Гемоглобин 91: Пониженный гемоглобин у мужчин — важно вовремя выявить болезнь!

Содержание

Едим железо. Какие показатели гемоглобина — норма? | Здоровая жизнь | Здоровье

Гемоглобин ниже нормы — это плохо. Выше нормы — ещё хуже. Почему его уровень в крови скачет и что делать, чтобы этот показатель всегда был в норме? Рассказывает Александр Карабиненко, доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии РНИМУ им. Пирогова:

— Гемоглобин — сложный белок крови, который содержится в эритроцитах (красных кровяных тельцах). Главная функция гемоглобина — транспортировка кислорода во все органы и ткани (без достаточного количества кислорода ни одна система организма полноценно работать не может).

Понятия нормы гемоглобина у мужчин и женщин разнятся (для женщин нормальный уровень гемоглобина — 120-140 г/л, у мужчин — 130-160 г/л).

Для беременных женщин (организм которых работает за двоих) и для младенцев нормальным уровнем гемоглобина считается 110 г/л. Однако будущим мамам необходимо постоянно контролировать уровень гемоглобина.

Его недостаток может вызвать преждевременные роды или задержку развития плода, а избыток — смерть ребёнка.

Существуют ещё две физиологически обусловленные разновидности малокровия: анемия пожилых (вызванная возрастным дефицитом витамина В12) и анемия алкоголиков (у них отмечается нехватка фолиевой кислоты). Выровнять уровень гемоглобина в этом случае помогает приём витаминов.

Игра на понижение

Умеренное снижение гемоглобина (анемия, малокровие) — явление обычное, особенно у женщин. Это объясняется физиологически обусловленной ежемесячной потерей крови. Если месячные обильные, уровень гемоглобина может опускаться до 90 г/л.

Но мириться с этим нельзя: даже у здоровых женщин при длительном снижении уровня гемоглобина может отмечаться слабость, головокружение, снижение аппетита, сонливость, падение работоспособности, сухость кожи, ломкость ногтей, хрупкость и выпадение волос, мелькание мушек перед глазами.

Анемией сопровождаются многие хронические заболевания, поэтому очень важно выявить истинные причины падения гемоглобина.

Нередко это отмечается у пациентов с воспалительными заболеваниями желудочно-кишечного тракта: воспалённая слизистая желудка не может полноценно усваивать железо.

Самые опасные состояния — внутренние кровотечения (язвы, эрозии, опухоли, в том числе злокачественные). Бледность — отличительная особенность пациентов, страдающих этими заболеваниями.

Упорная анемия может быть вызвана рядом генетических нарушений: распадом клеток крови. В таком случае обычных мер профилактики малокровия будет недостаточно: справиться с проблемой можно будет только с врачебной помощью.

Все выше и выше!

Однако высокий уровень гемоглобина — это не повод для радости. Чаще всего это симптом опасных заболеваний (эритроцитоза, сгущения крови, врождённого порока сердца, последствий ожога, кишечной непроходимости, сердечной и лёгочной недостаточности, обезвоживания). У детей высокие показатели гемоглобина — косвенный признак болезни крови или онкологических заболеваний.

Поэтому оставлять без внимания высокий гемоглобин крайне опасно: нужно обязательно выяснять причину.

Как повысить уровень гемоглобина?

Прежде всего нужно изменить рацион. Недостаток железа в организме можно восполнить «железным» рационом. Самый простой способ — это стать мясоедом. Доказано, что как только вегетарианцы начинают есть мясо, проблема улетучивается сама собой. Если «железный рацион» не приносит результатов, врачи обычно назначают препараты железа. С их помощью на восстановление нормального уровня гемоглобина уходит 2-3 недели.

Несмотря на кажущуюся простоту, это не лучший способ решения проблемы: железосодержащие препараты имеют массу неприятных побочных эффектов (тошнота, снижение аппетита, запоры или диарея, кишечные колики, отрыжка). Кроме того, железо в организме не накапливается, поэтому без устранения причины анемии после окончания приёма препаратов гемоглобин снова падает.

Признаки низкого уровня гемоглобина

Непреходящая слабость, снижение аппетита, сонливость, головокружения, извращение вкуса, сухая кожа, ломкие ногти, выпадение волос, заеды в уголках рта.

Признаки высокого гемоглобина

Сходны с признаками гепатитов. Желтушное окрашивание кожи, склер, нёба и языка, зуд, увеличение печени, нарушение сердечного ритма, бледность, худоба.

Смотрите также:

Анализ крови

Общий анализ крови включает в себя подсчет всех видов клеток крови (эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов), определение их параметров (размеры клеток и др.), лейкоцитарную формулу, измерение уровня гемоглобина, определение соотношения клеточной массы к плазме (гематокрит).

Общий анализ крови – лабораторное исследование, которое включает в себя подсчет всех видов клеток крови (эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов), определение их параметров (размеры клеток и др.), лейкоцитарную формулу, измерение уровня гемоглобина, определение соотношения клеточной массы к плазме (гематокрит).

Какие существуют показания к назначению общего анализа крови?

Общий анализ крови проводится при большинстве заболеваний и профилактических обследованиях.

Что обозначают показатели общего анализа крови?

  1. Гемоглобин (HGB) – переносит кислород из легких в органы и ткани организма. Низкий гемоглобин указывает на анемию (малокровие).
  2. Эритроциты (RBC, «красные клетки крови») – элементы крови, содержащие гемоглобин. Уменьшение количества эритроцитов говорит об анемии (малокровии).
  3. Цветовой показатель 
    является показателем степени насыщения эритроцитов гемоглобином.
  4. Ретикулоциты – молодые формы эритроцитов.
  5. Тромбоциты (PLT) – участвуют в процессе свёртывания крови. Снижение числа тромбоцитов говорит о плохой свертываемости крови. Естественное снижение уровня тромбоцитов отмечается во время менструации и в период беременности, а повышение — после физической нагрузки.
  6. СОЭ – скорость оседания эритроцитов. Увеличение СОЭ указывает на воспаление, острую инфекцию или отравление.
  7. Лейкоциты 
    (WBC, «белые клетки крови») – отвечают за обезвреживание и клеточный иммунитет от вирусов и бактерий. Увеличение числа лейкоцитов – признак воспалительного процесса.
  8. Палочкоядерные (п/я) нейтрофилы.
  9. Сегментоядерные (с/я) нейтрофилы.
  10. Эозинофилы (эозинофильные гранулоциты) – разновидность лейкоцитов. Увеличение содержания эозинофилов может свидетельствовать об аллергических заболеваниях, наличии глистов.
  11. Базофилы (базофильные гранулоциты) – разновидность лейкоцитов.
  12. Лимфоциты – клетки иммунной системы, разновидность лейкоцитов. Отвечают за приобретённый иммунитет.
  13. Моноциты – крупные одноядерные лейкоциты.

Подготовка к сдаче крови:

Взятие крови производится в утренние часы, натощак!

Накануне исследования исключить физические нагрузки, приём алкоголя. За 1 час до взятия крови исключить курение.

Какие сроки исполнения анализа?

1 день.

Сдать анализ крови на Гликированный гемоглобин А1с в лаборатории KDL

Гликированный гемоглобин (HbA1c) — необратимое соединение глюкозы с гемоглобином в эритроцитах. Этот процесс происходит непрерывно и зависит от концентрации сахара в крови и продолжительности ее воздействия на эритроциты. Уровень гликогемоглобина не изменяется на протяжении периода жизни эритроцитов (90 -120 суток). Таким образом, показатель HbA1c отражает среднюю концентрацию глюкозы в течение предыдущего периода (приблизительно 8-12 недель) и позволяет гораздо эффективнее оценивать степень гликемии (уровень повышения сахара крови), чем определение глюкозы в крови и моче.

В каких случаях обычно назначают исследование гемоглобина HbA1C?

В настоящее время анализ на гликированный гемоглобин вместе с определением глюкозы натощак являются наиболее точным инструментом для диагностики сахарного диабета (СД) и других форм нарушения обмена глюкозы, в том числе «скрытых форм» и диабета беременных.

На содержание Hb1Ac не влияет время суток, физические нагрузки, диета, приём пищи, эмоциональное напряжение и другие внешние и внутренние факторы, осложняющие интерпретацию других исследований. Данный теста используются для оценки компенсации заболевания, эффективности лечения и расчета риска осложнений.

Анализ на HbA1c необходимо сдавать каждые 3 месяца всем пациентам, у которых диагностирован диабет.

Что именно определяют в процессе анализа?

В пробе цельной крови выделяется и измеряется специфический вид гемоглобина – гемоглобин А1С методом жидкостной хроматографии высокого давления.

Что означают результаты теста?

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), концентрация Hb1Ac у здоровых людей составляет не более 6,0%.

Значения от 6,0 до 6,5% считаются пограничными и могут указывать на нарушения обмена углеводов: нарушение толерантности к глюкозе, преддиабет, диабет.

Значения выше 6,5% характерны для пациентов с диабетом.

Снижение уровня гликогемоглобина может отмечаться у пациентов с анемиями и в периоде восстановления организма после кровопотери

Обычный срок выполнения теста.

Обычно результат исследования на гликированный гемоглобин можно в течение 1-2 дней после сдачи крови.

Как подготовиться к анализу?

Специальной подготовки не требуется. С подробной информацией можно ознакомиться в соответствующем разделе статьи.

Гликированный гемоглобин (HbA 1c)

Основной задачей врача при лечении сахарного диабета является нормализовать уровень глюкозы в крови. Контролировать данный метаболит в крови больной может либо самостоятельно (портативными глюкометрами), либо в лаборатории. По разовому определению глюкозы крови можно судить лишь о концентрации глюкозы на момент взятия, поэтому предполагать о состоянии углеводного обмена пациента между измерениями не представляется возможным. Чтобы оценить углеводный обмен у пациента за более длительный промежуток времени необходимо провести тест на содержание гликированного гемоглобина (HbA1c) в крови.

Согласно данным, полученным в результате проведённого Национальным институтом диабета, болезней пищеварения и почек (США) 10-ти летнего исследования под названием DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial) в США и Канаде в 1983-1993 годах, было установлено, что контроль уровня гликемии, скоррелированный по уровню концентрации HbA1c, напрямую связан с риском развития отдаленных осложнений диабета 1 типа и их прогрессированием. Специалистами из Великобритании в 1999 году было показано, что снижение содержания глюкозы в сыворотке пациента, оцененное по концентрации HbA1с, уменьшает количество микроангиопатий при сахарном диабете 2 типа.

Гликированный гемоглобин это гемоглобин, в котором молекула глюкозы неферментативно соединена с β- концевым валином β – цепей глобина гемоглобина А1 и обозначается как HbA1c. Содержание HbA1c имеет прямую корреляцию с уровнем глюкозы крови. В норме концентрация HbA1c от 4,4 до 6,1%, у больных сахарным диабетом его уровень зависит от степени гипергликемии и обычно в 2 – 3 раза превышает нормальные величины. Гликированный гемоглобин  накапливается внутри эритроцитов и сохраняется в течение всего периода циркуляции эритроцита в кровяном русле, что составляет около 60 суток. Таким образом, концентрация HbA1c отражает степень гликемии за 60 – 90 дней до исследования. Множественные исследования измерения содержания глюкозы традиционными методами подтвердили взаимосвязь HbA1c и уровня гликемии пациента. Результаты исследований DCCT, проведённых в 90-х годах, подтвердили гипотезы о том, что уровень HbA1c напрямую связан с уровнем глюкозы в крови и является наиболее целесообразным критерием при мониторинге эффективности лечения больных сахарным диабетом.

В начале 90-х годов не существовало единой международной согласованной стандартизации измерения гликозилированного гемоглобина, что снижало клиническую эффективность использования данного теста. Чтобы достигнуть единого стандарта и преодолеть проблемы связанные с его выработкой, Международная федерация клинической химии (IFCC) создала в 1993 году Рабочую группу по стандартизации оценки HbA1c. Результатом ее работы стала Национальная программа по стандартизации исследований гликозилированного гемоглобина (NGSP). Большинство производителей приборов и наборов для анализа крови на гликозилированный гемоглобин обязали проходить проверку на соответствие результатов с данными, полученными референсными методами. Если результат проверки удовлетворяет референсным данным, производителю выдаётся «сертификат соответствия NGSP». Американская Диабетическая Ассоциация (ADA) рекомендует всем лабораториям использовать тесты для анализа крови на гликозилированный гемоглобин сертифицированные NGSP.

Существует множество аналитических методов, позволяющих определять HbA1c. К таким методам относятся электрофорез, жидкостная хроматография, аффинная хроматография, иммунологические методики, колоночные методики. Одним из основных критериев при выборе анализатора для выполнения анализа крови на гликированный гемоглобин является наличие референсного метода NGSP, каким является жидкостная хроматография. При использовании стандартизованных методов исследования лаборатория имеет возможность сравнивать полученные результаты с данными, полученными с помощью референсных методов. Такое сравнение максимально повышает достоверность результатов исследований.

Несомненную важность представляет использование в работе лечащего врача только таких результатов исследований, которые получены в лабораториях, использующих тесты для анализа крови на гликированный гемоглобин, сертифицированные NGSP.

Терапевт, эндокринолог.

Генная терапия серповидно-клеточной анемии у подростков с использованием лентивирусного вектора

В статье New England Journal of Medicine от 2 марта 2017 года опубликован клинический случай об успешном лечении пациента с тяжелой формой  серповидно-клеточной анемией (СКА) посредством генной терапии.

Серповидноклеточная анемия является одним из наиболее распространенных наследственных моногенных заболеваний. Около 90 000 человек в Соединенных Штатах страдают серповидноклеточной анемией, а во всем мире более 275 000 детей ежегодно рождаются с данным заболеванием.

СКА – это заболевание в основе, которого лежит изменение формы эритроцитов, вследствие появления патологического гемоглобина S (HbS), в результате точечной мутации в гене β-цепи гемоглобина

Клиническими проявлениями являются вазоокклюзионные кризы в жизненно важных органах. Что в итоге приводит к необратимому поражению органов,  низкому качеству жизни, сокращению продолжительности жизни и даже к смерти.

Основным методом лечения, является использование препарата гидроксимочевины, механизм действия которой заключается в повышение уровня фетального гемоглобина. У многих пациентов использование гидроксимочевины, является единственным методом терапии, облегчающей проявления заболевания.

Аллогенная трансплантация, в настоящее время, это единственный метод терапии для пациентов с тяжелой формой СКА. Однако, менее 18% пациентов имеют полностью совместимого донора-сиблинга.

Использование генной терапии у пациентов с СКА, может обеспечить длительную клиническую ремиссию.

Ранее, были сообщения об эффективном лечении СКА у мышей, посредством генной терапии с использованием вирусного вектора. В данной статье, рассмотрены результаты  успешного лечения пациента, который получил генную терапию в клиническом исследовании HGB-205.

 

Клинический случай:

Мальчик, 13 лет

Диагноз: тяжелая форма СКА, с генотипом βS / βS (точечная делеция гена 3.7 kb α-глобина)

Клинические проявления:  многочисленные вазооклюзионные кризы, эпизода стенокардии, двусторонний остеонекроз тазобедренных суставов.

Операции: холецистэктомия и спленэктомия.

Лечение: с 2 до 9 лет получал терапию гидроксимочевинной, клинические симптомы оставались прежние. С 2010 года мальчик получал лечение хелатированным железом в дозе 17 мг/кг в сутки.

В октябре 2014 г применена  генная терапия с использованием лентивирусного вектора.

Лентивирусный вектор, кодирующий ген βA-глобин человека, подобно гамма-глобину, субъединице фетального гемоглобина, гасит полимеризацию HbS.

Пациенту выполнено миелоаблативное кондиционирование с использованием бусульфана.

После 2-х дневного перерыва реинфузия аутологичных трансдуцированных CD34+ клеток (5,6 × 106/кг МТ CD34+).

Заместительные гемотрансфузии продолжались, пока содержание HbA не составило от 25 до 30% от общего содержания гемоглобина.

 

Основные лабораторные показатели до генной терапии (при скрининге) и через 3-месячные интервалы после переливания трансдуцированных аутологичных CD34+ клеток

 

Норма

Скрининг*

3 меc.*

6 меc.

9 мес.

12 мес.

15 мес.

Гемоглобин г/дл

13.0-18.0

10.1

12.0

10.6

11.4

11.7

11.8

Эритроциты в мм3

4.5 – 6.2 млн

3.7 млн

3.9 млн

3.7 млн

4 млн

4.2 млн

4.3 млн

Ретикулоциты в мм3

20 – 80 тыс

238 тыс

259 тыс

132 тыс

131 тыс

143 тыс

143 тыс

MCH пг

25-30

28

31

29

28

28

28

MCHC г/дл

31-34

35

34

35

36

35

35

Тромбоциты в мм3

150-450 тыс

356 тыс

52 тыс

122 тыс

157 тыс

168 тыс

201 тыс

Нейтрофилы в мм3

1.5-7.0 тыс

4.2 тыс

2.4 тыс

3.1 тыс

2.5 тыс

3.0 тыс

2.2 тыс

Общий билирубин  мкмоль/л

0-17

50

15

20

14

12

12

ЛДГ МЕ/л

125-243

626

285

254

226

274

212

СРБ нг/мл

<500

191

814

129

135

158

Ферритин мкг/л

22-275

265

869

1095

520

363

Трансферрин г/л

1.9-3.2

1.4

1.6

1.7

1.5

1.7

Насыщения трансферрина %

16-35

72

35

56

40

Рецептор трансферрина сыворотки мг/л

0.8-1.7

5.7

3.0

2.3

2.6

2.5

Железо мкмоль/л

12-30

26

18

14

20

17

Гепсидин нг/мл

1-20

12.9

19.9

АЛТ МЕ/л

5-45

22

76

125

116

53

41

АСТ МЕ/л

5-40

53

57

71

50

49

35

*заместительные трансфузии выполнялась до начала генной терапии, а поддерживающие трансфузии эритроцитов полностью были прекращены через 88 дней после трансплантации.

На данный момент у пациента полная клиническая ремиссия, с полной компенсацией гемолиза и отсутствием клинических проявлений заболевания.

Преимущество данного подхода — это снижение риска отторжения костного мозга по сравнению с аллогенной трансплантацией, а также нет необходимости в поиске донора.

«C помощью этого метода лечения можно добиться полной клинической ремиссии» сказал Steven J. Gray, PhD, from the Gene Therapy Center at the University of North Carolina, Chapel Hill, для Medscape Medical News.

«Серповидно-клеточная анемия, одно из классических генетических заболеваний, о котором каждый узнает на первом курсе из биологии. Для тех кто работает в области генной терапии каждый день, это реальный шанс добиться полного излечения серповидно-клеточной анемии.  И это дает надежду на то, что следующее поколение студентов будет читать об этом неизлечимом заболевании только в книгах по истории», добавил Steven J. Gray.

 

Источники:

  1. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1609677
  2. Brousseau DC, Panepinto JA, Nimmer M, Hoffmann RG. The number of people with sickle-cell disease in the United States: national and state estimates. Am J Hematol 2010;85:77-8.
  3. Modell B, Darlison M. Global epide- miology of haemoglobin disorders and derived service indicators. Bull World Health Organ 2008;86:480-7.
  4. Ingram VM. A specific chemical dif- ference between the globins of normal human and sickle-cell anaemia haemo- globin. Nature 1956;178:792-4.
  5. Strouse JJ, Lanzkron S, Beach MC, et al. Hydroxyurea for sickle cell disease: a systematic review for efficacy and toxicity in children. Pediatrics 2008;122:1332-42.
  6. Bernaudin F, Socie G, Kuentz M, et al. Long-term results of related myeloabla- tive stem-cell transplantation to cure sickle cell disease. Blood 2007;110:2749-56.
  7. Bhatia M, Walters MC. Hematopoietic cell transplantation for thalassemia and sickle cell disease: past, present and future. Bone Marrow Transplant 2008;41:109-17.
  8. Krishnamurti L, Abel S, Maiers M, Flesch S. Availability of unrelated donors for hematopoietic stem cell transplanta- tion for hemoglobinopathies. Bone Mar- row Transplant 2003;31:547-50.
  9. Mentzer WC, Heller S, Pearle PR, Hackney E, Vichinsky E. Availability of related donors for bone marrow trans- plantation in sickle cell anemia. Am J Pediatr Hematol Oncol 1994;16:27-9.

 

Материал подготовлен: Субора Антон Юрьевич, врач-гематолог отделения онкологии, гематологии и трансплантации костного мозга с палатой интенсивной терапии, и клинический ординатор Олейник Ю.А.

Медицинская анимация гемоглобина (дезокси — окси)

Организация транспорта кислорода в многоклеточном организме является крайне важной эволюционной задачей, поскольку этот газ нужен каждой клетке для окисления биомолекул и получения энергии, а его растворимость в воде недостаточна для эффективного переноса нужных количеств. Транспортер на основе атомов железа, координированных сложной органической группой и окруженных белковой глобулой оказался наиболее эффективным эволюционным приспособлением для решения этой задачи. Гемоглобин стал одним из самым изучаемых белков XX века — первым, для которого была полностью описана пространственная структура и детальный механизм работы.

Строение и работа гемоглобина

Гемоглобин — это сложный белок эритроцитов человека и животных, необходимый для осуществления транспорта кислорода и оксида углерода IV кровью. Существует несколько форм этого белка. Гемоглобин А, встречающийся в организме взрослых людей, состоит из двух α и двух β субъединиц, каждая из которых содержит гем, в состав которого входит атом железа, что и придает эритроцитам и крови человека красный цвет [1].

Белок устроен таким образом, что в условиях высокой концентрации кислорода (в капиллярах легких) он легко присоединяет молекулы O2. При этом каждая присоединенная молекула делает связывание остальных O2 проще. Обратная ситуация имеет место в тканях, где, благодаря повышенному содержанию растворенного углекислого газа, создается более кислая среда. В таких условиях гемоглобин, легко отдавая связанный кислород. Гемоглобин является аллостерическим белком. Связывание первой молекулы кислорода с одной из субъединиц этого белка провоцирует конформационные изменения в других субъединицах, что влияет на связывание остальных молекул кислорода и увеличивает эффективность превращения дезоксигемоглобина в оксигемоглобин.

Красные кровяные клетки практически полностью состоят из гемоглобина. На каждый эритроцит приходится порядка 280 миллионов молекул этого белка (96% сухого веса). При объеме крови в 5 литров, общая масса гемоглобина в организме составляет приблизительно 800 грамм. Гемоглобин позволяет растворить в крови в 70 раз больше кислорода, чем можно было бы в его отсутствии (2).

С гемоглобином, помимо кислорода и углекислого газа могут также связываться оксид серы II (SO), оксид азота (NO) сероводород (h3S) и некоторые другие неорганические соединения [3, 4]. Наибольшую опасность для человека представляет способность гемоглобина связываться с угарным газом (СО, оксид углерода II). Эффективность этого процесса в 250 раз выше связывания с кислородом, поэтому вдыхание угарного газа может привести к удушью.

Гемоглобин является одним из наиболее хорошо изученных белков. Он был открыт немецким физиологом Отто Функе в 1851 году, а структуру этого белка описал австрийский молекулярный биолог Макс Перутц в 1959 году, за что тремя годами позднее получил Нобелевскую премию по химии [5].

Показать ссылки

Врач-пульмонолог назвал наиболее опасные симптомы коронавируса

Из-за пандемии коронавируса пульсоксиметр стал одним из востребованных товаров в аптеках и нужной вещью в домашних аптечках. Прибор небесполезен в повседневном использовании, подтвердил эксперт программы «О самом главном» на канале «Россия 1». Врач-пульмонолог Андрей Малявин в беседе с Сергеем Агапкиным и Михаилом Полицеймако рассказал, как работает пульсоксиметр, почему он может показывать неверные значения и как с его помощью не пропустить наиболее опасные симптомы коронавируса.

Главное в пульсоксиметре – маленький инфракрасный лазер. С его помощью по спектру отражения можно определить количество гемоглобина и оксигемоглобина в крови и вычислить уровень ее насыщенности кислородом. Прибор прост в использовании, но иногда показывает ложные низкие значения. Причины могут крыться в следующем:

  • холодный палец, на который надет пульсоксиметр;
  • лак на ногтях, мешающий измерению;
  • садящиеся батарейки в приборе.

Показатель выше 95% при измерении сатурации является нормой. Ситуационное снижение насыщения крови кислородом – например, после физических нагрузок или задержи дыхания – не является поводом для паники. Если же пульсоксиметр показывает результат в 92% и ниже – стоит обратиться к врачу.

Низкие значения при использовании прибора могут объясняться следующими проблемами: низкая проходимость дыхательных путей, обструктивное апноэ во сне, воспаление легочных альвеол, нарушение кровоснабжения. А также – коронавирус. У человека, болеющего COVID-19, могут образовываться в капиллярах микротромбы, из-за чего нарушается микроциркуляция крови и возникает дыхательная недостаточность. И пульсоксиметр поможет вовремя заметить опасное развитие болезни.

«Иногда нет прямой корреляции между поражением легких и дыхательной недостаточностью. Может быть небольшое поражение, но возникать дыхательная недостаточность. Это самый жизнеугрожающий симптом из всех. Не температура, не уровень интоксикации, не ватная голова. Это неприятные симптомы, но они не жизнеугрожающие. А вот одышка и снижение сатурации – это опасные для жизни симптомы», – объяснил врач.

В конце беседы ведущие и эксперт поделились методами профилактики низкого уровня сатурации крови. В их числе: ежедневные прогулки, дыхательная гимнастика, физическая активность и регулярные визиты к специалистам, чтобы вовремя выявить риск развития сердечно-сосудистых и легочных заболеваний.

Гемоглобин и его измерение

Нормальное функционирование клеток зависит от постоянного поступления кислорода. Поскольку кислород потребляется во время клеточного метаболизма, образуется углекислый газ.

Основная функция крови — это доставка кислорода (O 2 ), присутствующего во вдыхаемом воздухе, от легких к каждой клетке тела и доставка углекислого газа (CO 2 ) из клеток в легкие для выведение из организма с выдыхаемым воздухом.

Эти жизненно важные газотранспортные функции зависят от белка гемоглобина, содержащегося в эритроцитах (красных кровяных тельцах).Каждый из 5 × 1010 эритроцитов, обычно присутствующих в 1 мл крови, содержит около 280 миллионов молекул гемоглобина.

1. СТРУКТУРА И ФУНКЦИЯ ГЕМОГЛОБИНА

Молекула гемоглобина (Hb) имеет примерно сферическую форму и состоит из двух пар разнородных субъединиц (РИСУНОК 1).

Каждая из субъединиц представляет собой свернутую полипептидную цепь (часть глобина) с присоединенной гемовой группой (производной от порфирина).

В центре каждой группы гема находится отдельный атом железа в состоянии двухвалентного железа (Fe 2+ ).Таким образом, гем — это металлопорфирин, ответственный за красный цвет крови.

РИСУНОК 1: Схема структуры оксигенированного гемоглобина (HbA)

Кислородсвязывающий сайт Hb представляет собой гемовый карман, присутствующий в каждой из четырех полипептидных цепей; одиночный атом кислорода образует обратимую связь с двухвалентным железом на каждом из этих участков, так что молекула Hb связывает четыре молекулы кислорода; Продукт — оксигемоглобин (O 2 Hb).

Функция Hb по доставке кислорода, то есть его способность «захватывать» кислород в легких и «высвобождать» его в тканевые клетки, становится возможной благодаря мельчайшим конформационным изменениям в четвертичной структуре, которые происходят в молекуле гемоглобина и которые изменяют сродство гемового кармана для кислорода.Hb имеет два четвертичных структурных состояния: дезокси-состояние (низкое сродство к кислороду) и кислородное состояние (высокое сродство к кислороду).

Ряд факторов окружающей среды определяет четвертичное состояние гемоглобина и, следовательно, его относительное сродство к кислороду. Микроокружение в легких благоприятствует окси-четвертичному состоянию, и, следовательно, здесь гемоглобин имеет высокое сродство к кислороду.

Напротив, микроокружение тканей вызывает конформационные изменения в структуре Hb, которые снижают его сродство к кислороду, тем самым позволяя кислороду высвобождаться в тканевые клетки.

1.1. УДАЛЕНИЕ ГЕМОГЛОБИНА И ДИОКСИДА УГЛЕРОДА

Небольшое количество (до 20%) CO 2 транспортируется из тканей в легкие, слабо связанное с N-концевой аминокислотой четырех глобиновых полипептидных единиц гемоглобина; продукт этой комбинации — карбаминогемоглобин. Однако большая часть CO 2 транспортируется в плазме крови в виде бикарбоната.

Преобразование эритроцитами CO 2 в бикарбонат, необходимое для этого режима транспорта CO 2 , приводит к образованию ионов водорода (H + ).Эти ионы водорода забуфериваются дезоксигенированным гемоглобином.

Роль гемоглобина в транспортировке кислорода и углекислого газа суммирована на РИСУНКАХ 2a и 2b.

РИСУНОК 2a: ТКАНИ O 2 диффундирует из крови в ткани, CO 2 диффундирует из тканей в кровь

РИСУНОК 2b: ЛЕГКИЕ CO 2 диффундирует из крови в легкие, O 2 диффундирует из легких в кровь

В капиллярной крови, протекающей по тканям, кислород выделяется из гемоглобина и переходит в тканевые клетки.Углекислый газ диффундирует из клеток ткани в эритроциты, где фермент эритроцитов карбоангидраза обеспечивает его реакцию с водой с образованием угольной кислоты.

Угольная кислота диссоциирует на бикарбонат (который переходит в плазму крови) и ионы водорода, которые объединяются с уже дезоксигенированным гемоглобином. Кровь течет в легкие, и в капиллярах альвеол легких указанные выше пути меняются местами. Бикарбонат попадает в эритроциты и здесь соединяется с ионами водорода, высвобождаемыми из гемоглобина, с образованием угольной кислоты.

Диссоциирует на двуокись углерода и воду. Углекислый газ диффундирует из крови в альвеолы ​​легких и выводится с выдыхаемым воздухом. Между тем кислород диффундирует из альвеол в капиллярную кровь и соединяется с гемоглобином.

1.2. ГЕМОГЛОБИН, КОТОРЫЙ НЕ МОЖЕТ СВЯЗАТЬ КИСЛОРОД

Хотя обычно присутствует только в следовых количествах, существует три вида гемоглобина: метгемоглобин (MetHb или Hi), сульфгемоглобин (SHb) и карбоксигемоглобин (COHb), которые не могут связывать кислород.

Таким образом, они функционально недостаточны, и повышенное количество любого из этих видов гемоглобина, обычно в результате воздействия определенных лекарств или токсинов окружающей среды, может серьезно нарушить доставку кислорода.

Подробное описание структуры и функции гемоглобина приведено в ссылке [1].

c tHb, общая концентрация гемоглобина обычно определяется как сумма оксигенированного гемоглобина, деоксигенированного гемоглобина, карбоксигемоглобина и метгемоглобина.

2. КЛИНИЧЕСКАЯ ПРИМЕНЕНИЕ ИЗМЕРЕНИЯ

c tHb

2.1. АНЕМИЯ

Основной причиной измерения c tHb является обнаружение анемии и оценка ее степени тяжести.

Анемию можно определить как снижение способности крови переносить кислород из-за уменьшения количества эритроцитов и / или снижения c tHb, так что анемия устанавливается, если c tHb ниже нижнего предела эталонный (нормальный) диапазон [2] (ТАБЛИЦА I).Чем ниже c tHb, тем тяжелее анемия.

ТАБЛИЦА I: c Референсные диапазоны tHb (ссылка 2)

Анемия — это не заболевание, а скорее следствие или признак болезни. Причина, по которой ctHb является столь часто запрашиваемым анализом крови, заключается в том, что анемия является признаком целого ряда патологий, многие из которых относительно распространены (Таблица II).

Общие симптомы, большинство из которых неспецифичны, включают: бледность, усталость и вялость, одышку, особенно при физической нагрузке, головокружение и обмороки, головные боли, запор и учащенное сердцебиение, сердцебиение, тахикардию.

ТАБЛИЦА II: Некоторые клинические состояния, связанные с анемией

Отсутствие этих симптомов не исключает анемии; у многих пациентов с легкой анемией симптомы отсутствуют, особенно если анемия развивалась медленно.

2.2. ПОЛИЦИФЕМИЯ

В то время как анемия характеризуется пониженным ctHb, повышенное ctHb указывает на полицитемию. Полицитемия возникает как реакция на любое физиологическое или патологическое состояние, при котором в крови содержится меньше кислорода, чем обычно (гипоксемия).

Реакция организма на гипоксемию включает увеличение выработки эритроцитов для увеличения доставки кислорода и, как следствие, повышение ctHb. Эта так называемая вторичная полицитемия является частью физиологической адаптации к большой высоте и может быть признаком хронического заболевания легких.

Первичная полицитемия — гораздо менее распространенное злокачественное новообразование костного мозга, называемое истинной полицитемией, которое характеризуется неконтролируемым образованием всех клеток крови, включая эритроциты.Полицитемия, вторичная или первичная, обычно встречается гораздо реже, чем анемия.

3. ИЗМЕРЕНИЕ

c tHb

3.1. ИСТОРИЧЕСКАЯ ПЕРСПЕКТИВА

Первый клинический тест измерения гемоглобина, разработанный более века назад [3], включал добавление капель дистиллированной воды к измеренному объему крови до тех пор, пока ее цвет не совпадал с цветом искусственно окрашенного стандарта.

Более поздняя модификация [4] включала сначала насыщение крови угольным газом (оксидом углерода) для преобразования гемоглобина в более стабильный карбоксигемоглобин.Современная гемоглобинометрия датируется 1950-ми годами, после развития спектрофотометрии и метода гемиглобинцианидов (цинаметемоглобина).

Затем последовала адаптация этого и других методов для использования в автоматических гематологических анализаторах. За последние два десятилетия достижения были сосредоточены на разработке методов, позволяющих проводить тестирование гемоглобина в месте оказания медицинской помощи (POCT).

В этом разделе сначала рассматриваются некоторые методы, используемые в настоящее время в лаборатории, а затем — методы POCT, используемые вне лаборатории.

3.2. ГЕМИГЛОБИНЦИАНИД — СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧЕСКИЙ МЕТОД

Спустя почти 40 лет после того, как он был впервые принят в качестве эталонного метода измерения гемоглобина Международным комитетом по стандартизации в гематологии (ICSH) [5], тест гемиглобинцианида (HiCN) остается рекомендуемым методом ICSH [6], против которого все новые c tHb методы оцениваются и стандартизированы.

Подробное рассмотрение, которое следует ниже, отражает его неизменное значение как эталонного, так и рутинного лабораторного метода.

3.2.1. Принцип испытания

Кровь разводят в растворе, содержащем феррицианид калия и цианид калия. Феррицианид калия окисляет железо в геме до состояния трехвалентного железа с образованием метгемоглобина, который под действием цианида калия превращается в гемиглобинцианид (HiCN).

HiCN — это стабильный окрашенный продукт, который в растворе имеет максимум поглощения при 540 нм и строго подчиняется закону Бера-Ламберта. Поглощение разбавленного образца при 540 нм сравнивается с поглощением на той же длине волны стандартного раствора HiCN, эквивалентная концентрация гемоглобина которого известна.

Большинство производных гемоглобина (оксигемоглобин, метгемоглобин и карбоксигемоглобин, но не сульфгемоглобин) конвертируются в HiCN и поэтому измеряются этим методом.

3.2.1.1. Разбавитель реагента (модифицированный раствор Драбкина) [7]

Феррицианид калия (K 3 Fe (CN) 6 ) 200 мг
Цианид калия (KCN) 50 мг
Дигидрофосфат калия (KH 2 PO 4 ) 140 мг
Неионогенное моющее средство (например,грамм. Тритон Х-100) 1 мл
Выше разбавлен до 1000 мл в дистиллированной воде

3.2.1.2. Ручной метод

25 мкл крови добавляют к 5,0 мл реагента, перемешивают и оставляют на 3 минуты. Поглощение измеряют при 540 нм против холостого опыта. Таким же образом измеряется оптическая плотность стандарта HiCN.

3.2.1.3. Стандарт ICSH HiCN

Основным преимуществом этого метода является то, что существует стандартный раствор HiCN, который изготавливается, и ему присваивается значение концентрации в соответствии с очень точными критериями, установленными и периодически пересматриваемыми Международным советом по стандартизации в гематологии (ICSH) [6].

Этот международный стандартный раствор является основным калибрантом для коммерческих стандартных растворов, используемых в клинических лабораториях по всему миру. Таким образом, все, кто использует стандартизацию HiCN, эффективно используют один и тот же стандарт, значение которого было тщательно проверено.

3.2.1.4. Помехи

Мутность из-за белков, липидов и клеточного вещества является потенциальной проблемой при спектрофотометрической оценке любого компонента крови, включая гемоглобин.

Большое разведение (1: 251) образца в значительной степени устраняет проблему, но ложно завышенные результаты c tHb могут быть получены у пациентов с особенно высокой концентрацией белка в плазме [8,9,10].

Образцы с сильной липемией и образцы, содержащие очень большое количество лейкоцитов (лейкоцитов), также могут искусственно повышать уровень c tHb по аналогичному механизму [11].

3.2.1.5. Преимущества HiCN

  • Международный стандарт — точный
  • Легко адаптируется к автоматическим гематологическим анализаторам; таким образом воспроизводимые (низкие SD и CV — обычно в пределах партии CV)
  • Точно установлено и тщательно исследовано — рекомендовано ICSH
  • Реагент недорогой

3.2.1.6. Недостатки HiCN

  • Ручной метод требует точного дозирования и спектрофотометра
  • Реагент (цианид) опасный
  • Вышеуказанное ограничивает его использование вне лаборатории
  • Подлежит влиянию повышенных липидов, белков плазмы и количества лейкоцитов
  • Не различает те производные гемоглобина, которые не обладают способностью переносить кислород (MetHb, COHb, SHb). Таким образом, может быть завышена способность крови переносить кислород, если они присутствуют в ненормальных (более чем следовых) количествах.

3.3. АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ (БЕЗИАНИДНЫЕ) ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ

3.3.1. Натрий лаурилсульфат метод

Лаурилсульфат натрия (SLS) — это поверхностно-активное вещество, которое лизирует эритроциты и быстро образует комплекс с высвобожденным гемоглобином. Продукт SLS-MetHb стабилен в течение нескольких часов и имеет характерный спектр с максимальным поглощением при 539 нм [12].

Комплекс подчиняется закону Бера-Ламберта, поэтому существует точная линейная корреляция между концентрацией Hb и поглощением SLS-MetHb.

Метод просто включает смешивание 25 мкл крови с 5,0 мл раствора SLS с концентрацией 2,08 ммоль / л (забуференный до pH 7,2) и определение оптической плотности при 539 нм. Было показано, что результаты c tHb методом SLS-Hb очень тесно коррелируют (r = 0,998) с эталонным методом HiCN [13].

Метод был адаптирован для автоматизированных гематологических анализаторов и так же надежен с точки зрения точности и точности, как и автоматизированные методы HiCN [13,14,15]. Основным преимуществом является то, что реагент нетоксичен.Он также менее подвержен влиянию липемии и повышенной концентрации лейкоцитов [13].

Долговременная нестабильность SDS-MetHb исключает его использование в качестве стандарта, поэтому метод должен быть откалиброван с кровью, c tHb которой было определено с использованием эталонного метода HiCN.

3.3.2. Азид-метгемоглобиновый метод

Этот метод основан на преобразовании гемоглобина в стабильный окрашенный продукт азид-метгемоглобин, который имеет почти такой же спектр поглощения, как и у HiCN [16].

Реагент, используемый в этом методе, очень похож на реагент, используемый в эталонном методе HiCN, с заменой азида натрия на более токсичный цианид калия. Как и в методе HiCN, гемоглобин превращается в метгемоглобин под действием феррицианида калия; азид затем образует комплекс с метгемоглобином.

ctHb результаты, полученные этим методом, сопоставимы с результатами, полученными эталонным методом HiCN; это приемлемый альтернативный ручной метод. Однако взрывной потенциал азида натрия не позволяет использовать его в автоматических гематологических анализаторах [17].Реакция азид-MetHb была адаптирована для гемоглобинометров POCT.

3.4. ИЗМЕРЕНИЕ

c tHb ВНЕ ЛАБОРАТОРИИ

Здесь рассматриваются следующие методы POCT:

  • Гемоглобинометры переносные
  • СО-оксиметрия — метод, используемый в анализаторах газов крови POCT
  • Цветовая шкала ВОЗ

3.4.1. Гемоглобинометры портативные

Портативные гемоглобинометры, такие как HemoCue-B, позволяют точно определять гемоглобин у постели больного.По сути, это фотометры, которые позволяют измерять интенсивность окраски растворов.

Одноразовая микрокювета, в которой производятся эти измерения, также действует как реакционный сосуд. Реагенты, необходимые как для высвобождения гемоглобина из эритроцитов, так и для превращения гемоглобина в стабильный окрашенный продукт, присутствуют в высушенной форме на стенках кюветы.

Все, что требуется, — это введение небольшого образца (обычно 10 мкл) капиллярной, венозной или артериальной крови в микрокювету и введение микрокюветы в прибор.

Прибор предварительно откалиброван на заводе с использованием стандарта HiCN, и абсорбция тестового раствора автоматически преобразуется в c tHb. Результат отображается менее чем через минуту.

3.4.1.1. К преимуществам современных гемоглобинометров можно отнести

  • Переносимость
  • Работает от батареи или от сети, можно использовать где угодно
  • Небольшой объем образца (10 мкл), полученный путем укола пальцем
  • Fast (результат за 60 секунд)
  • Простота использования — без дозирования
  • Минимальная подготовка, необходимая для немедицинского персонала
  • Стандартизован по HiCN — результаты сопоставимы с лабораторными
  • Поправка на мутность.В этом отношении портативные гемоглобинометры превосходят большинство методов измерения ctHb [18].

Эта технология была тщательно проверена в различных условиях, и большинство исследований [18-24] подтвердили приемлемую точность и прецизионность по сравнению с лабораторными методами.

3.4.1.2. Недостатки

Однако некоторые исследования [23,25] выразили обеспокоенность тем, что в руках не лабораторного персонала результаты могут быть менее удовлетворительными. Несмотря на простоту эксплуатации, эти инструменты не защищены от ошибок оператора, поэтому важно их эффективное обучение.

Имеются данные, позволяющие предположить, что результаты, полученные из капиллярных (уколов пальцем) образцов, менее точны, чем результаты, полученные из хорошо перемешанных капиллярных или венозных образцов, собранных во флаконы с ЭДТА [25].

3.4.2. СО-оксиметрия

СО-оксиметр — это специализированный спектрофотометр, название которого отражает первоначальное применение, которое должно было измерять COHb и MetHb.

Многие современные анализаторы газов крови имеют встроенный СО-оксиметр, позволяющий одновременно определять c tHb во время анализа газов крови.

Измерение c tHb методом CO-оксиметрии основано на том факте, что гемоглобин и все его производные представляют собой окрашенные белки, которые поглощают свет на определенных длинах волн и, таким образом, имеют характерный спектр поглощения (РИСУНОК 3).

Закон Бера-Ламберта гласит, что поглощение одного соединения пропорционально концентрации этого соединения. Если спектральные характеристики каждого поглощающего вещества в растворе известны, показания оптической плотности раствора на нескольких длинах волн можно использовать для расчета концентрации каждого поглощающего вещества.

РИСУНОК 3.

В CO-оксиметре измерения поглощения гемолизированного образца крови на нескольких длинах волн в диапазоне поглощения света видами гемоглобина (520-620 нм) используются установленным программным обеспечением для расчета концентрации каждого из производных гемоглобина (HHb, O 2 Hb, MetHb и COHb). c tHb — это рассчитанная сумма этих производных.

Все, что требуется от оператора, — это ввести хорошо перемешанный образец артериальной крови в анализатор газов крови / СО-оксиметр.

Образец или его часть автоматически перекачивается в измерительную кювету СО-оксиметра, где — химическим или физическим действием — эритроциты лизируются с высвобождением гемоглобина, который сканируется спектроскопически, как описано выше.

Результаты отображаются вместе с результатами по газам крови в течение одной или двух минут.

Несколько исследований [26,27,28] подтвердили, что результаты ctHb, полученные с помощью CO-оксиметрии, клинически не отличаются от результатов, полученных с помощью методов референс-лаборатории.CO-оксиметрия является приемлемым средством срочной оценки ctHb в условиях интенсивной терапии.

3.4.2.1. К особым преимуществам ctHb по CO-оксиметрии относятся

  • Скорость анализа
  • Простота анализа
  • Малый объем образца
  • Отсутствие капитальных затрат или затрат на расходные материалы, кроме тех, которые требуются для анализа газов крови
  • Измеренные дополнительные параметры (MetHb, COHb, O 2 Hb)
  • Не зависит от высокого количества лейкоцитов [29]

3.4.3. Цветовая шкала гемоглобина (HCS) ВОЗ

Этот низкотехнологичный тест, разработанный для Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), имеет ограниченное применение в развитых странах, но имеет огромное значение для экономически неблагополучных стран развивающегося мира, где анемия наиболее распространена.

В регионах, где нет лабораторных помещений и недостаточно ресурсов для финансирования более сложных гемоглобинометров POCT, это фактически единственный способ определения c tHb.

Тест HCS основан на простом принципе: цвет крови является функцией c tHb. Капля крови впитывается на бумагу, и ее цвет сравнивается с диаграммой из шести оттенков красного, каждый оттенок представляет собой эквивалент c tHb: самый светлый 40 г / л и самый темный 140 г / л. Хотя в принципе это очень просто, при разработке использовались значительные исследования и технологии, чтобы обеспечить максимально возможную точность и прецизионность [30].

Например, обширные испытания различных бумаг повлияли на окончательный выбор бумаги для матрицы тест-полосок, а спектрофотометрический анализ крови и смесей красителей был использован для достижения максимально возможного совпадения между цветом диаграммы и цветом крови для каждого эталона. c tHb.

3.4.3.1. Преимущества теста HCS

  • Прост в использовании — требуется всего 30 минут обучения
  • Не требует оборудования или питания
  • Быстро — результат за 1 минуту
  • Требуется только укол пальца (капиллярный) образец
  • Очень дешево (около 0,12 доллара США за тест)

3.4.3.2. Недостатки теста HCS

Надежные результаты зависят от строгого соблюдения инструкций по тестированию [31].

Общие ошибки включают:

  • Недостаточное количество крови на тест-полоске или ее избыток
  • Считывание результата слишком поздно (более 2 минут) или слишком рано (менее 30 секунд)
  • Считывание результата при плохом освещении

Тест HSC явно имеет определенные ограничения [32].В лучшем случае он может определить, что ctHb образца пациента находится в одном из шести диапазонов концентраций: 30-50 г / л, 50-70 г / л, 70-90 г / л, 90-110 г / л, 110- 130 г / л или 130-150 г / л. Тем не менее этого теоретически достаточно, чтобы идентифицировать всех пациентов, кроме пациентов с наиболее легкой формой анемии, и указать степень тяжести.

Раннее исследование [30] продемонстрировало способность теста выявлять анемию (определяемую как ctHb

4. РЕЗЮМЕ

c tHb — один из двух параметров, обычно используемых для оценки способности крови переносить кислород и тем самым установления диагноза анемии и полицитемии.

Альтернативный тест, называемый гематокритом (Hct) или упакованным объемом клеток (PCV), был предметом предыдущей сопутствующей статьи, в которой обсуждалась взаимосвязь между ctHb и Hct [34]. В центре внимания этой статьи было измерение c tHb.

Было разработано множество методов, большинство из которых основано на измерении цвета гемоглобина или производного гемоглобина. Для этого краткого обзора неизбежно пришлось быть избирательным. Выбранные для обсуждения методы являются одними из наиболее часто используемых сегодня.

При выборе была сделана попытка передать спектр технологий, которые используются в настоящее время, и то, как они применяются для удовлетворения клинического спроса на c tHb в различных условиях, начиная с бедных регионов развивающегося мира, где медицинское обслуживание едва имеет точку опоры в высокотехнологичном мире современных отделений интенсивной терапии.

Анемия, вызванная химиотерапией: этиология, патофизиология и импликация

Внутренняя медицина, Госпиталь Пенсильвании, Система здравоохранения Пенсильванского университета, Филадельфия, штат Пенсильвания, США

Резюме: Анемия, индуцированная химиотерапией (CIA) — это многогранная сущность, на которую влияют множество факторов, связанных с пациентом и лечением.Некоторые источники вариаций в CIA включают химиотерапевтический агент, а также дозу и график введения, тип и стадию злокачественного новообразования, исходный уровень гемоглобина перед лечением, целевой гемоглобин, время вмешательства (переливание эритроцитов, железо, стимулятор эритропоэтина), статус питания, состояние почек. функция, возраст и пол. Разнообразие представлений пациентов и симптоматики в более широком спектре CIA вносит свой вклад в задачу установления универсальных критериев для управления оптимальными терапевтическими методами лечения.В этой рукописи рассматривается развитие и эволюция ЦРУ с упором на различные терапевтические вмешательства.

Ключевые слова: Анемия, индуцированная химиотерапией, переливание эритроцитов, агент, стимулирующий эритроциты, железо

Введение

Анемия, происходящая от греческого слова «анаймия», означающего недостаток крови, означает снижение способности крови переносить кислород и обычно ассоциируется с раком. 1 Анемия — наиболее частое и стойкое гематологическое отклонение у онкологических больных. 2 Анемия, вызванная химиотерапией (CIA), является следствием злокачественной инвазии нормальных тканей, приводящей к кровопотере, инфильтрации костного мозга с нарушением эритропоэза и функциональной недостаточности железа как следствие воспаления. 3 CIA является значительным следствием химиотерапии и может отсрочить или ограничить терапию, а также способствовать как усталости, так и снижению качества жизни. 4 К сожалению, не все врачи постоянно исследуют, измеряют или даже документируют симптомы, связанные с анемией.Кроме того, существуют несовместимые пороговые значения как для определения, так и для степени тяжести анемии. Отсутствие стандартизированных систем объективной оценки анемии и ее различных проявлений затрудняет ее количественную оценку. Хотя в некоторых литературных источниках анемия определяется снижением уровня гемоглобина по сравнению с исходным уровнем, переливанием крови или применением терапии рекомбинантным эритропоэтином человека, в других источниках отсутствует документальная информация о системе классификации токсичности, используемой для определения анемии. 6 Шкала анемии Национального института рака предложила следующую шкалу оценки анемии 7 :

  • Степень 0 = Нормальные пределы = гемоглобин 12–16 г / дл для женщин и 14–18 г / дл для мужчин
  • Степень 1 = легкая = 10–12 г / дл для женщин и 10–14 г / дл для мужчин
  • Степень 2 = умеренная = 8–10 г / дл
  • Степень 3 = тяжелая = 6.5–8 г / дл
  • Степень 4 = Опасность для жизни = <6,5 г / дл
  • Степень 5 = ​​Смерть

Частично следствие неоднородности CIA, существуют большие различия в его распространенности. Пациенты, получающие химиотерапию, часто имеют сопутствующие заболевания, включая недостаточную функцию почек — исходный фактор, который не всегда исключался в предыдущих анализах CIA. Несмотря на вариативность определений, а также на сложность объективности измерения из-за мешающих переменных, примерно у 70% пациентов, получающих химиотерапию, развивается анемия. 8,9 Гематологические поддерживающие методы лечения, такие как трансплантация костного мозга или поддержка стволовых клеток периферической крови, необходимы для смягчения цитотоксических эффектов высокодозной химиотерапии. 10 В то время как частота переливаний варьируется у пациентов с CIA, около 50% пациентов с неизлечимым раком нуждаются по крайней мере в одном переливании эритроцитов до завершения химиотерапевтического лечения. 11

Высокодозная химиотерапия основывается на теоретической зависимости «доза-реакция» с представлением о том, что более высокие дозы коррелируют с более высокой скоростью ответа. 10 К сожалению, химиотерапия воздействует на все быстро делящиеся клетки, в том числе на особо чувствительные клетки-предшественники эритроидов, в процессе, известном как эриптоз. 12 Аналогично апоптозу ядерных клеток, эритроциты подвергаются эриптозу, чтобы разрушить и удалить дефектные эритроциты, тем самым предотвращая гемолиз и последующее высвобождение гемоглобина. 13 Эриптоз и связанная с ним недостаточность эритроцитов способствуют развитию анемии и усугубляются недостаточным компенсаторным эритропоэзом. 13,14 При запущенных гематологических злокачественных новообразованиях высвобождение цитокинов из опухолевых клеток является основным механизмом нарушения эритропоэза. Эти цитокины, включая гамма-интерферон, IL-1 и фактор некроза опухоли, нарушают синтез эндогенного эритропоэтина в почках и подавляют дифференцировку эритроидных клеток-предшественников в костном мозге. 15

CIA чаще всего наблюдается при гематологических, особенно миелоидных, злокачественных новообразованиях, чем при солидных опухолях. 16 Из всех видов рака, лимфомы, опухоли легких, гинекологические и мочеполовые опухоли имеют самый высокий уровень анемии: по крайней мере, 50–60% требуют переливания крови. 17 Среди солидных опухолей пациентам с раком легких требуется самая высокая частота переливаний, и, как правило, им переливают при более высоких уровнях гемоглобина, что связано как с пожилым возрастом, так и с подозрением на сопутствующее легочное заболевание. 11,18 Анемия на исходном уровне до начала химиотерапии связана с увеличением частоты CIA, и пациенты с уровнем гемоглобина до химиотерапии <11 г / дл с большей вероятностью получат переливание эритроцитов, чем пациенты с нормальным исходным гемоглобином уровни. 8,18 Различные характеристики позволяют прогнозировать CIA и соответствующие потребности в переливании крови, некоторые из которых включают ответ на лечение железом, 3 пожилой возраст, 17 наличие метастазов, 19 степень снижения гемоглобина в пределах первый месяц лечения, а также тип опухоли и продолжительность лечения. 16 Кроме того, пациенты с запущенными формами рака обычно более страдают анемией на момент постановки диагноза и имеют худшие показатели выживаемости. 15 Степень CIA прямо пропорциональна количеству повторных циклов химиотерапии, несмотря на переливание крови, что предполагает ограничения в отношении продолжительности положительного эффекта переливания. 19

CIA часто вызывается терапией на основе платины. 20 Факторы, которые связаны с развитием анемии, вызванной платиной, включают раннее снижение гемоглобина после лечения, кумулятивную дозу платины, пожилой возраст, отсутствие реакции на химиотерапию и высокую концентрацию остаточной платины в кровотоке после введения. 16,21 Механизмы CIA при схемах на основе платины включают прямое подавление эритроидных клеток-предшественников в костном мозге, а также нефротоксическое действие на эритропоэтин-продуцирующие клетки в почках. 22,23 Состояния врожденного дефицита эритропоэтина, вторичного по отношению к вызванному цисплатином повреждению почечных канальцев, можно предотвратить или вылечить путем замещения рекомбинантным гормоном. 24 Схемы химиотерапии, не основанные на платине, включая антимикротрубочковые агенты, кампотецины и биопрепараты, также могут быть особенно миелосупрессивными. 25,26

Усталость — самый распространенный симптом ЦРУ, хотя часто также отмечаются головокружение, потеря аппетита, плохая концентрация и одышка. 27 Степень анемии в сочетании с типом рака и исходной сердечно-легочной функцией влияет на тяжесть симптомов. 28 Хотя взаимосвязь между анемией и утомляемостью трудно определить количественно, утомляемость оказывает наиболее значительное отрицательное влияние на качество жизни. 6 Острота анемии влияет на соответствующую симптоматику, при этом анемия с острым началом приводит к более выраженным симптомам.Как и ожидалось, прогрессивно развивающаяся анемия позволяет адаптивным механизмам приспособиться к снижению способности переносить кислород и поэтому обычно не проявляется острыми симптомами. Некоторые из этих адаптивных механизмов включают увеличение коронарного кровотока и сердечного выброса, а также изменение вязкости крови и изменения использования кислорода. 7

Последствия CIA и субоптимальный ответ на текущую химиотерапию у пациентов с анемией

Двумя основными задачами лечения CIA являются облегчение симптомов и улучшение качества жизни. 29 Отказ от лечения CIA может способствовать неоптимальному ответу на химиотерапию, а коррекция анемии у пациентов коррелирует с улучшением ответа на химиотерапию. 2,30 Нарушение апоптоза и покой клеточного цикла являются двумя потенциальными механизмами устойчивости к химиотерапии у пациентов с анемией. 31 Кроме того, неадекватное восстановление костного мозга после цитотоксической терапии, проявляющееся анемией, тромбоцитопенией и нейтропенией, является причиной задержки большинства доз химиотерапии и их снижения. 32–34 У пациентов с твердыми и жидкими злокачественными новообразованиями развитие тяжелой анемии во время первого цикла химиотерапии связано с повышенным риском задержки дозы и / или снижения дозы в последующем цикле химиотерапии, независимо от возраста, пола , раса / этническая принадлежность, стадия рака, цикл химиотерапии, абсолютное количество нейтрофилов, количество тромбоцитов, функция печени, функция почек и другие сопутствующие заболевания в анамнезе. 34 Эти данные свидетельствуют о том, что развитие анемии от умеренной до тяжелой напрямую влияет на последующее введение и профилактику химиотерапии, и что своевременное лечение может привести к меньшему количеству сокращений доз и задержек. 34 В условиях миелосупрессии, вызванной химиотерапией, многие онкологи снижают дозы на 20% в надежде ограничить избыточное цитотоксическое воздействие на костный мозг; к сожалению, снижение дозы на 20% может привести к снижению эффективности лечения на 50%. 10

Низкий уровень гемоглобина связан как с неблагоприятными исходами, так и со снижением оксигенации опухоли. 35–37 Пониженная способность переносить кислород с результирующей гипоксией опухоли может быть связана с повышенной смертностью. 38 Быстрая пролиферация и деление солидных опухолевых клеток может блокировать и сдавливать клетки крови, что приводит к гипоксии тканей. 39 Некоторые врачи интерпретируют корреляцию между анемией и плохой оксигенацией опухоли как основание для лечения переливанием эритроцитов. 37 Некоторые гипотезы относительно снижения выживаемости у пациентов с CIA включают снижение образования свободных радикалов в опухоли с соответствующей активацией индуцируемых гипоксией генов, включая HIF-1 для увеличения клеточной функции. 39,40 Активация HIF-1 запускает транскрипцию более 100 последующих генов, которые регулируют клеточную функцию и необходимы для жизнеспособности опухоли. 39 Следовательно, гипоксия изменяет метаболизм раковых клеток, вызывая покой клеток и минимизируя деление клеток, тем самым ограничивая эффекты цитотоксических химиотерапевтических агентов. 41 Это может быть проблематично, особенно потому, что многие схемы химиотерапии требуют кислорода для цитотоксической функции. Кроме того, гипоксия вызывает рост опухоли за счет усиления неоангиогенеза, генетических мутаций и образования свободных радикалов. 42,43

Текущие терапевтические стратегии для CIA

Современные методы лечения CIA включают переливания эритроцитов, стимуляторы эритропоэтина (ESA) и добавки железа. 44 Целью переливания эритроцитов является поддержание или улучшение способности крови переносить кислород, чтобы облегчить доставку кислорода к тканям. 7 Переливания красных кровяных телец показаны пациентам с гиповолемией и невосприимчивостью к жидкостной реанимации с инфузиями кристаллоидов, пациентам с раком и хронической симптоматической анемией, не отвечающим на добавление железа, а также пациентам с раком, которым требуется быстрая коррекция гемоглобина. 45 Несмотря на вышеупомянутые показания для переливания пациентам со злокачественными новообразованиями, в настоящее время нет рандомизированных контролируемых испытаний, оценивающих использование переливаний эритроцитов или использование переливаний красных кровяных телец с ESA у больных раком. 29 Хотя известно, что гемоглобин значительно влияет на выживаемость пациентов, получающих химиотерапию, остается спорным вопрос о том, улучшает или нет улучшение гемоглобина путем переливания крови ответ на лечение. 46

Основным преимуществом лечения симптоматической анемии с помощью переливания гомологичной крови является скорость разрешения симптомов анемии, каждая единица которой коррелирует с повышением гемоглобина на 1 г / дл. 15 Подготовка упакованных эритроцитов перед переливанием включает удаление плазмы из цельной крови центрифугированием осадка и эритроцитов.Несмотря на то, что большинство тромбоцитов удаляется из цельной крови для подготовки упакованных эритроцитов, оставшиеся тромбоциты, а также лейкоциты несут ответственность за иммуномодулирующие эффекты у реципиента. 14 Красные кровяные тельца, также известные как эритроциты, происходят из плеврипотентных стволовых клеток и стимулируются железом и химическими факторами роста для пролиферации. 47 Продолжительность жизни эритроцита в сыворотке крови человека составляет 90–120 дней, и в результате выявление связанной с лечением анемии может не проявляться в течение 4–6 недель после получения миелосупрессивной терапии. 47

По оценкам, 15% ресурсов крови в США выделяется для гематологических / онкологических пациентов. 48 В современной практике врачи определяют, следует ли переливать пациенту, когда переливать, а также количество единиц для переливания. Примечательно, что различия в решении клиницистов о переливании крови столь же субъективны, как и соответствующая симптоматика пациента. Анализ схем переливания крови у пациентов с CIA показывает, что усталость является наиболее распространенным движущим фактором переливания, за которым следует уровень гемоглобина.Трудно определить, вызваны ли симптомы пациента, побуждающие к переливанию, его или ее первичным злокачественным новообразованием, следствием лечения на физиологическую функцию или дыхательную механику или отражением самой анемии. Например, одышка чаще всего встречается у пациентов с раком легких по сравнению с другими злокачественными новообразованиями, что может способствовать более низкому порогу переливания крови. 19

В среднем 15% больных раком анемии получают переливание эритроцитов и при переливании обычно получают две единицы. 49 Либеральные переливания эритроцитов имеют ограниченную пользу — они недостаточно подтверждены доказательствами и увеличивают риск нежелательных явлений. 50 Среди пациентов с CIA политика переливания одной единицы крови связана с 25% снижением использования эритроцитов за цикл терапии по сравнению с политикой переливания двух единиц. 51 Отсутствие повышенных побочных эффектов с ограничительным порогом в сочетании с известными рисками переливания крови поддерживает переливание минимального количества единиц, необходимых для улучшения симптомов.

Текущие рекомендации по переливанию эритроцитов

Американская ассоциация банков крови и Европейское общество медицинской онкологии выпускают руководства по переливанию эритроцитов (таблица 1). Среди пациентов, получающих химиотерапию, рекомендации «Национальной комплексной онкологической сети (NCCN)» 2018 г. (таблица 1) рекомендуют оценку и коррекцию коагулопатий, а также оценку дефицита фолиевой кислоты, B12 и железа до начала миелосупрессивной химиотерапии.Рекомендации NCCN по использованию переливания эритроцитов пациентам с CIA не поддерживают использование «порогового значения» или конкретного значения для определения необходимости переливания. 7

Таблица 1 Показания / рекомендации для переливания эритроцитов

Оптимальные стратегии переливания должны включать оценку других факторов в дополнение к степени анемии или уровню гемоглобина — при Иногда переливание крови показано с концентрацией гемоглобина от 7 до 10 г / дл, когда пациенты имеют серьезные сопутствующие заболевания, включая сердечно-легочные заболевания, недостаточность костного мозга или другие гематологические заболевания. 53–55 Примечательно, что переливание эритроцитов на гемоглобин выше 7 г / дл не приводит к увеличению доставки кислорода. 1

Исторические противоречия вокруг переливания эритроцитов

Хотя переливание эритроцитов может быстро улучшить гемоглобин, побочные эффекты возникают после 1–3% переливаний. 56 Некоторые из этих побочных эффектов включают тромбоз, инфекции, иммунологические нарушения, острое повреждение легких, связанное с переливанием крови, неиммуногенные гемолитические реакции, гемолиз несовместимых эритроцитов или несовместимой плазмы, аллергические реакции и образование антител к лейкоцитарным антигенам человека. 29,57 Гемодинамические и гематологические последствия, связанные с увеличением массы эритроцитов, включают гипертензию, связанную с переливанием циркуляторную перегрузку и снижение почечного и церебрального кровотока. 22,58 По мере того как пациенты нуждаются в более частых и более частых переливаниях крови, возрастает риск трансфузионной зависимости, инфекций, передаваемых при переливании, аллергической реакции и тяжелых реакций на переливание крови. 55 В дополнение к вышеупомянутым рискам переливание эритроцитов может пагубно взаимодействовать с химиотерапией. 45

Кровь может храниться до 42 дней после сдачи крови, хотя ее качество постепенно снижается по мере увеличения срока хранения. Более длительное хранение крови связано с изменениями метаболизма, формы и реологии красных кровяных телец; потеря мембранных углеводов, липидов и белков; а также нарушения секреции, адгезии и доставки кислорода. 58,59 Модели аденокарциномы поджелудочной железы in vitro показали прогрессирование и миграцию злокачественных новообразований, которые коррелировали с более длительным временем хранения эритроцитов перед переливанием. 60 Наиболее частым осложнением переливания крови является отсроченная гемолитическая реакция, за которой следует острое повреждение легких, связанное с переливанием крови. 22 Однако большинство иммунологических и инфекционных проблем, возникающих при переливании крови, является следствием лейкоцитов донора при переливании. Вирусы, передаваемые при переливании крови, используют лейкоциты в качестве вектора для заражения хозяина, наиболее распространенным из которых является гепатит B. 22 Другие вирусы, которые с меньшей вероятностью передаются, включают гепатит С, ВИЧ, вирус гепатита А, цитомегаловирус (ЦМВ). , Вирус Эпштейна – Барра, вирус герпеса человека 8, токсоплазма, парвовирус B-19, вирус Западного Нила, прионы губчатой ​​энцефалопатии, Шагас, Бабезия и малярия. 22

Воздействие антигена через донорскую кровь влияет на иммунную функцию реципиента и может привести к аллоиммунизации и подавлению иммунных ответов (также известное как иммуномодуляция, связанная с переливанием крови, или TRIM). 61 TRIM может быть связан с усилением неопластической пролиферации. 62 В результате некоторые врачи предпочитают переливать кровь с пониженным содержанием лейкоцитов, которая фильтруется для уменьшения количества лейкоцитов до уровня ниже 5 · 106 лейкоцитов на компонент. 52 Введение лейкоцитов привело к снижению частоты TRIM, меньшему количеству фебрильных негемолитических трансфузионных реакций, снижению HLA-сенсибилизации у реципиентов и снижению вероятности передачи CMV. 55 В идеале уменьшение лейкоцитов в крови происходит в начале периода хранения, чтобы уменьшить и, надеюсь, предотвратить выработку цитокинов. 57 Однако введение крови с пониженным содержанием лейкоцитов не устраняет полностью передачу патогенов и цитокинов из-за тенденции лейкоцитов прилипать к пластику при хранении, что препятствует их удалению с уменьшением лейкоцитов. 22 Хотя в настоящее время отсутствуют доказательства того, что пациенты с онкологическими заболеваниями, получающие кровь с пониженным содержанием лейкоцитов, имеют улучшенные результаты, с учетом известных рисков реакций переливания, связанных с лейкоцитами, кровь с пониженным содержанием лейкоцитов может быть полезной для пациентов, которым предполагается многократное переливание крови. 1

Каскады воспалительных цитокинов, вызванные злокачественными новообразованиями и токсичностью, снижают эритропоэтическую функцию и влияют на гомеостаз железа. 29 Переливания крови увеличивают простагландин E, а также как местные, так и циркулирующие провоспалительные цитокины, некоторые из которых включают ангиогенин, фактор некроза опухоли альфа, EGF и тромбоцитарный фактор роста BB. 60 Примечательно, что эти цитокины остаются в крови, несмотря на лейкоредукцию, и их концентрация увеличивается со временем хранения. 60,63 Из-за признанного иммуномодулирующего действия переливание эритроцитов может влиять на развитие и пролиферацию новообразований. 64 Пациенты с колоректальным раком, раком головы и шеи, молочной железы, желудка и простаты, получившие переливание крови, имеют значительное увеличение смертности, рецидивов и смерти от рецидивов рака. 62 Повышенная частота злокачественных новообразований после переливания крови может быть вторичной по отношению к иммуномодулирующим эффектам, связанным с переливанием, которые выявили недиагностированные скрытые злокачественные новообразования. 65 Является ли высокая смертность и рецидивы у пациентов со злокачественными новообразованиями, получающих переливание крови, отражением специфической для опухоли агрессии, которая вызвала необходимость переливания, функцией самого переливания крови или следствием реакции реципиентов до переливания остается неясным.

Помимо различных иммуномодулирующих эффектов, переливание эритроцитов связано с венозными и артериальными тромбозами, а также с внутрибольничной смертностью. 66 Примерно 20% больных раком испытывают венозную тромбоэмболию (ВТЭ) во время курса лечения. 67 Некоторые факторы, которые могут способствовать развитию ВТЭ у пациентов с онкологическими заболеваниями, включают ВТЭ в анамнезе, наследственные или приобретенные мутации, гиперкоагуляцию, экспрессию опухолевого фактора на клеточной поверхности, цитокин-опосредованную активацию каскада коагуляции, исходный тромбоцитоз, недавнюю иммобилизацию. / хирургия, гормональные препараты, стероиды и гипертония. 7 В то время как иммуномодулирующие эффекты и тромбозы связаны с переливанием эритроцитов, перегрузка железом обычно является менее вероятным последствием и обычно не возникает у пациентов, которые получают переливание крови, ограниченное временем их химиотерапевтического лечения. 7

Агенты, стимулирующие эритропоэз, в CIA

Эритропоэтин (ЭПО) был первоначально идентифицирован в 1906 году и представляет собой циркулирующий гликопротеиновый гормон кроветворения, который способствует выработке эритроцитов. 68 ЭПО экспрессируется интерстициальными клетками почек и печени и активируется в условиях гипоксии, чтобы стимулировать продукцию эритроцитов в костном мозге. 68,69 После секреции печенью и почками ЭПО связывается с клетками-предшественниками эритроидов, вызывая как созревание, так и дифференцировку. 68 ESAs — это класс рекомбинантных лекарств, которые вызывают пролиферацию эритроцитов за счет использования запасов железа, необходимых для эффективного эритропоэза. 67 ЭСС классифицируются по продолжительности действия и делятся на ЭСС короткого действия (эпоэтин альфа, эпоэтин зета, эпоэтин бета и эпоэтин тета) и длительного действия (дарбэпоэтин альфа) ЭСС. 70

В начале 1980-х годов анемия была ожидаемым следствием как рака, так и химиотерапии, и лечением было переливание эритроцитов. Исторически порог переливания составлял около 8 г / дл, и иногда врачи переливали пациентам в соответствии с симптомами. К концу 1980-х Amgen клонировал эпоэтин альфа, за которым вскоре последовал дарбэпоэтин альфа (молекула с дополнительными сахарными фрагментами), и эти препараты были одобрены ЦРУ в начале 1990-х. Было показано, что как эпоэтин альфа, так и дарбэпоэтин альфа повышают качество жизни по сравнению с плацебо. 71,72 Несколько болезненных состояний, включая терминальную стадию почечной недостаточности, ВИЧ и CIA, продемонстрировали связь между более высоким уровнем гемоглобина и улучшением качества жизни. 73–77

В конце 1990-х исследователи CIA и ESA давали более высокие дозы ESA, чтобы поднять гемоглобин еще больше, пока не появились сигналы безопасности, один из которых был в «ЛУЧШЕМ» испытании на пациентах с раком груди с CIA. на эпоэтин альфа. 78 В ответ на эти сигналы безопасности Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) провело Консультативный комитет по онкологическим препаратам, который рассмотрел данные, касающиеся использования ESA при более высоких уровнях гемоглобина, и выбрал конечный порог 10 г / дл для введения ESA. несмотря на то, что данные по качеству жизни превышают черный ящик FDA 2006 г., предупреждающий о том, что ESA в ЦРУ могут ускорить рост опухоли и / или сократить выживаемость; 79 это было независимо рассмотрено специалистами Кокрановского метаанализа, и около 60 испытаний с помощью метаанализа не показали роста опухоли или какой-либо отрицательной выживаемости. 80 Тем не менее, FDA потребовало, чтобы Прокрит и Аранесп прошли испытания рака груди и рака легких (CIA), соответственно, ESA против плацебо. После почти 10 лет тестирования тысяч пациентов оба исследования не показали разницы в выживаемости, решив эту проблему. 81,82 К сожалению, врачи-онкологи все еще напуганы постановлением FDA, и использование ESA в ЦРУ привело к значительному спаду и продолжает падать. Одновременно со снижением использования ESA в ЦРУ увеличились потребности в переливании крови; однако это было частично компенсировано снижением порога переливания до 7.5 г / дл или даже 7 г / дл.

ESA используются при многих типах анемии и играют важную роль в CIA. Введение ESA у пациентов с CIA приводит к улучшению гемоглобина на 40–70%. 83 Пациенты с редкими группами крови, религиозными убеждениями, ограничивающими переливание крови и / или рисками церебральной или миокардиальной ишемии, подвергаются более высокому риску развития CIA и могут получить пользу от профилактического введения ESA. 84 Несмотря на некоторую историческую неопределенность относительно их профиля безопасности, метаанализ 60 исследований показал, что использование ESA не оказало значительного влияния на прогрессирование заболевания. 80 Введение ESA в CIA связано с меньшим количеством переливаний эритроцитов, улучшением качества жизни, а также улучшением настроения и когнитивной функции у онкологических больных, получающих химиотерапию. 1,26 ESA показан после коррекции дефицита железа и других причин анемии у пациентов с CIA с симптомами гемоглобина <10 г / дл или для бессимптомных пациентов с уровнем гемоглобина <8 г / дл. 29 Установление ограничений относительно начала ЭСС у пациентов с гемоглобином <10 г / дл и прекращение терапии для пациентов с гемоглобином> 10 г / дл привело к уменьшению тяжести и продолжительности CIA с меньшим использованием ESA и меньшим количеством переливаний крови. 85, 86

ЭСС в высшей степени безопасны, за исключением повышенного риска тромбоза, который часто недооценивается клиницистами. Лечение CIA с помощью ESA увеличивает риск ВТЭ на 50% и может зависеть от железо-ограниченного эритропоэза. 67 Данные пяти метаанализов продемонстрировали увеличение относительного риска тромботических событий на 48–69% у пациентов, получающих химиотерапию в сочетании с ЭСС. 7,80,87–90 Механизмы тромбоэмболической болезни, вызванной ЭСС, могут включать повышенную вязкость крови как следствие увеличения массы эритроцитов в условиях сокращения объема плазмы, удаления оксида азота и активации эндотелиальных клеток. 22 На сегодняшний день не проводилось проспективных рандомизированных исследований с доказательствами в поддержку антитромботической терапии в качестве рекомендуемой стратегии для уменьшения венозных тромбоэмболий у пациентов со злокачественными новообразованиями, получающих ЭСС. 29

Доказательства и показания для приема добавок железа в CIA

Производство эритроцитов ограничено доступностью железа с суточной потребностью 20 мг, большая часть которой получается из деградированного гемоглобина. 91 Доступность железа снижается примерно на 44% в условиях воспаления. 92 Несмотря на адекватные запасы железа, функциональный дефицит железа в условиях воспаления приводит к секвестрации железа в макрофагах и энтероцитах, препятствуя утилизации костного мозга для производства эритроцитов, что приводит к анемии. 93 Перед началом ESA исследования железа необходимы, чтобы исключить исходный дефицит железа, поскольку для стимуляции эритропоэза требуется биодоступное железо для оптимального ответа. 3,83,94–96 Железодефицитная анемия при злокачественных новообразованиях развивается в результате кровопотери на месте опухоли, подавления эритропоэза из-за неопластической инфильтрации костного мозга, а также вызванного цитокинами подавления утилизации железа. 97 Несмотря на нормальный или высокий уровень ферритина, снижение насыщения трансферрина у онкологических больных указывает на функциональный дефицит железа, который может быть связан либо с секвестрацией железа, либо с повышенной потребностью в железе на фоне терапии ЭСС. 92,93,98,99

Гепцидин, реагент острой фазы, вырабатываемый при воспалении, является основным регулятором железа и часто нарушает гомеостаз железа у онкологических больных. 92 Гепсидин метаболизируется почками, поэтому у пациентов с почечной недостаточностью может быть еще более повышенный уровень гепсидина, что приводит к снижению всасывания перорального железа. 100 Добавки железа — это малоиспользуемая терапия ЦРУ, которая исторически полагалась на пероральную форму. 44 В отличие от пероральной формы, которая ограничена гепсидином, внутривенное железо напрямую поглощается макрофагами и не ограничивается нарушенной системой абсорбции в условиях воспаления. 93,100 Внутривенное введение железа показано в CIA пациентам с уровнем гемоглобина ≤11 или у которых наблюдается снижение уровня гемоглобина ≥2 г / дл от исходного уровня ≥12 г / дл в условиях абсолютного дефицита железа, как определено сывороточный ферритин <100 нг / мл. 29

Ответ костного мозга на ESA у пациентов с CIA варьируется и колеблется от 35% до 70%, ограничивается дефицитом железа, пролиферацией опухолей, инфекциями и исходной функциональностью костного мозга. 93,98,101 Пациенты с соответствующими базовыми запасами железа могут адекватно реагировать на врожденное производство ЭПО; однако введение внешних ЭСС требует дополнительных добавок железа, чтобы удовлетворить повышенные потребности эритропоэза. 100,102 Поскольку поступление железа в костный мозг является лимитирующим этапом в развитии, пролиферации и созревании эритроцитов, добавление железа может быть необходимо при функциональном дефиците железа для оптимизации ответа на пациентов с CIA, получающих ESA. 96 Среди пациентов с CIA, получающих эпоэтин альфа, пероральные добавки железа недостаточны для предотвращения железо-ограниченного эритропоэза. 96 Хотя внутривенная терапия железом сама по себе снижает потребность в переливаниях эритроцитов, она имеет синергетический эффект при использовании с ESA с улучшением скорости ответа на 50–70% и коррекцией анемии с меньшим количеством необходимых переливаний и улучшением качества жизни. 100,103,104 Кроме того, отсутствие клинически значимой токсичности, вызванной внутривенным введением железа, у пациентов, получающих ESA, подтверждает его роль в парадигме лечения CIA. 105 Хотя внутривенное введение железа значительно усиливает функцию ESA, долгосрочные данные относительно его использования отсутствуют. 29

Рекомендации по оптимальной профилактике и лечению CIA

Неоднородность пациентов со злокачественными новообразованиями в сочетании с разнообразной патофизиологией анемии при онкологических заболеваниях требует персонализации руководств по лечению CIA. 103 В идеале анемия количественно определяется и регистрируется на протяжении всего цикла химиотерапии по универсальной шкале, которая одинакова для всех медицинских учреждений; один из таких примеров включает шкалу, предоставленную NCCN и упомянутую в начале этого документа. 7 CIA связано с плохой выживаемостью и оказывает значительное влияние на качество жизни пациентов и реакцию на химиотерапию. Хотя это не является последовательным и объективным обследованием, симптомы анемии важно оценивать количественно с осознанием того, что симптоматика частично зависит от остроты развития анемии. Имеются данные в поддержку положительной корреляции между более высоким уровнем гемоглобина и улучшением качества жизни, что является критическим моментом, который следует учитывать при взвешивании рисков и преимуществ переливания эритроцитов и / или введения ESA.Нижеследующее обобщенное резюме и таблица 2 охватывают рекомендации, представленные в этой рукописи, и представляют разумный подход к предотвращению и управлению ЦРУ.

Таблица 2 Терапевтические вмешательства в CIA

Сокращения: CIA, анемия, вызванная химиотерапией; TACO — перегрузка кровообращения, связанная с переливанием крови; Hb, гемоглобин; ESA, агент, стимулирующий эритропоэтин; Эритроциты, эритроциты; TSAT, насыщение трансферрина.

До миелосупрессивной химиотерапии

  • Пациенты должны быть оценены на предмет риска развития CIA с измерением количества ретикулоцитов, запасов железа, витамина B12 и фолиевой кислоты с соответствующим восполнением и коррекцией до начала цитотоксической терапии.

Переливание эритроцитов

  • Хотя не существует универсального порога гемоглобина для регулирования переливания эритроцитов, его можно рассмотреть, когда уровень гемоглобина падает ниже 8 г / дл.Следовательно, переливание эритроцитов у пациентов с CIA должно быть ограничено пациентами с 1) симптоматической анемией и / или 2) значительными сопутствующими заболеваниями и титроваться до исчезновения симптомов путем введения одной единицы крови за раз. По возможности, использование лейкоредуцированной и ЦМВ-отрицательной крови может помочь снизить заболеваемость, связанную с переливаниями.

Агенты, стимулирующие ЭПО

  • У пациентов с симптоматическим CIA с уровнем гемоглобина ≤10 г / дл, ESA может рассматриваться после исключения гемоглобинопатий. 29 Если показано, внутривенное введение железа и / или ESA в соответствии с текущими рекомендациями может быть использовано для лечения CIA и, таким образом, уменьшения потребности в переливании эритроцитов.
  • ЭСС не следует предлагать большинству пациентов с анемией, не связанной с химиотерапией.
  • Оптимистично, долгосрочные данные относительно использования ESA при злокачественных новообразованиях и мониторинг сывороточного ферритина как определяющего фактора ответа на терапию ESA могут служить ориентиром при введении, тем самым максимизируя терапевтический эффект с минимизацией побочных эффектов лечения.

Добавки железа

  • В дополнение к его роли в качестве дополнительной терапии с ESA при CIA, как обсуждалось ранее, внутривенное введение железа само по себе снижает потребность в переливании крови у пациентов с CIA. Добавки железа, особенно в форме внутривенного введения, рекомендуются пациентам с CIA с уровнем гемоглобина ≤11 г / дл или снижением гемоглобина на ≥2 г / дл по сравнению с исходным уровнем ≥12 г / дл в условиях абсолютного дефицит железа, определяемый по ферритину сыворотки <100 нг / мл. 29

Будущие направления лечения CIA и ожидаемое сокращение переливаний эритроцитов

Разработка скрининговых анализов с использованием гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников (HPC CD34 +) из периферической крови и костного мозга помогает оценить эффекты химиотерапии -индуцированная миелосупрессия и может идентифицировать особенно цитотоксические фармакологические методы лечения. 106 В дополнение к новым механизмам скрининга, различные гормоны и фармакологические агенты влияют на профилактику и лечение CIA.Введение ингибиторов тирозинкиназы FLT3 после химиотерапии может избирательно индуцировать миелосупрессию неопластических клеток, но не клеток-предшественников костного мозга. 12 Аргинин вазопрессин, ингибиторы эриптоза, ингибиторы трансформирующего фактора роста бета и препараты, нарушающие путь HIF-1α, могут помочь сохранить и стимулировать эритропоэз, а также защитить почечные канальцы и эндотелиальные клетки. 39,107–109 Роксадустат, обратимый ингибитор пролилгидроксилазы HIF, увеличивает экспрессию как эритропоэтина, так и рецепторов эритропоэтина, и в настоящее время проводятся исследования по снижению потребности в переливании эритроцитов. 110 Профилактика, раннее распознавание и своевременное лечение CIA оптимистично приведут к меньшему количеству отсроченных доз, меньшему снижению доз и улучшению результатов лечения пациентов.

Раскрытие информации

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.

Список литературы

1.

Радзивон П., Кшаковский М., Калинка-Варзоча Э. Анемия у онкологических больных — рекомендации экспертной группы. Онкол Клин Практик .2017; 13 (5): 202–210.

2.

van Belle SJ, Cocquyt V. Влияние уровней гемоглобина на исход рака, леченного химиотерапией. Crit Rev Oncol Hematol . 2003. 47 (1): 1–11.

3.

Гилрет Дж. А., Стенехем Д. Д., Роджерс Г. М.. Диагностика и лечение онкологической анемии. Ам Дж. Гематол . 2014. 89 (2): 203–212.

4.

Langer CJ, Choy H, Glaspy JA, Colowick A. Стандарты лечения анемии в онкологии. Рак . 2002. 95 (3): 613–623.

5.

Киршнер Дж, Хэтч М, Хеннесси Д.Д., Фридман М, Таннус РЭ. Анемия у пациентов с раком груди II и III стадии, получавших адъювантную химиотерапию доксорубицином и циклофосфамидом. Онколог . 2004. 9 (1): 25–32.

6.

Groopman JE, Itri LM. Анемия, вызванная химиотерапией у взрослых: частота и лечение. Национальный институт рака . 1999. 91 (19): 1616–1634.

7.

Руководство NCCN по клинической практике в онкологии. Анемия, вызванная раком и химиотерапией. Национальная комплексная онкологическая сеть . Версия 2, 2018 г. Доступно по адресу: https://www.nccn.org. По состоянию на 11 ноября 2018 г.

8.

Барретт-Ли П.Дж., Людвиг Х., Биргегард Г. и др. Независимые факторы риска анемии у онкологических больных, получающих химиотерапию: результаты Европейского исследования онкологической анемии. Онкология . 2006. 70 (1): 34–48.

9.

Людвиг Х. Метаболизм железа и добавки железа при онкологической анемии. Семин Гематол . 2006; 43: S13 – S17.

10.

Генри Д.Гематологическая токсичность, связанная с интенсивной химиотерапией, роль и использование рекомбинантных факторов роста. Энн Онкол . 1997; 8 (Приложение 3): S7 – S10.

11.

Адамсон Дж. У. Воспалительная / злокачественная анемия: механизмы и лечение. Гематология . 2008; 2008 (1): 159–165.

12.

Тейлор С.Дж., Дуйвестин Дж.М., Даггер С.А. и др. Предотвращение миелосупрессии, вызванной химиотерапией, путем перепрофилирования ингибитора FLT3 кизартиниба. Научный перевод медицины . 2017; 9 (402): eaam8060.

13.

Ланг Э., Ланг Ф. Триггеры, ингибиторы, механизмы и значение эриптоза: суицидная смерть эритроцитов. Биомед Рес Инт . 2015; 2015 (2): 1–16.

14.

Lichtiger B, Ха ЙО. Трансфузионная терапия онкологическим больным. CA Cancer J Clin . 1985. 35 (5): 311–316.

15.

Bohlius J, Schmidlin K, Brillant C и др. Эритропоэтин или Дарбэпоэтин для больных раком — метаанализ на основе индивидуальных данных пациента. Кокрановская база данных Syst Rev . 2009 (3): CD007303.

16.

Кларк Х., Паллистер С.Дж. Влияние анемии на исход рака. Clin Lab Haematol . 2005; 27 (1): 1–13.

17.

Tas F, Eralp Y, Basaran M и др.Анемия в онкологической практике. Ам Дж. Клин Онкол . 2002. 25 (4): 371–379.

18.

Skillings JR, Sridhar FG, Wong C, Paddock L. Частота переливания эритроцитов при анемии у пациентов, получающих химиотерапию. Ретроспективное когортное исследование. Ам Дж. Клин Онкол . 1993. 16 (1): 22–25.

19.

Барретт-Ли П.Дж., Бейли Н.П., О’Брайен М.Э., Вейджер Э. Крупномасштабный британский аудит требований к переливанию крови и анемии у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию. Бр. Дж. Рак . 2000. 82 (1): 93–97.

20.

Бамиас А., Аравантинос Г., Калофонос С. и др. Профилактика анемии у пациентов с солидными опухолями, получающих химиотерапию на основе платины рекомбинантным человеческим эритропоэтином (rHuEpo): проспективное открытое рандомизированное исследование, проведенное Греческой кооперативной онкологической группой. Онкология . 2003. 64 (2): 102–110.

21.

Pivot X, Guardiola E, Etienne M, et al.Анализ потенциальных факторов, позволяющих индивидуально прогнозировать анемию, вызванную цисплатином. евро J Рак . 2000. 36 (7): 852–857.

22.

Спивак Дж. Л., Гаскон П., Людвиг Х. Управление анемией в онкологии и гематологии. Онколог . 2009; 14 (Приложение 1): 43–56.

23.

Ротманн С.А., Пол П., Вейк Дж. К., Макинтайр В. Р., Фантелли Ф. Влияние цис-диамминдихлорплатины на продукцию эритропоэтина и гематопоэтические клетки-предшественники. Клонирование клеток Int J . 1985. 3 (6): 415–423.

24.

Wood PA, Hrushesky WJ. Анемия, связанная с цисплатином: синдром дефицита эритропоэтина. Дж Клин Инвест . 1995. 95 (4): 1650–1659.

25.

Groopman JE, Itri LM. Анемия, вызванная химиотерапией у взрослых: частота и лечение. Национальный институт рака . 1999. 91 (19): 1616–1634.

26.

Рейтан Дж. Ф., Кудрик Ф. Дж., Фокс К., ван Бреда А., Шрай С., Кори-Лайл П. К.. Бремя переливания крови: анализ использования и экономический анализ — пилотное исследование у пациентов с анемией, вызванной химиотерапией (CIA). J Med Econ . 2013. 16 (5): 633–638.

27.

Wright JR, Ung YC, Julian JA, et al. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эритропоэтина при немелкоклеточном раке легкого с анемией, связанной с заболеванием. Дж. Клин Онкол . 2007. 25 (9): 1027–1032.

28.

Людвиг Х., Фриц Э. Анемия у онкологических больных. Семин Онкол . 1998; 3 (Дополнение 7): 2–6.

29.

Aapro M, Beguin Y, Bokemeyer C и др. Управление анемией и дефицитом железа у онкологических больных: Руководство по клинической практике ESMO. Энн Онкол . 2018; 29 (Приложение 4): iv96 – iv110.

30.

Вадхан-Радж С., Мирчинг Б., Чару В. и др. Оценка гематологических эффектов и утомляемости у онкологических больных с анемией, вызванной химиотерапией, получающих дарбэпоэтин альфа каждые две недели. J Поддержка Oncol . 2003. 1 (2): 131–138.

31.

Боттини А., Беррути А., Бриззи М.П. и др. Уровни гемоглобина перед лечением достоверно предсказывают ответ опухоли на первичную химиотерапию при раке груди человека. Бр. Дж. Рак . 2003. 89 (6): 977–982.

32.

Lyman GH, Lyman CH, Agboola O. Модели риска для прогнозирования нейтропении, вызванной химиотерапией. Онколог . 2005. 10 (6): 427–437.

33.

Lyman GH. Интенсивность дозы химиотерапии и качественная онкологическая помощь. Онкология . 2006; 20 (14 Suppl 9): 16–25.

34.

Семья L, Xu L, Xu H и др. Влияние анемии, вызванной химиотерапией, на снижение дозы и отсрочку дозы. Поддержка рака . 2016; 24 (10): 4263–4271.

35.

Tarnawski R, Skladowski K, Maciejewski B. Прогностическое значение концентрации гемоглобина в лучевой терапии рака надгортанной гортани. Int J Radiat Oncol Biol Phys . 1997. 38 (5): 1007–1011.

36.

Штадлер П., Беккер А., Фельдманн Х. Дж., Путник К., Краймейер Т. и др. Влияние гипоксического субобъема на выживаемость больных раком головы и шеи. Int J Radiat Oncol Biol Phys . 1999. 44 (4): 749–754.

37.

Becker A, Stadler P, Lavey RS, et al. Тяжелая анемия связана с плохой оксигенацией опухоли при плоскоклеточном раке головы и шеи. Int J Radiat Oncol Biol Phys .2000. 46 (2): 459–466.

38.

Ваупель П. Гипоксия и агрессивный фенотип опухоли: значение для терапии и прогноза. Онколог . 2008; 13 (Дополнение 3): 21–26.

39.

Масуд Г.Н., Ли В. Путь HIF-1α: роль, регулирование и вмешательство в терапии рака. Акта Фарм Син В . 2015; 5 (5): 378–389.

40.

Каро Дж. Дж., Салас М., Уорд А., Госс Г. Анемия как независимый прогностический фактор выживаемости у больных раком: системный количественный обзор. Рак . 2001. 91 (12): 2214–2221.

41.

Муз Б., де ла Пуэнте П., Азаб Ф., Азаб А.К., Карим Азаб А. Роль гипоксии в прогрессировании рака, ангиогенезе, метастазировании и устойчивости к терапии. Гипоксия . 2015; 3: 83–92.

42.

Варлотто Дж. Стивенсон Массачусетс. Анемия, опухолевая гипоксемия и больной раком. Int J Radiat Oncol Biol Phys . 2005. 63 (1): 25–36.

43.

Topkan E, Selek U, Ozdemir Y, et al. Надир гемоглобина, индуцированный химиолучевой терапией, и выживаемость у пациентов с немелкоклеточным раком легкого III стадии. Рак легких . 2018; 121: 30–36.

44.

Ludwig H, Aapro M, Bokemeyer C и др.Европейское исследование истории болезни пациентов по диагностике и лечению анемии, вызванной химиотерапией. Поддержка рака . 2014. 22 (8): 2197–2206.

45.

Koeller JM. Клинические рекомендации по лечению анемии, связанной с раком. Фармакотерапия . 1998. 18 (1): 156–169.

46.

Ye X, Liu J, Chen Y, Wang N, Lu R. Влияние уровня гемоглобина и переливания крови на результаты химиотерапии у пациентов с раком желудка. Int J Clin Exp Med . 2015; 8 (3): 4228–4235.

47.

Касснер Э. Терапия переливанием крови. Педиатр Онкол Нурс . 2000; 22: 413–424.

48.

Whitaker B. Отчет о национальном исследовании сбора и использования крови за 2011 год. Министерство здравоохранения и социальных служб США; 2011 г. Доступно по адресу: http://www.aabb.org/research/hemovigilance/bloodsurvey/Documents/11-nbcus-report.pdf. По состоянию на 11 ноября 2018 г.

49.

Crémieux PY, Barrett B, Anderson K, Slavin MB. Стоимость переливания крови у онкологических больных амбулаторно. Дж. Клин Онкол . 2000. 18 (14): 2755–2761.

50.

Хикс Л.К., Беринг Х., Карсон К.Р. и др. Кампания ASH Choosing Wisely®: пять гематологических тестов и методов лечения под сомнение. Кровь . 2013. 122 (24): 3879–3883.

51.

Berger MD, Gerber B, Arn K., Senn O, Schanz U, Stussi G. политика единичного переливания крови у пациентов, получающих интенсивную химиотерапию или трансплантацию стволовых клеток. Гематология . 2012. 97 (1): 116–122. По состоянию на 14 сентября 2018 г.

52.

Американская ассоциация банков крови.Стандарты для банков крови и служб переливания крови. 29 изд. 2014. Доступно по адресу: http://www.aabb.org/press/Pages/pr161012.aspx. По состоянию на 11 ноября 2018 г.

53.

Nelson AH, Fleisher LA, Rosenbaum SH. Взаимосвязь между послеоперационной анемией и сердечной заболеваемостью у сосудистых пациентов высокого риска в отделении интенсивной терапии. Crit Care Med . 1993. 21 (6): 860–866.

54.

Whitman CB, Shreay S, Gitlin M, van Oijen MG, Spiegel BM.Клинические факторы и решение о переливании крови хроническим диализным пациентам. Клин Джей Ам Соц Нефрол . 2013; 8 (11): 1942–1951.

55.

Watkins T, Surowiecka MK, Mccullough J. Показания к переливанию онкологических больных. Борьба с раком . 2015; 22 (1): 38–46.

56.

McCullough JJ. Осложнения при переливании. В: Transfusion Medicine .3-е изд. Чичестер, Вест-Суссекс, Великобритания: Wiley-Blackwell; 2011.

57.

Eder AF, Chambers LA. Неинфекционные осложнения переливания крови. Арч Патол Лаборатория Мед . 2007. 131 (5): 708–718.

58.

Шрайверс Д. Лечение анемии у онкологических больных: переливание крови. Онколог . 2011; 16 (Дополнение 3): 12–18.

59.

Hess JR, Storage Rcell. Хранение эритроцитов. Дж. Протеомика . 2010. 73 (3): 368–373.

60.

Бенсон Д.Д., Бек А.В., Бурдин М.С., Бреккен Р., Силлиман К.С., Барнетт К.С. Накопление прораковых цитокинов во фракции плазмы хранимых упакованных эритроцитов. Дж Гастроинтест Сург . 2012. 16 (3): 460–468.

61.

Blajchman MA.Иммуномодуляция переливания крови или TRIM: что это означает клинически? Гематология . 2005; 10 (Приложение 1): 208–214.

62.

Вамвакас Э.С., Блайхман М.А. Пагубные клинические эффекты иммуномодуляции, связанной с переливанием крови: факт или вымысел? Кровь . 2001. 97 (5): 1180–1195.

63.

Валлийский Л., Панек Р., Ридделл А. и др. Переливание крови во время радикальной химиолучевой терапии не снижает гипоксию опухоли при плоскоклеточном раке головы и шеи. Бр. Дж. Рак . 2017; 116 (1): 28–35.

64.

Castillo JJ, Dalia S, Pascual SK. Связь между переливаниями эритроцитов и развитием неходжкинской лимфомы: метаанализ обсервационных исследований. Кровь . 2010. 116 (16): 2897–2907.

65.

Губран Х.А., Элемари М., Радосевич М., Сегатчиан Дж., Эль-Экиайби М., Бурноуф Т. Влияние переливания крови на рост рака и исход. Метастазы роста рака . 2016; 9: 1–8.

66.

Хорана А.А., Фрэнсис К.В., Блумберг Н., Кулакова Е., Рефаи М.А., Лайман Г.Х. Переливания крови, тромбозы и смертность госпитализированных больных раком. Арч Интерн Мед. . 2008. 168 (21): 2377–2381.

67.

Генри Д.Х., Даль Н.В., Ауэрбах Массачусетс. Тромбоцитоз и венозная тромбоэмболия у онкологических больных с анемией, вызванной химиотерапией, могут быть связаны с железо-ограниченным эритропоэзом, вызванным ЭСС, и купированы внутривенным введением железа. Ам Дж. Гематол . 2012. 87 (3): 308–310.

68.

Кумар Дж., Рекчиа И., Кусано Т., Агравал С. Систематический обзор экспрессии рецепторов эритропоэтина при различных формах рака и важности рекомбинантного эритропоэтина при анемии, вызванной химиотерапией. Гематол Трансфус Инт J . 2017; 4 (1): 00072.

69.

Weigl A, Köhler N, Monsef I, et al. Внутривенное введение железа в сравнении с пероральным железом в сравнении с отсутствием железа с или без агентов, стимулирующих эритропоэз (ЭСС), у онкологических больных с анемией: систематический обзор и сетевой метаанализ. Кокрановская база данных Syst Rev . 2017; 26 (10): 1–20.

70.

Forbes CA, Worthy G, Harker J и др. Эффективность дозировки агентов, стимулирующих эритропоэз, для лечения пациентов с анемией, вызванной химиотерапией: систематический обзор. Клин Тер . 2014. 36 (4): 594–610.

71.

Генри Д.Х., Брукс Б.Дж., Case DC и др. Рекомбинантная терапия эритропоэтином человека для больных раком анемии, получающих химиотерапию цисплатином. Cancer J Sci Am . 1995; 1 ​​(4): 252–260.

72.

Ванстенкисте Дж., Гласпи Дж., Генри Д. и др. Преимущества и риски использования средств, стимулирующих эритропоэз (ЭСС) у пациентов с раком легких: метаанализы на уровне исследования и на уровне пациента. Рак легких . 2012. 76 (3): 478–485.

73.

Торп М.Л., Джонсон Э.С., Ян Х, Петрик А.Ф., Платт Р., Смит Д.Х. Влияние анемии на смертность, сердечно-сосудистые госпитализации и терминальную стадию почечной недостаточности у пациентов с хроническим заболеванием почек. Нефрология . 2009. 14 (2): 240–246.

74.

Volberding PA, Levine AM, Dieterich D, et al. Анемия при ВИЧ-инфекции: клиническое воздействие и научно обоснованные стратегии ведения. Клин Инфекция Дис . 2004. 38 (10): 1454–1463.

75.

Demetri GD, Kris M, Wade J, Degos L, Cella D. Улучшение качества жизни у химиотерапевтических пациентов, получавших эпоэтин альфа, не зависит от реакции на заболевание или типа опухоли: результаты проспективного онкологического исследования в сообществе.Procrit Study Group. Дж. Клин Онкол . 1998. 16 (10): 3412–3425.

76.

Glaspy J, Bukowski R, Steinberg D, Taylor C, Tchekmedyian S, Vadhan-Raj S. Влияние терапии эпоэтином альфа на клинические исходы у пациентов с немиелоидными злокачественными новообразованиями в онкологической практике. Procrit Study Group. Дж. Клин Онкол . 1997. 15 (3): 1218–1234.

77.

Габрилов Дж.Л., Клиленд К.С., Ливингстон, РБ, Сарохан Б., Винер Е., Эйнхорн Л.Х.Клиническая оценка еженедельного дозирования эпоэтина альфа у химиотерапевтических пациентов: улучшение гемоглобина и качества жизни аналогично трехкратному еженедельному дозированию. Дж. Клин Онкол . 2001. 19 (11): 2875–2882.

78.

Лейланд-Джонс Б., ЛУЧШИЕ исследователи и исследовательская группа. Неожиданно завершилось испытание рака груди с применением эритропоэтина. Ланцет Онкол . 2003. 4 (8): 459–460.

79.

FDA. Рекомендации по применению Epogen (эпоэтин альфа): полная информация для врачей. Таузенд-Окс, Калифорния: Amgen Inc. Доступно по адресу: https://pi.amgen.com/~/media/amgen/repositorysites/pi-amgen-com/epogen/epogen_pi_hcp_english.pdf. По состоянию на 11 ноября 2018 г.

80.

Glaspy J, Crawford J, Vansteenkiste J, et al. Стимулирующие эритропоэз средства в онкологии: метаанализ выживаемости и других результатов безопасности на уровне исследования. Бр. Дж. Рак . 2010. 102 (2): 301–315.

81.

Untch M, Fasching PA, Konecny ​​GE, et al. PREPARE: рандомизированное исследование III фазы, сравнивающее предоперационную химиотерапию с плотной дозой и усиленной дозой эпирубицина, паклитаксела и CMF по сравнению со стандартной дозой эпирубицина / циклофосфамида с последующим введением паклитаксела ± дарбэпоэтина альфа при первичном раке молочной железы во время операции. . Энн Онкол . 2011; 22 (9): 1988–1998.

82.

Пиркер Р., Рамлау Р.А., Шютте В. и др. Безопасность и эффективность дарбэпоэтина альфа при ранее нелеченном обширном мелкоклеточном раке легкого, получавшем лечение платиной и этопозидом. Дж. Клин Онкол . 2008. 26 (14): 2342–2349.

83.

Bohlius J, Wilson J, Seidenfeld J, et al. Рекомбинантные эритропоэтины человека и больные раком: обновленный метаанализ 57 исследований, включающих 9353 пациентов. Национальный институт рака . 2006. 98 (10): 708–714.

84.

дель Мастро Л., Вентурини М., Лионетто Р. Эритропоэтин в профилактике анемии, вызванной химиотерапией. Дж. Клин Онкол . 1997. 15 (7): 2715–2721.

85.

Генри Д.Х. Возрастающая роль эпоэтина альфа в терапии рака. Онколог . 2004. 9 (1): 97–107.

86.

Xu H, Xu L, Page JH, et al. Заболеваемость анемией у пациентов с диагностированными солидными опухолями, получающих химиотерапию, 2010–2013 гг. Clin Epidemiol . 2016; 8: 61–71.

87.

Bennett CL, Silver SM, Djulbegovic B, et al. Венозная тромбоэмболия и смертность, связанная с введением рекомбинантного эритропоэтина и дарбэпоэтина для лечения анемии, связанной с раком. ЯМА .2008. 299 (8): 914–924.

88.

Тонелли М., Хеммельгарн Б., Рейман Т. и др. Польза и вред средств, стимулирующих эритропоэз, при анемии, связанной с раком: метаанализ. CMAJ . 2009; 180 (11): E62 – E71.

89.

Ludwig H, Crawford J, Österborg A, et al. Объединенный анализ данных на уровне отдельных пациентов из всех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований дарбэпоэтина альфа при лечении пациентов с анемией, вызванной химиотерапией. Дж. Клин Онкол . 2009. 27 (17): 2838–2847.

90.

Тония Т., Меттлер А., Роберт Н. Эритропоэтин или дарбэпоэтин для больных раком. Кокрановская библиотека . 2012; 12: 288–675.

91.

Crosby WH. Обоснование лечения железодефицитной анемии. Арч Интерн Мед. . 1984. 144 (3): 471–472.

92.

Weiss G, Goodnough LT. Анемия хронического заболевания. N Engl J Med Overseas Ed . 2005. 352 (10): 1011–1023.

93.

Наум Ф.А. Дефицит железа у онкологических больных. Rev Bras Hematol Hemoter . 2016. 38 (4): 325–330.

94.

Rodgers GM, Becker PS, Blinder M, et al. Анемия, вызванная раком и химиотерапией. J Natl Compr Canc Netw .2012; 10 (5): 628–653.

95.

Стинсма Д.П., Слоан Дж. А., Дахил С. Р. и др. Фаза III, рандомизированное исследование влияния парентерального железа, перорального приема железа или отсутствия добавок железа на эритропоэтический ответ на дарбэпоэтин альфа у пациентов с анемией, связанной с химиотерапией. Дж. Клин Онкол . 2011. 29 (1): 97–105.

96.

Генри Д.Х., Даль Н.В., Ауэрбах М., Чекмедиан С., Лауфман Л.Р.Внутривенный глюконат железа значительно улучшает ответ на эпоэтин альфа по сравнению с пероральным приемом железа или отсутствием железа у больных анемией с раком, получающих химиотерапию. Онколог . 2007. 12 (2): 231–242.

97.

Hong J, Woo HS, Kim H, et al. Анемия как полезный биомаркер у пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, получавших иммунохимиотерапию R-CHOP. Раковые науки . 2014. 105 (12): 1569–1575.

98.

Aapro M, Österborg A, Gascón P, Ludwig H, Beguin Y. Распространенность и лечение анемии, связанной с раком, дефицита железа и особая роль в / в. железо. Энн Онкол . 2012; 23 (8): 1954–1962.

99.

Brugnara C, Chambers LA, Malynn E, Goldberg MA, Kruskall MS. Регенерация эритроцитов, индуцированная подкожным рекомбинантным эритропоэтином: железодефицитный эритропоэз у субъектов с высоким содержанием железа. Кровь . 1995. 81 (4): 956–964.

100.

Goodnough LT, Nemeth E, Ganz T. Выявление, оценка и лечение ограниченного железом эритропоэза. Кровь . 2010. 116 (23): 4754–4761.

101.

Людвиг Х., Евстатиев Р., Корнек Г. и др. Метаболизм железа и добавки железа у онкологических больных. Wien Klin Wochenschr . 2015; 127 (23–24): 907–919.

102.

Финч К.А., Хюберс Х. Перспективы метаболизма железа. N Engl J Med . 1982. 306 (25): 1520–1528.

103.

Ум Дж. Управление кровью пациентов: взгляд терапевта. Hanyang Med Ред. . 2018; 38 (1): 38–48.

104.

Littlewood TJ, Bajetta E, Nortier JW, Vercammen E, Rapoport B; Исследовательская группа Эпоэтин Альфа.Влияние эпоэтина альфа на гематологические параметры и качество жизни онкологических больных, получающих неплатиновую химиотерапию: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Дж. Клин Онкол . 2001. 19 (11): 2865–2874.

105.

Ауэрбах М. Внутривенное введение железа при анемии, вызванной химиотерапией. Ам Дж. Гематол . 2014; 89 (12): 1153.

106.

Javarappa KK, Tsallos D, Heckman CA.Мультиплексный скрининговый анализ для оценки миелосупрессии, вызванной химиотерапией, с использованием здоровой периферической крови и костного мозга. SLAS Discov . 2018. 23 (7): 687–696.

107.

Miller RL, Sandoval PC, Pisitkun T, Knepper MA, Hoffert JD. Вазопрессин подавляет апоптоз в клетках собирательных протоков почек. Am J Physiol Renal Physiol . 2013; 304 (2): F177 – F188.

108.

Аль Мамун Бхуян А., Биссинджер Р., Цао Х., Ланг Ф.Ингибирование скремблирования клеточной мембраны эритроцитов с помощью ASP3026. Клеточная Физиол Биохимия . 2017; 43 (2): 507–517.

109.

Каррансио С., Маркович Дж., Вонг П. и др. Ловушка лиганда рецептора активина IIA способствует эритропоэзу, что приводит к быстрой индукции эритроцитов и гемоглобина. Br J Haematol . 2014; 165 (6): 870–882.

110.

Леонг Р. Фаза 3 рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по изучению эффективности и безопасности роксадустата для лечения анемии у пациентов с миелодиспластическим синдромом низкого риска и низкой нагрузкой при переливании эритроцитов. Текущее клиническое исследование. Сан-Франциско, Калифорния: Fibrogen; Одобрено 2017.

Гемоглобин, сшитый диаспирином, эффективно восстанавливает недостаточность микроциркуляторного русла поджелудочной железы при геморрагическом шоке | Анестезиология

Гидроксиэтилкрахмал, 0.75%, 0,15 мл (молекулярная масса 200000 d), меченного флуорохромом изотиоцианатом флуоресцеина (Laevosan, Linz, Austria) для усиления контраста микрососудов и 0,1 мл Rhodamin 6G, 0,2% (молекулярный вес 497; Sigma. St Louis, MO) для окрашивания in vivo цитохром С-содержащих клеток (лейкоцитов) вводили внутривенно в правую яремную вену до первой временной точки измерения микроциркуляции. Прижизненную микроскопию поджелудочной железы выполняли с использованием модифицированного микроскопа Leitz-Orthoplan (Leitz, Wetzlar, Германия) с ртутной лампой (100 Вт, HBO), присоединенной к осветителю Ploemo-Pak (Leitz) с I 2/3 (возбуждение 450–490 нм, излучение более 515 нм, используется для прилипания лейкоцитов) и N 2 (возбуждение 530–560 нм, излучение более 580 нм, используется для функциональной плотности капилляров [FCD]) блоки фильтров (Leitz) для эпииллюминации .Иммерсионный объектив в соленой воде (SWX25 / 0,6; Leitz) позволял увеличить примерно в 800 раз. Наблюдения регистрировались с помощью видеокамеры прибора с зарядовой связью (ПЗС) (FK 6990; Cohu, Prospective Measurements, Сан-Диего, Калифорния) и сохранялись на видеопленке (видеомагнитофон; AG-Panasonic, Мюнхен, Германия) для выключения. -линейная оценка. Количественная оценка микроциркуляции включала определение FCD и количества прикрепившихся лейкоцитов в посткапиллярных венулах. Эти параметры измеряли в трех временных точках: 45, 90 и 120 мин после введения растворов. FCD определяется как длина перфузированных эритроцитами капилляров (см) на зону наблюдения (см 2 ). 18 FCD, как определено анализом видеокассет согласно Schmid-Schönbein 19 посредством наложения сетки (квадратного типа) на видеоэкран (квадратная сторона, 50 мкм). Подсчитывали количество пересечений перфузированных эритроцитами капилляров с сеткой и рассчитывали FCD по следующим двум формулам: 20FCD = Lc 9 = π / 2 × N c / L; L = 2 × P × d; где Lc — длина перфузированных капилляров, Nc — количество пересечений, P — количество квадратов сетки, d — длина края сетки.В каждый момент времени оценивали десять случайно выбранных интересующих областей (400 × 300 мкм) поджелудочной железы. Для количественной оценки лейкоцитарно-эндотелиального взаимодействия регистрировали не менее трех посткапиллярных венул (диаметром <40 мкм и длиной <150 мкм) на каждое животное в течение 30 с в каждый момент времени. Прилипшие лейкоциты определяли как клетки, оставшиеся неподвижными на поверхности эндотелия в течение всего времени наблюдения 30 с. Площадь поверхности сегментов сосуда рассчитывалась на основании измерения диаметра в предположении цилиндрической геометрии сосудов.Прилипшие лейкоциты представлены в виде клеток / эндотелиальной поверхности (клеток / мм 2 ).

RCSB PDB — 1XZ5: Четвертичные переходы из Т-Бедра в человеческий гемоглобин: alphaL91A дезокси с низким содержанием соли

Для подробного описания кооперативности гемоглобина требуется знание димер-димерных взаимодействий, ответственных за низкое сродство к лиганду четвертичного Т-тетрамера. , «ограничения четвертичного Т», наряду со стереохимическими путями, которые определяют, как связывание лиганда нарушает эти четвертичные ограничения…

Подробное описание кооперативности гемоглобина требует знания взаимодействий димер-димер, ответственных за низкую аффинность лиганда четвертичного Т-тетрамера, «ограничений четвертичного-Т», а также стереохимических путей, которые определяют, как связывание лиганда нарушает их четвертичные ограничения. Недавний мутагенный скрининг Noble et al. [Noble, R. W., et al. (2001) Biochemistry 40, 12357-12368] определили, что основная область четвертичного ограничения представляет собой кластер остатков на интерфейсе alpha1beta2, который сосредоточен на Trp37beta.В этой статье представлены кристаллографические исследования большинства мутантных гемоглобинов, изученных Noble et al. Эти кристаллографические эксперименты идентифицируют структурные переходы, называемые переходами T-to-T (High), между четвертичной T-структурой дезоксигемоглобина дикого типа и ансамблем родственных T-подобных четвертичных структур, которые индуцируются некоторыми мутациями в Trp37beta. кластера и / или подвергая кристаллы дезоксигемоглобинов дикого типа или мутантных воздействию кислорода. Четвертичные переходы T-to-T (High) состоят из поворота димера alpha1beta1 относительно димера alpha2beta2, а также компонента изгиба связанного димера alpha1a, который состоит из небольшого поворота субъединицы alpha1 относительно субъединицы beta1 (и связанное с симметрией вращение субъединицы альфа2 относительно субъединицы бета2).Кроме того, различия в третичной структуре субъединиц, связанные с переходами T-to-T (High), предполагают наличие двух стереохимических путей (один связан с альфа-субъединицами, а другой — с бета-субъединицами), посредством которых связывание лиганда специфически нарушает четвертичные ограничения в кластере Trp37beta. . В альфа-субъединицах связывание лиганда вызывает сдвиг натяжения гемового железа в цепи ковалентных связей, которая простирается от связи Fe-N (эпсилон) (2) His (F8) альфа1 до связей пептидного остова остатков His87 ( F8) alpha1 и Ala88 (F9) alpha1.Это натяжение вызывает переход альфа-пи в COOH-конце F-спирали, который сдвигает бета-углерод Ala88alpha1 примерно на 1,5 A непосредственно в боковую цепь Tyr140alpha1 (ключевой остаток в кластере Trp37beta2). В совокупности эти структурные изменения составляют относительно короткий путь, с помощью которого связывание лиганда заставляет Tyr140alpha1 проникать в интерфейс alpha1beta2, нарушая четвертичные ограничения, связанные с кластером Trp37beta2. В отношении бета-субъединиц наш анализ предполагает более протяженный путь трансдукции энергии, в котором лиганд-индуцированное движение бета1-гема запускает третичные изменения в субъединице бета1, которые способствуют изгибу димера альфа1бета1, который нарушает четвертичные ограничения в кластере Trp37beta2 на интерфейсе альфа1бета2.


Организационная принадлежность : & nbsp

Отделение биохимии, Медицинский колледж Роя Дж. И Люсиль А. Карвер, Университет Айовы, Айова-Сити, Айова 52242, США.


Hide Full Abstract

Повышение гемоглобина плода как возможный ключ к уменьшению гипоксии и сохранению последнего вздоха у пациента с COVID-19: «постулирование гипотезы» | Египетский журнал бронхологии

Патогенез гипоксии при COVID-19

Три основных патологических процесса приводят к полиорганной недостаточности и смерти при COVID-19:

  1. 1)

    Нарушение регуляции иммунной системы, клетки которой проникают в несколько органов, включая легкие, почки и сердце, и разрушают их, представляет собой гипервоспалительный шторм.В настоящее время широко известно, что SARS-CoV-2 вызывает аберрантную активацию Т-лимфоцитов и активацию макрофагов, что приводит к «цитокиновому шторму».

  2. 2)

    Нарушение регуляции иммунной системы разрушает эндотелий и стимулирует свертывание крови, позволяя микро- и макро сгусткам крови образовывать гиперкоагулируемость (повышенную свертываемость). Эти тромбы влияют на кровоснабжение.

  3. 3)

    Экстремальная гипоксемия (низкий уровень кислорода в крови: воспаление легких, вызванное цитокиновым штормом, наряду с микротромбозом в малом круге кровообращения, серьезно ухудшает поглощение кислорода, что приводит к кислородной недостаточности [5].

Вышеуказанные патологии не новы; однако совокупная тяжесть заболевания COVID-19 значительна.Важно помнить, что пациента разрушает не инфекция, а его сверхактивная иммунная система. Поддерживающая терапия (с помощью вентиляторов, которые сами разжигают огонь) и ожидание, пока огонь цитокинов не сгорит, просто не работают [5].

Гипотеза

Разница между гемоглобином взрослого и гемоглобином плода и его необходимость для плода

Существует более одного типа гемоглобина. У взрослых Hb A или взрослый гемоглобин является основным гемоглобином в крови, но есть другой тип гемоглобина, называемый гемоглобином плода.Гемоглобин плода (также гемоглобин F, Hb F или α2γ2) является основным белком-переносчиком кислорода у плода человека. Гемоглобин F содержится в эритроцитах плода (f-клетках) и участвует в транспортировке кислорода из кровотока матери к органам и тканям плода. Он вырабатывается примерно на 6 неделе беременности [6], и уровни остаются высокими после рождения, пока ребенку не исполнится примерно 2–4 месяца [7]. Гемоглобин F имеет состав, отличный от гемоглобина А, и более высокое сродство к кислороду, что позволяет ему сильнее связываться с кислородом.Таким образом, развивающийся плод может извлекать кислород из кровотока матери, который проходит через плаценту в межворсинчатом пространстве, где Hb F в крови плода улавливает кислород из Hb A в материнской крови [8].

При рождении гемоглобин F составляет 50–95% гемоглобина младенца, а примерно через 6 месяцев после рождения гемоглобин A становится преобладающим типом. Уровни гемоглобина F постепенно снижаются и достигают уровня взрослого человека (менее 1% от общего гемоглобина) обычно в течение 1 года жизни [9].

Почему гемоглобин F имеет высокое сродство к кислороду

Четыре гема, которые являются кислородсвязывающими частями гемоглобина, схожи между гемоглобином F и другими типами гемоглобина, включая гемоглобин A. Таким образом, ключевой признак, который позволяет гемоглобину F расти. более прочно связываются с кислородом за счет наличия субъединиц γ (вместо β, например, в Hb A). Фактически, некоторые естественно существующие молекулы в нашем теле могут связываться с гемоглобином и изменять его сродство связывания с кислородом. Одна из молекул — 2,3-бисфосфоглицерат (2,3-BPG) — усиливает способность гемоглобина выделять кислород [10].2,3-BPG гораздо больше взаимодействует с гемоглобином A, чем с гемоглобином F. Это связано с тем, что субъединица β взрослого имеет больше положительных зарядов, чем субъединица γ плода, которые притягивают отрицательные заряды от 2,3-BPG. Из-за предпочтения 2,3-BPG гемоглобину A гемоглобин F в среднем связывается с кислородом с большим сродством [11].

Влияние GBT1118 на гипоксию

В интересном исследовании терапевтический эффект двух разных доз GBT1118 (соединения, повышающего кислородное сродство гемоглобина) оценивался на мышиной модели острого повреждения легких, вызванного интратрахеальными липополисахаридами (LPS). закапывание за 24 ч до воздействия на мышей 5% или 10% гипоксии.Введение GBT1118 мышам значительно улучшило кислородное сродство гемоглобина. По сравнению с мышами, получавшими контрольный носитель, мыши, получавшие GBT1118, имели значительно более низкую смертность после LPS + 5% гипоксии (47% с носителем против 22% с низкой дозой GBT1118, 13% с высокой дозой GBT1118) и имели меньшую тяжесть заболевания. . У мышей, получавших GBT1118, наблюдалось стойкое значительное увеличение SpO2 в течение 4 часов после воздействия гипоксии. GBT1118 не ослаблял воспаление легких и даже не влиял на проницаемость альвеолярно-капиллярного барьера, что означает увеличение выживаемости и снижение смертности за счет его способности увеличивать сродство кислорода только к гемоглобину [12].

Нормальные люди с высоким процентом гемоглобина плода

Некоторые люди имеют наследственно высокое содержание гемоглобина плода, и это состояние называется наследственной персистенцией гемоглобина плода (HPFH), и обнаружено, что люди с гемоглобинопатиями, такими как серповидноклеточная анемия или бета-талассемия связанные с высоким содержанием гемоглобина плода, в большинстве случаев протекают бессимптомно или имеют легкие симптомы [13, 14].

Обоснование гипотезы

Итак, рациональное значение этой гипотезы состоит в том, что нам нужно увеличить гемоглобин плода, который имеет высокое сродство к кислороду, у пациентов с COVID-19, чтобы мы могли преодолеть гипоксию и десатурацию, которые вызывают большее повреждение тканей и приводят к остановке сердца. — как и в случаях счастливой гипоксии, которые часто случаются у пациентов с COVID-19, — таким образом, мы выигрываем время, чтобы иммунитет пациента преодолел вирус.

Как мы можем увеличить количество гемоглобина плода

Этого можно добиться двумя способами: (A) инъекцией фетальной крови из пуповины новорожденных, богатой фетальным гемоглобином, непосредственно пациенту или (B) введением пациенту гидроксимочевины который повышает уровень F-клеток и гемоглобина плода.

  1. (А)

    Объем пуповинной крови колеблется от 50 до 140 мл, в среднем 85 мл с высоким содержанием гемоглобина плода, средний процент составляет 85.5% с диапазоном от 79 до 91%. Пуповинная кровь в настоящее время безопасно используется у людей, страдающих различными стадиями и степенями злокачественных новообразований, большой талассемией, апластической анемией, системной красной волчанкой, хронической почечной недостаточностью, ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом и гериатрической группой пациентов с доброкачественной гипертрофией предстательной железы после перенесенного лечения. меры предосторожности стандартного протокола переливания крови. Все перенесли процедуру без каких-либо иммунологических или неиммунологических реакций [15].

  2. (В)

    Гидроксимочевина долгое время использовалась для лечения миелопролиферативных заболеваний, уменьшения вазоокклюзионного криза, острого грудного синдрома и потребности в переливании крови за счет увеличения гемоглобина плода (Hb F) у пациентов с серповидно-клеточной анемией, таким образом сводя к минимуму полимеризацию гемоглобина S и клинические проявления. осложнения [16].

Точный механизм действия еще не ясен, но похоже, что гидроксикарбамид увеличивает уровни оксида азота, вызывая активацию растворимой гуанилилциклазы с результирующим повышением циклического GMP и активацией экспрессии гена гамма-глобина и последующим синтезом гамма-цепи, необходимым для производство фетального гемоглобина (Hb F) (который не полимеризует и не деформирует эритроциты, как мутировавший HbS, ответственный за серповидно-клеточную анемию).Гидроксимочевина также подавляет развитие гранулоцитов костного мозга, которые обладают легким иммунодепрессивным действием, особенно в участках сосудов, где кровоток затруднен серповидными клетками, поэтому ее используют в случаях тромбоцитоза и лейкоцитоза, связанных с более высоким риском тромбоза [17, 18 ].

Действительно, максимальное увеличение F-ретикулоцитов достигается через 10 или 11 дней после начала лечения гидроксимочевиной у пациентов с серповидноклеточной анемией [19, 20], что указывает на быстрое воздействие на основные пути, ответственные за определение фенотипа глобина. ген.

Тесты F-клеток также показывают максимальные изменения в течение 14–21 дней [21]. Индукция Hb F аналогичной величины в клетках нормальных людей (в 1,3–3,5 раза) и пациентов с серповидно-клеточной анемией (в 2–5 раз) под действием гидроксимочевины уже сообщалось с использованием аналогичной системы культивирования эритроидных клеток [22]. .

Предлагаемый протокол исследования (дедуктивное исследование)

Обоснование исследования

Хотя многие эмпирические терапевтические варианты были представлены в нескольких операционных рекомендациях, включая существующие и новое поколение противовирусных препаратов, стероидов, антикоагулянтов и поддерживающую терапию; однако оптимальная стратегия лечения тяжелой формы COVID-19 остается неясной, а степень заболевания варьируется от бессимптомной до фульминантной и смертельной.Хотя лечение самого вируса, безусловно, желательно, лечение гипоксии, которая является одной из основных причин, приводящих к множественным травмам органов и смерти у пациентов с COVID-19, может быть ключом к увеличению выживаемости. Кислородная терапия оказывает неблагоприятное токсическое действие.

Цель исследования

Обеспечить более четкое понимание того, как повышение уровня гемоглобина плода напрямую влияет на исходы у пациентов с молниеносным COVID-19.

Методика исследования

Техническое исполнение

  1. А)

    Место исследования: это исследование будет проводиться в изолированных отделениях интенсивной терапии COVID-19.

  2. Б)

    Этическое одобрение и согласие на участие: одобрение будет получено от Institutional Review Board (IRB). Письменное информированное согласие будет подписано всеми пациентами или их родственниками первой степени родства после обсуждения дизайна исследования, включая процедуру.

Письменное информированное согласие будет подписано всеми пациентами или их родственниками первой степени родства после обсуждения дизайна исследования, включая процедуру.

  1. C)

    Размер выборки: пилотное исследование.

  2. D)

    Дизайн исследования: проспективное рандомизированное контролируемое клиническое исследование.

Пациенты с ухудшающейся гипоксией и молниеносным COVID-19 будут случайным образом разделены на две группы:

  • # Контрольная группа: пациенты получат стандартные обследования и протокол лечения COVID-19.

  • # Группа протокола: пациенты с испытанием увеличения количества фетального гемоглобина помимо стандартного протокола.

  1. E)

    Критерии включения: госпитализированы пациенты с COVID-19 в отделение интенсивной терапии со следующими клиническими критериями:

    • Гипоксия с респираторным дистресс-синдромом

    • Гипоксия (требуется неинвазивная или инвазивная вентиляция легких)

    • Рефрактерная гипоксемия

    • > 50% поражение паренхимы легких при визуализации грудной клетки.

  2. F)

    Критерии исключения: нет исключения

  3. ГРАММ)

    Результаты исследования

    • Первичным результатом этого исследования будет 30-дневная выживаемость выбранных пациентов при выписке.Это будет определяться как выживаемость до выписки из больницы или до 30 дней, если пациент оставался в больнице.

    • Вторичные клинические исходы будут включать уровень гипоксемии до и после вмешательства, параметры перфузии кислорода, использование определенных лекарств (инотропы, вазоинотропы и внутривенное введение жидкости), исследования (частота компьютерной томографии), количество дней на ИВЛ и продолжительность пребывания в ОИТ, повторная госпитализация в ОИТ ставки и рентабельность.

Магазины | Больница СПД Страница 91

CDM Позиция счета Сервисный код Описание услуг Плательщик Название плана Стоимость стационарного лечения Минимальная цена для стационара Макс. Цена в стационаре Стационар Цена договорная Стоимость амбулаторного лечения Минимальная цена для амбулаторного лечения Макс. Цена амбулаторного лечения Амбулаторная Цена договорная Тарифная цена
1801427537 4242582 86663 EB VIRUS AB, РАННЕЕ АНТИНГ Корпорация Hygeia Корпорация Hygeia 30 долларов.59 $ 10,77 36,70 $ 36,70 $ 30,59 долл. США $ 10,77 $ 41,52 36,70 $ $ 40,78
1801427537 4242582 86663 EB VIRUS AB, РАННЕЕ АНТИНГ Humana Humana ChoiceCare 30,59 долл. США 10 долларов США.77 36,70 $ $ 34,66 30,59 долл. США $ 10,77 $ 41,52 $ 34,66 $ 40,78
1801427537 4242582 86663 EB VIRUS AB, РАННЕЕ АНТИНГ HealthSCOPE Benefits, Inc. HealthSCOPE Benefits, Inc. 30,59 долл. США 10 долларов США.77 36,70 $ 31,81 $ 30,59 долл. США $ 10,77 $ 41,52 31,81 $ $ 40,78
1801427537 4242582 86663 EB VIRUS AB, РАННЕЕ АНТИНГ Health Utah Health Utah 30,59 долл. США $ 10,77 36 долларов.70 $ 34,66 30,59 долл. США $ 10,77 $ 41,52 $ 34,66 $ 40,78
1801427537 4242582 86663 EB VIRUS AB, РАННЕЕ АНТИНГ Глобальный Excel Глобальный Excel 30,59 долл. США $ 10,77 36,70 $ 34 руб.66 30,59 долл. США $ 10,77 $ 41,52 $ 34,66 $ 40,78
1801427537 4242582 86663 EB VIRUS AB, РАННЕЕ АНТИНГ Медицинский центр округа Франклин Медицинский центр округа Франклин 30,59 долл. США $ 10,77 36 долларов.70 $ 29,36 30,59 долл. США $ 10,77 $ 41,52 $ 29,36 $ 40,78
1801427537 4242582 86663 EB VIRUS AB, РАННЕЕ АНТИНГ Округ Франклин Округ Франклин 30,59 долл. США $ 10,77 36 долларов.70 $ 29,36 30,59 долл. США $ 10,77 $ 41,52 $ 29,36 $ 40,78
1801427537 4242582 86663 EB VIRUS AB, РАННЕЕ АНТИНГ EMI Health Выбор здоровья EMI 30,59 долл. США $ 10,77 36,70 $ 34 руб.66 30,59 долл. США $ 10,77 $ 41,52 $ 34,66 $ 40,78
1801427537 4242582 86663 EB VIRUS AB, РАННЕЕ АНТИНГ EMI Health EMI Health 30,59 долл. США $ 10,77 36,70 $ $ 27,32 30 долларов.59 $ 10,77 $ 41,52 $ 27,32 $ 40,78
1801427537 4242582 86663 EB VIRUS AB, РАННЕЕ АНТИНГ EMI Health EMI Health Network Care 30,59 долл. США $ 10,77 36,70 $ 28,30 $ 30 долларов.59 $ 10,77 $ 41,52 28,30 $ $ 40,78
1801427537 4242582 86663 EB VIRUS AB, РАННЕЕ АНТИНГ Государственный университет Дикси Государственный университет Дикси 30,59 долл. США $ 10,77 36,70 $ $ 29,36 30 долларов.59 $ 10,77 $ 41,52 $ 29,36 $ 40,78
1801427537 4242582 86663 EB VIRUS AB, РАННЕЕ АНТИНГ Deseret Mutual DMBA Deseret Select 30,59 долл. США $ 10,77 36,70 $ $ 23,20 30 долларов.59 $ 10,77 $ 41,52 $ 23,20 $ 40,78
1801427537 4242582 86663 EB VIRUS AB, РАННЕЕ АНТИНГ Deseret Mutual DMBA Deseret Premier 30,59 долл. США $ 10,77 36,70 $ $ 25,32 30 долларов.59 $ 10,77 $ 41,52 $ 25,32 $ 40,78
1801427537 4242582 86663 EB VIRUS AB, РАННЕЕ АНТИНГ Deseret Mutual DMBA Deseret Value 30,59 долл. США $ 10,77 36,70 $ $ 25,32 30 долларов.59 $ 10,77 $ 41,52 $ 25,32 $ 40,78
1801427537 4242582 86663 EB VIRUS AB, РАННЕЕ АНТИНГ Корпорация Президента Корпорация Президента 30,59 долл. США $ 10,77 36,70 $ $ 28,55 30 долларов.59 $ 10,77 $ 41,52 $ 29,77 $ 40,78
1801427537 4242582 86663 EB VIRUS AB, РАННЕЕ АНТИНГ CorVel Corporation CorVel Corporation 30,59 долл. США $ 10,77 36,70 $ $ 29,36 30 долларов.59 $ 10,77 $ 41,52 $ 29,36 $ 40,78
1801427537 4242582 86663 EB VIRUS AB, РАННЕЕ АНТИНГ Cigna Healthcare CIGNA Managed Care (HMO or Open Access Plus aka OAP) 30,59 долл. США $ 10,77 36,70 $ 34 руб.66 30,59 долл. США $ 10,77 $ 41,52 $ 34,66 $ 40,78
1801427537 4242582 86663 EB VIRUS AB, РАННЕЕ АНТИНГ Cigna Healthcare CIGNA Utah Connect 30,59 долл. США $ 10,77 36,70 $ 34 руб.66 30,59 долл. США $ 10,77 $ 41,52 $ 34,66 $ 40,78
1801427537 4242582 86663 EB VIRUS AB, РАННЕЕ АНТИНГ Cigna Healthcare CIGNA PPO и EPO 30,59 долл. США $ 10,77 36,70 $ 34 руб.66 30,59 долл. США $ 10,77 $ 41,52 $ 34,66 $ 40,78
1801427537 4242582 86663 EB VIRUS AB, РАННЕЕ АНТИНГ Кэмпбелл Сайнтифик Кэмпбелл Сайнтифик 30,59 долл. США $ 10,77 36,70 $ 29 долларов.36 30,59 долл. США $ 10,77 $ 41,52 $ 29,36 $ 40,78
1801427537 4242582 86663 EB VIRUS AB, РАННЕЕ АНТИНГ CCCM CCCM 30,59 долл. США $ 10,77 36,70 $ $ 36.29 30 долларов.59 $ 10,77 $ 41,52 $ 36.29 $ 40,78
1801427537 4242582 86663 EB VIRUS AB, РАННЕЕ АНТИНГ Big-D Construction Big-D Construction 30,59 долл. США $ 10,77 36,70 $ $ 29,36 30 долларов.59 $ 10,77 $ 41,52 $ 29,36 $ 40,78
1801427537 4242582 86663 EB VIRUS AB, РАННЕЕ АНТИНГ BYU Управление рисками BYU Управление рисками 30,59 долл. США $ 10,77 36,70 $ $ 28,55 30 долларов.59 $ 10,77 $ 41,52 $ 29,77 $ 40,78
1801427537 4242582 86663 EB VIRUS AB, РАННЕЕ АНТИНГ BCBS OOS -TRAD Ассоциация BCBS — традиционный план синей карты 30,59 долл. США $ 10,77 36,70 $ $ 33,85 30 долларов.59 $ 10,77 $ 41,52 $ 33,85 $ 40,78
1801427537 4242582 86663 EB VIRUS AB, РАННЕЕ АНТИНГ BCBS OOS — PPO BCBS Association-Blue Card PPO Plan 30,59 долл. США $ 10,77 36,70 $ $ 28,55 30 долларов.59 $ 10,77 $ 41,52 $ 28,55 $ 40,78
1801427537 4242582 86663 EB VIRUS AB, РАННЕЕ АНТИНГ Altius Кредит с ограниченной ответственностью «Альтиус (Ковентри)» 30,59 долл. США $ 10,77 36,70 $ $ 34,66 30 долларов.59 $ 10,77 $ 41,52 $ 34,66 $ 40,78
1801427537 4242582 86663 EB VIRUS AB, РАННЕЕ АНТИНГ Aetna Подключенная сеть Aetna Utah 30,59 долл. США $ 10,77 36,70 $ $ 32,62 30 долларов.59 $ 10,77 $ 41,52 33,03 долл. США $ 40,78
1801427537 4242582 86663 EB VIRUS AB, РАННЕЕ АНТИНГ Aetna Aetna Standard Network AKA Aetna Health Plan Network для Юты 30,59 долл. США $ 10,77 36,70 $ 34 руб.66 30,59 долл. США $ 10,77 $ 41,52 $ 34,66 $ 40,78
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Regence BlueCross BlueShield of Utah Regence BCBS Preferred BlueOption (PBO) 15,00 $ 5,10 долл. США 30 долларов.53 $ 15,40 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 15,40 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Deseret Mutual DMBA Deseret Value 15,00 $ 5,10 долл. США 30 долларов.53 $ 12,42 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 12,42 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Deseret Mutual DMBA Deseret Premier 15,00 $ 5,10 долл. США 30 долларов.53 $ 12,42 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 12,42 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Deseret Mutual DMBA Deseret Select 15,00 $ 5,10 долл. США 30 долларов.53 $ 11,38 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 11,38 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Корпорация Президента Корпорация Президента 15,00 $ 5 долларов США.10 30,53 долл. США 14,00 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США 14,60 $ $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Провайдерские сети Америки Провайдерские сети Америки (PNOA) 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США 15,00 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США 15,00 $ $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R CorVel Corporation CorVel Corporation 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 14,40 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 14,40 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Cigna Healthcare CIGNA Utah Connect 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Мудрый Wise Network 15,00 $ 5 долларов США.10 30,53 долл. США 17,00 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Страхование WCF Страхование WCF 15,00 $ 5 долларов США.10 30,53 долл. США 14,00 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США 14,60 $ $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Prodegi Corporate Benefit Services, LLC Prodegi Corporate Benefit Services, LLC 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 16,40 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 16,40 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Petersen, Inc. Petersen, Inc. 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 14,40 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 14,40 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Программа борьбы с раком штата Юта (UCCP) Программа борьбы с раком штата Юта (UCCP) 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США 0,00 долл. США 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США 0,00 долл. США $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Университет штата Юта Премьер-министр здравоохранения Университета Юты — торговая площадка 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Cigna Healthcare CIGNA Managed Care (HMO or Open Access Plus aka OAP) 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Cigna Healthcare CIGNA PPO и EPO 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R PEHP PEHP Summit Care 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R PEHP PEHP Capital Care 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R PEHP PEHP Advantage Care — негосударственное учреждение 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 14,32 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 14,32 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R PEHP PEHP Preferred Care 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 17.80 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 17.80 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R PEHP PEHP Summit Exclusive 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R PEHP Государственные служащие PEHP Advantage Care и Advantage Care Exclusive 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 13.98 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 13.98 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Кэмпбелл Сайнтифик Кэмпбелл Сайнтифик 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 14,40 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 14,40 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Университет штата Юта Приоритет здорового образа жизни в Университете Юты 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Университет штата Юта Приоритет здорового образа жизни Университета Юты — торговая площадка 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Университет штата Юта Health Premier Университета Юты 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R CCCM CCCM 15,00 $ 5 долларов США.10 30,53 долл. США $ 17.80 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 17.80 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R LW Миллер LW Миллер 15,00 $ 5 долларов США.10 30,53 долл. США $ 14,40 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 14,40 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Можжевельник Систем Можжевельник Систем 15,00 $ 5 долларов США.10 30,53 долл. США $ 14,40 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 14,40 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Иновар Иновар 15,00 $ 5,10 долл. США 30 долларов.53 $ 14,40 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 14,40 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Помощь при травмах штата Невада Помощь при травмах штата Невада 15,00 $ 5,10 долл. США 30 долларов.53 15,00 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США 15,00 $ $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Icon Health Fitness Icon Health Fitness 15,00 $ 5,10 долл. США 30 долларов.53 $ 14,40 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 14,40 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Big-D Construction Big-D Construction 15,00 $ 5,10 долл. США 30 долларов.53 $ 14,40 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 14,40 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R BYU Управление рисками BYU Управление рисками 15,00 $ 5,10 долл. США 30 долларов.53 14,00 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США 14,60 $ $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R BCBS OOS -TRAD Ассоциация BCBS — традиционный план синей карты 15,00 $ 5 долларов США.10 30,53 долл. США $ 16.60 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 16.60 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R BCBS OOS — PPO BCBS Association-Blue Card PPO Plan 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США 14,00 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США 14,00 $ $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R MotivHealth MotivHealth 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Molina Healthcare of Utah ЧИП Молина 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 16,50 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 16,50 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Molina Healthcare of Utah Торговая площадка Молина 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 16,50 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 16,50 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R United Healthcare Сеть United Healthcare Choice Plus 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 14.20 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 14.20 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R United Healthcare United Healthcare Options PPO 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R ООО «Таннер» ООО «Таннер» 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 14,40 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 14,40 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R SpringTide SpringTide 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 16.60 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 16.60 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Корпорация Hygeia Корпорация Hygeia 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США 18,00 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США 18,00 $ $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Humana Humana ChoiceCare 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R HealthSCOPE Benefits, Inc. HealthSCOPE Benefits, Inc. 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США 15,60 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США 15,60 $ $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Altius Кредит с ограниченной ответственностью «Альтиус (Ковентри)» 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Aetna Подключенная сеть Aetna Utah 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США 16,00 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 16.20 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Aetna Aetna Standard Network AKA Aetna Health Plan Network для Юты 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Sinclair Services Company Sinclair Services Company 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Health Utah Health Utah 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Глобальный Excel Глобальный Excel 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Медицинский центр округа Франклин Медицинский центр округа Франклин 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 14,40 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 14,40 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Округ Франклин Округ Франклин 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 14,40 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 14,40 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R 1-800 Контакты 1-800 Контакты 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 14,40 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 14,40 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R SelectHealth Индивидуальный план SelectHealth Value Network (ACA) 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 5,28 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 5,28 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R EMI Health Выбор здоровья EMI 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США 17,00 $ $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R EMI Health EMI Health Network Care 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 13,88 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 13,88 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R EMI Health EMI Health 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 13,40 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 13,40 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Государственный университет Дикси Государственный университет Дикси 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 14,40 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 14,40 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R SelectHealth SelectHealth Care Network 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 11,24 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 17,83 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R SelectHealth SelectHealth Share Network 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 9,42 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 14.94 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R SelectHealth Индивидуальный план SelectHealth Med Network (ACA) 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 5.96 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 5.96 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R SelectHealth Федеральный служащий сети SelectHealth Med (FEHBP) 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США 10,70 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 16.98 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R SelectHealth ЧИП сети SelectHealth Med. 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США 10,70 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 16.98 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R SelectHealth Сеть SelectHealth Med 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США 10,70 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 16.98 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R SelectHealth SelectHealth Value Network 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 9,42 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США $ 14.94 $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Regence BlueCross BlueShield of Utah Сеть индивидуальной и семейной жизни Regence 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США 14,00 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США 14,00 $ $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Regence BlueCross BlueShield of Utah Regence Bridgespan RealValue 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США 14,00 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США 14,00 $ $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Regence BlueCross BlueShield of Utah Координатор Regence 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США 14,00 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США 14,00 $ $ 20,00
14

2
ЭКГ ОБЫЧНАЯ ЭКГ ТОЛЬКО С НАИМЕНЬШИМ 12 LDS I&R Regence BlueCross BlueShield of Utah Regence BCBS ValueCare 15 долларов США.00 5,10 долл. США 30,53 долл. США 14,00 $ 15,00 $ 5,10 долл. США 30,53 долл. США 14,00 $ $ 20,00

Использование гемоглобина для доставки экзогенного монооксида углерода в медицинских целях — Отпечаток пальца — Университет Кейо

Использование гемоглобина для доставки экзогенного оксида углерода в медицинских целях — отпечаток пальца — Университет Кейо
  • Сортировать по
  • Масса
  • По алфавиту

Медицина и науки о жизни

  • Монооксид углерода 100%
  • Гемоглобины 79%
  • Заменители крови 39%
  • Эритроциты 32%
  • Кислород 20%
  • Газы 11%
  • Противовоспалительные агенты 10%
  • Клинические исследования 9%
  • Апоптоз 8%
  • Фармацевтические препараты 5%

Химические соединения

  • Гемоглобин 91%
  • Монооксид углерода 85%
  • заявка 30%
  • красный 28%
  • Антипролиферативный 14%
  • Дикислород 13%
  • Противовоспалительное средство 13%
  • Антиоксидантный агент 10%
  • Фармацевтическая 10%
  • Донор 9%
  • Газ 7%
.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *