых общих генов (регулируемых как HFD, так и E2 при HFD) и коробчатые диаграммы значений TPM некоторых генов.Обогащенный анализ биологического процесса генов, индуцированных HFD ( E ), которым противодействует передача сигналов эстрогена, и генов, регулируемых эстрогеном ( F ), при кормлении HFD (n = 5-15 на группу). Результаты представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего. Односторонний дисперсионный анализ с нескорректированным ЛСД-тестом Фишера. * Укажите значительные различия по сравнению с наполнителем HFD +, * p <0,05; ** p <0,01; *** р <0,001.

    Эстроген влияет на транскриптом толстой кишки

    Затем мы хотели определить, влияет ли лечение E2 на толстую кишку, и, в частности, может ли оно модулировать сигнатуру индуцированного HFD воспаления толстой кишки.Мы сосредоточили внимание на мужчинах, у которых наблюдалось укорочение толстой кишки при HFD и продемонстрировано значительное E2-опосредованное влияние на их метаболический профиль. Данные РНК-seq, визуализированные на графике PCA, показали, что мужская толстая кишка, обработанная эстрогеном HFD, сгруппировалась более плотно по сравнению с обработанной носителем (фиг. 3B), как и образцы CD (фиг. 1C). Мы обнаружили, что лечение E2 изменило экспрессию 814 генов в дистальном отделе толстой кишки. Среди этих генов, регулируемых E2, мы отметили обогащение клеточного цикла и пролиферацию клеток (например,грамм. Cdk1 , Melk , Mki67 ) и пути иммунной системы (например, Alcam , Irf7 и Bcl6 ) (рис. 3F). Из них 147 генов также подверглись воздействию HFD (по сравнению с CD), почти все (97%) в противоположном направлении (рис. 3C, D). Анализ обогащения BP показал, что гены, регулируемые как HFD, так и E2, участвуют в клеточном цикле и ритмических процессах (Рис. 3E). Появились два гомогенных (одинаково регулируемых как минимум у трех животных из каждой группы) кластера ДЭГ, что проиллюстрировано тепловой картой на рис.3D. Один кластер (61 ген) подавлялся HFD, а затем усиливался E2, например Actn4, Bmal1 , Gpx3, Npas2 , Sod3, Stk11 и Thbs1 (рис. 3D, вверху справа). Второй кластер включал 58 генов, которые активировались HFD и подавлялись E2, и включали такие гены, как Anxa1 , Ciart , Gsto1 , Prdx1 , Sgk1, Tef 3D и 60 Wee (Рис. , Нижний правый). qPCR поддержал эти правила.Это демонстрирует, что и пол, и эстроген оказывают существенное влияние на транскриптом толстой кишки, что эстроген может оказывать сильное влияние на пролиферацию и явно противодействует части индуцированной HFD экспрессии.

    Эстроген снижает рекрутирование и пролиферацию иммунных клеток толстой кишки

    Поскольку мы отметили, что лечение E2 может ослабить признаки воспаления и пролиферации на уровне экспрессии гена, мы исследовали, влияет ли E2 на длину толстой кишки, инфильтрацию макрофагов или пролиферацию .E2 не оказывал значительного влияния на длину толстой кишки, но действительно уменьшал инфильтрацию макрофагов F4 / 80 + у обоих полов (рис. 2D, E). Мы также отметили значительное снижение положительных Ki67-окрашенных клеток после обработки E2 самцов HFD (рис. 2F). Эти данные ясно демонстрируют, что E2 влияет на толстую кишку как с точки зрения рекрутирования иммунных клеток, так и с точки зрения пролиферации эпителиальных клеток толстой кишки.

    ERβ-селективный агонист влияет на распределение жира и снижает инфильтрацию макрофагами толстой кишки и пролиферацию клеток

    Для исследования ERβ-опосредованных эффектов мы включили лечение лигандом, селективным для ERβ (DPN, рис.1А). Обработка DPN не приводила к снижению веса, в соответствии с данными, относящими этот фенотип к ERα. Напротив, у мужчин и женщин, получавших DPN, наблюдалась незначительная тенденция увеличения веса, что сопровождалось значительным повышением уровня глюкозы в крови натощак у женщин, но не у мужчин (фиг. 3A и дополнительный фиг. 1D). Это также демонстрирует, что лиганды в концентрациях, используемых в этой установке, сохраняли селективность рецептора. Хотя влияние ДПН на вес не было значительным у мужчин, мы отметили явное снижение общего содержания жира и НДС при лечении ДПН в масштабе, аналогичном или большем, чем при лечении ППТ (рис.3А). Кроме того, снижение SAT было специфичным для активации лиганда ERβ (фиг. 3A). Мы не наблюдали этих эффектов у женщин, где, напротив, НДС был увеличен DPN (дополнительный рис. 1D). Это говорит о том, что, хотя ожирение и вызванная HFD BW может быть уменьшена только с помощью ERα, активация ERβ, по-видимому, изменяет соотношение общего жира, VAT и SAT у мужчин и увеличивает уровень глюкозы натощак и VAT у женщин. Кроме того, эстроген через ERβ (E2 и DPN) противодействовал HFD-индуцированной пролиферации Ki67 у мужчин (рис.2F). Повышенная инфильтрация макрофагов F4 / 80 + при HFD также была значительно снижена эстрогеном через ERβ (E2 и DPN) у обоих полов (фиг. 2E). Таким образом, наши данные устанавливают, что, хотя улучшенный метаболический профиль опосредуется через ERα, ERβ воздействует на толстую кишку, ослабляя HFD-индуцированную пролиферацию толстой кишки у мужчин и инфильтрацию макрофагов у обоих полов.

    ERβ регулирует экспрессию гена в толстой кишке

    Как показано выше, обработка E2 препятствовала набору HFD-индуцированной экспрессии генов толстой кишки у мужчин.Это может быть косвенным следствием системных эффектов (например, ERα улучшает общий метаболизм) или прямых местных эффектов через ER, экспрессируемые в толстой кишке. Ранее мы показали, что ERβ экспрессируется в кишечном эпителии на низких уровнях, тогда как нет достаточных подтверждений того, что ERα экспрессируется в толстой кишке 43 . Хотя мы не секвенировали транскриптом толстой кишки мышей, получавших DPN, мы оценили E2-опосредованный ответ генов-мишеней ERβ (как это было предсказано из наших данных об иммунопреципитации хроматина ERβ (ChIP) -seq из линий клеток CRC человека с трансдуцированными ERβ, GSE149979) в транскриптоме мужской толстой кишки.Это привело к идентификации 23 генов, которые регулируются как HFD, так и E2, а также имеют сайты связывания цис-хроматина ERβ (фиг. 4A). К ним относятся гены клеточного цикла Stk11 и Wee1 и связанный с воспалением ген Anxa1 среди других (рис. 4B). Более того, мы сравнили гены, регулируемые HFD только у женщин (потенциальная эндогенная регуляция E2 у женщин). Он состоял из 287 генов, 45 из которых имели сайты связывания ERβ, включая орфанный ядерный рецептор Nr4a1 (Nur77, рис.4А, Б). Анализ qPCR ткани толстой кишки подтвердил индуцированную HFD повышающую регуляцию экспрессии гена Anxa1 и что она действительно ослаблялась как E2, так и DPN (ERβ), но не PPT у женщин, тогда как у мужчин она не влияла (рис. 4C). . Кроме того, HFD-индукция маркера макрофагов M2 Arg1 была также сильнее у женщин, и это блокировалось активацией как ERα, так и ERβ (фиг. 4C). Кроме того, мы ранее показали, что ERβ может перекрестно взаимодействовать с NFκB и регулировать передачу сигналов как в линиях клеток толстой кишки человека, так и в мышиной in vivo толстой кишке (ERβ-кишечные нокаутные мыши) 37 .В соответствии с этим мы здесь наблюдали, что HFD-индуцированная экспрессия нескольких генов-мишеней NFκB ( Cxcl5, Nos2) у женщин, которые блокируются как ERβ (DPN), так и ERα (PPT). Наши данные предполагают, что системная активация ERα улучшает общий метаболизм, что помогает противодействовать опосредованной ожирением дисфункции толстой кишки. ERβ, с другой стороны, по-видимому, локально подавляет пролиферацию и воспалительные гены ( Cxcl5 и Nos2 ) в толстой кишке. Эти данные свидетельствуют о том, что E2 посредством системных и местных эффектов через ERα и ERβ может частично ослаблять воспалительные эффекты в толстой кишке.

    Рисунок 4

    Эстроген через ERα и ERβ может модулировать экспрессию определенных наборов генов при HFD у обоих полов. ( A ) Диаграмма Венна E2-регулируемых генов при HFD у мужчин и HFD и регулируемых полом генов у женщин по сравнению с ERβ-связывающими сайтами хроматина в двух разных линиях клеток CRC (SW480 и HT29). ( B ) Сайты связывания ERβ, обнаруженные с помощью ChIP-seq в линиях клеток CRC. ( C ) Измерение экспрессии генов в толстой кишке самок и самцов мышей методом КПЦР на CD, HFD и HFD, обработанных E2, DPN и PPT (n = 5-15).( D ) Измерение с помощью КПЦР экспрессии гена в толстой кишке мышей дикого типа и мышей ERβ KO, специфичных для кишечника, получавших HFD. Результаты представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего. Двусторонний дисперсионный анализ с нескорректированным LSD-тестом Фишера. * Укажите значительные различия по сравнению с наполнителем HFD +, * p <0,05; ** p <0,01; *** р <0,001. # Укажите половые различия.

    Пол, гормоны и диета влияют на регуляцию генов циркадных часов в толстой кишке

    Циркадный ритм важен для гомеостаза кишечника.Нарушения могут увеличить кишечную проницаемость, разрастание, обострить колит, изменить состав микробиоты и повлиять на иммунную систему 44,45,46,47 . HFD влияет на циркадный ритм как в печени, так и в жировой ткани, но очень мало известно о влиянии HFD на циркадный ритм в эпителии толстой кишки. Выше мы идентифицировали половые различия в экспрессии часовых генов с более высокой экспрессией Bmal1, Npas2, и Cry1 в женской толстой кишке и более высокой экспрессией Per3 и Nr1d1 (Rev-ErbA) в мужской толстой кишке (рис. .1F). HFD подавлял Bmal1 и Npas2 и усиливал Per3 у обоих полов, подавлял Cry1 специфически у женщин и повышал регуляцию Per2 особенно у мужчин (рис. 1F, 2A). Помимо проявления половых различий в уровнях их экспрессии, лиганды ER д. Противостоять HFD-индуцированному подавлению как Bmal1 , так и Npas2 у обоих полов (Fig. 3D, 4C). ChIP-seq показал, что ERβ является регулятором часовых генов Bmal1 и Npas2 (рис.4Б). У мужчин и Bmal1 , и Npas2 были активированы в толстой кишке эстрогеном, но значительной регуляции ERβ (DPN) не наблюдали (фиг. 4D). Однако мы могли подтвердить, что ген циркадных часов Bmal1 действительно активируется с помощью DPN (ERβ), а также с помощью E2 и PPT (ERα) у женщин (Fig. 4B). Эти данные указывают на местную регуляцию часовых генов с помощью ERβ в толстой кишке. Циркадный ритм толстой кишки оказывает существенное влияние на обмен веществ в организме.Если на это влияет ERβ, как показывает наше исследование, это имеет существенное значение для нашего понимания того, как гормоны влияют на метаболизм. Чтобы предоставить убедительные доказательства прямой ERβ-опосредованной регуляции Bmal1 и Npas2 в толстой кишке самок in vivo, мы скармливали HFD-мышам, специфичным для кишечника с нокаутом ERβ.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *