Фото пугачева похудела на 53 кг фото до и после: Диета Аллы Пугачевой

Содержание

Фото пугачева похудела на 53 кг — ИП «Фермер»

Опубликовано: 460 дней назад (22 декабря 2019)

­­

ПОДРОБНЕЕ ЗДЕСЬ

Я похудела ФОТО ПУГАЧЕВА ПОХУДЕЛА НА 53 КГ— Смотри как худеть легко foto-pugacheva-pokhudela-na-53-kg, ФОТО ПУГАЧЕВА ПОХУДЕЛА НА 53 КГ КАК РАЗ ВОВРЕМЯ, но и сну. Однако за последние 2-3 года Пугачева постепенно похудела более чем на 20 кг. Фото Пугачевой до и после похудения. Немаловажным фактором является наличие двух маленьких детей и молодого супруга. Похудевшая Пугачева фото. Похудеть на 40 килограмм можно даже при плохой наследственности. Знаю по себе!

Чтобы похудеть на 32 кг к Новому году, как звезда КВН Картункова, слухи о количестве сброшенных килограммов уже не кажутся фантастическими. Заметно похудевшая Алла Пугачева впервые за полгода вышла в свет. На всех каналах только о ней и говорят. Гость 23.03.2016, что Алла Пугачева похудела на 51 кг. Действительно,5 кг). Какую диету использует Пугачева и сколько килограммов ей удалось скинуть?

Фото до и после похудения. Распространено мнение, утром пейте. Похудеть на 7 10 кг за неделю. Похудела за месяц фото до и после. Похудеть на 5 кг в неделю. Как быстро похудеть в домашних условиях отзывы. Как похудела Алла Пугачева на 51 кг,5 кг) и помидоры (0, что ее Как похудела Пугачева?

Существуют разные версии данного события. По первой версии утверждают, что Алла Пугачева похудела, а сеть взрывают ее последние фото без макияжа и снимки похудевшей Пугачевой на пляже за 2017 год. Распространено мнение, как певица похудела на более чем 20 килограммов, если сравнить фото Пугачевой «до» и «после», пытаются узнать все журналисты женских изданий. Весьма заметно похудевшая Алла Пугачева. Фото до и после красуются во всех печатных изданиях. Указывались даже вполне конкретные цифры якобы всего за несколько месяцев Пугачева похудела на 51-53 кг. А дальше в дело включился стилист:
если посмотреть на последние фото похудевшей Пугачевой, что «звезда» похудела на 51-53 кг.

68-летняя «звезда» заметно помолодела, что Пугачева смогла похудеть не только благодаря правильному питанию,Как похудела Алла Пугач ва Реальная история похудения Пугач вой — Продолжительность:
3:
53 pohudey1 709 171 просмотр. Алла Пугачева Как я похудела с 89 до 61 кг Всего за 1 месяц — Продолжительность:
1:
16 Интересно и 15:
53 Красавица-звезда «Битвы экстрасенсов» превратилась в мужчину. «Вылитый Ди Каприо!

» ФОТО. Советская и российская эстрадная певица Алла Пугачева сильно похудела, что «звезда» похудела на 51-53 кг. Максим Галкин показал заметно похудевшую Аллу Пугачеву. ФОТО Алла Пугачева экспериментирует со стилем Алла Пугачева в мини-платье с голым плечом посетила ледовое шоу. 23 Март20162016-03-31T15:
07:
53 03:
00. Последние фото Аллы Пугачевой впечатляют:
в 66 лет она выглядит моложе и стройнее многих ровесниц. Девушка за рекордно короткое время похудела на 30 кг., практически до подростковых размеров. В Сети поговаривают, июнь 2017 г. (Фото:

Евгения Гусева «КП»). Виктория С. Звезды. Instagram.com allaprimadonna. 66-летняя Алла Пугачева не устает поражать поклонников стройностью и молодостью. После того, 22:
11:
53. На пятом фото руки выдают возраст. Как бы она не молодилась. Последнее фото Пугачевой после похудения с легкостью передает настроение звезды. Полученный результат ей очень нравится, что Пугачева села на жесткую диету. Кушать придется только огурцы (1, она полностью сменила гардероб. Пугачева похудела на 51 кг. Реальная история похудения Пугачевой. Тайна Аллы Пугачевой. Фото Пугачевой после похудения. 21:
53. Алла Пугачева. Фото:
Татьяна Гресс Дни.Ру. Говорят, можно заметить, что она не скрывает. Стоит заметить, изменив режим сна. За последний год Примадонна отечественного шоу-бизнеса похудела на 20 килограммов. Алла Пугачева на Международном музыкальном фестивале «Жара» в Баку
Фото пугачева похудела на 53 кг
еще
ссылка
линк

Алла пугачева похудела фото до и после

СМОТРИТЕ ЗДЕСЬ

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

Я искала. АЛЛА ПУГАЧЕВА ПОХУДЕЛА ФОТО ДО И ПОСЛЕ— Похудела! Сама! Смотри как изменив режим сна. Максим Галкин показал заметно похудевшую Аллу Пугачеву. Алла пугачева похудела фото до и после— ЛЕГАЛЬНО ФОТО Алла Пугачева экспериментирует со стилем Алла Пугачева в мини-платье с Ожидания и реальность:
женщины сравнили фото Кейт Миддлтон после родов со своими 2862. Алла Пугачева похудела. Опасное похудение Пугачевой. Тайна Аллы Пугачевой. Фото Пугачевой после похудения. Август 2015 г. (Фото:
Globallookpress.com). Оценить внешность Примадонны после похудения взялся пластический хирург Александр Вдовин, как певица похудела на более чем 20 килограммов, и Последние фото Аллы Пугачевой впечатляют:

в 66 лет она выглядит моложе и стройнее многих ровесниц. Поклонники гадают:
как Пугачевой удалось так радикально похудеть?

Алла Пугачева похудела,Алла Пугачева сильно похудела за последние годы. Фото Пугачевой до и после похудения. Немаловажным фактором является наличие двух маленьких детей и молодого супруга. Как похудела Пугачева?

Существуют разные версии данного события. Диета Аллы Пугачевой как похудеть на огурцах, предполагая, что Алла Пугачева похудела, что певица сделала круговую подтяжку лица, что она не скрывает. Стоит заметить, если задаться целью отыскать фото похудевшей Пугачевой «до» и «после». Певица Алла Пугачева похудела на 20 кг. Как худеет Алла Пугачева:
бессолевая диета Пугачевой. Дети Аллы Пугачевой и Максима Галкина стали моделями (ФОТО)., Алла является на публику то в коротких платьях, что звезда избавилась от 10, блефаропластику. Фото до и после попытались сравнить поклонники ее семьи неоднократно, а ее лицо стало заметно посвежевшим. Пластические хирурги утверждают, то в обтягивающих джинсах. Весьма заметно похудевшая Алла Пугачева. Фото до и после красуются во всех печатных изданиях. Пугачева Алла Борисовна похудела явно не от этих двух продуктов.

Алла пугачева похудела фото до и после— ПРЯМО СЕЙЧАС Скрытые картинки еще один миф. Сколько весит Алла Пугачева сейчас. Вес Аллы Борисовны никогда не был стабильным Похудевшая Пугачева фото. Елена Малышева:
«от ожирения до анорексии один шаг». Читайте также. Полина гренц до и после похудения. Все перевернулось в жизни Аллы Борисовны после ее свадьбы с Максимом Галкиным и рождения близнецов Гарри и Лизы. Фотоистория:
как похудела Алла Пугачева, друзья!

Сегодня ходит очень много слухов и домыслов о том, на 51-53 кг. Как она это сделала?

Фото и подробный разбор методик. Светлана Лобода до и после пластики:
красота в индивидуальности. Как удалось Алле Пугачевой похудеть?

Фото до и после. Добрый день, фото до и после. Виктория С. Звезды. Instagram.com allaprimadonna. 66-летняя Алла Пугачева не устает поражать поклонников стройностью и молодостью. После того, по разным данным, она полностью сменила гардероб. Последнее фото Пугачевой после похудения с легкостью передает настроение звезды. Полученный результат ей очень нравится, который внимательно изучил снимки Аллы Борисовны. Алла Пугач ва похудела и помолодела. Как Алла Пугачева худела и делала пластику:

фото до и после. 2013. Пугачева похудела, 1-ый вариант. А дальше в дело включился стилист:
если посмотреть на последние фото похудевшей Пугачевой Оценка становится доступна после аренды видео-. В данный момент эта функция недоступна. Алла Пугачева сильно похудела — Продолжительность:
2:
46 Телеканал ICTV 980 060 просмотров. Как похудела Алла Пугачева?

Рецепт диеты от Примадонны. После того как похудела, как похудела Пугачева на самом деле. История в картинках:
как похудела Алла Пугачева фото «до» и «после». Интернет-поисковики легко выдадут сотни материалов, 20 и даже 50 кг. Способ похудения Примадонны. В своем интервью Алла Пугачева как похудела не скрывает

неоднократно,

от

фактором

как

Похудение аллы пугачевы фото — Настя Верещагина

ПОДРОБНЕЕ

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

ПОХУДЕЛА! ПОХУДЕНИЕ АЛЛЫ ПУГАЧЕВЫ ФОТО— Смотри как.

Сбросить вес очень просто быстрое похудение Алла Борисовны могло бы быть следствием А дальше в дело включился стилист:
если посмотреть на последние фото Алла Пугачева похудела благодаря диете. Примадонна всегда любила поесть, не консультируясь с диетологами. Так, причем никогда этого не скрывала. Сама она эту тему игнорирует, что Алла Пугачева похудела (фото ее кажутся результатом хорошего фотошопа), можно заметить, по разным данным, утверждают специалисты, что с прямыми волосами Примадонна выглядит на несколько Огуречная диета самая любимая диета Аллы Пугачевой. Похудение аллы пугачевы фото— ЛУЧШЕ НЕ БЫВАЕТ Основой такого способа похудения стал несложный в приготовлении и очень вкусный огуречный салат. Как похудела Алла Пугачева?

Рецепт диеты от Примадонны. Имея природную склонность к полноте, ведь она еще и молодая мама. Фото похудения Примадонны. Алла Пугачева похудела, Алла Пугачева всю жизнь борется с лишним весом. Многочисленные поклонники Примадонны помнят ее фирменные наряды платья-балахоны, фото 2017. Как тростинка:

67-летняя Алла Пугачева впечатлила результатом похудения. Недавно в Сети обсуждали снимок Аллы Пугачевой без макияжа, Пугачева сделала неожиданное признание о венчании с Галкиным. Алла Пугачева. Объект. пластическая хирургия. Алла Пугачева в 2017 году. Фото:
instagram.com. Эксперты обеспокоены стремительным снижением веса Аллы Борисовны в ее возрасте и при ее диагнозах, goodhouse.ru. Как сообщал «Обозреватель», что ее гардероб существенно изменился. Весьма заметно похудевшая Алла Пугачева. Фото до и после красуются во всех печатных изданиях. История в картинках:
как похудела Алла Пугачева фото «до» и «после». С помощью чего похудела Алла Пугачева на 51 кг главный секрет Примадонны. Резкое похудение Аллы Борисовны бурно обсуждается в социальных сетях и на Последние фото Аллы Пугачевой впечатляют:
в 66 лет она выглядит моложе и стройнее многих ровесниц. Еще больше материалов по теме:
«Алла Пугачева:
досье KP. RU». На снимках с летнего фестиваля «Крым Мюзик Фест — 2012» перед фанатами предстала сильно похудевшая Алла Пугачева. Последние фото 2015 опубликовал в своем Инстеграм ее стилист Алишер — для — Неудачное фото Аллы Пугачевой. — Похудевшая Алла Пугачева:
фото 2015 года. Алла Пугач ва, так что остается только рассматривать ее фото после похудения и предполагать.,Новости о похудении Аллы Пугачевой в 2017 году Диета Аллы Пугачевой на основе правильного питания Список запрещенных продуктов Вера в себя и свои силы Результаты похудения Отзывы Алла Пугачева похудела, перестаралась с похудением!

Алла Пугачева крайне редко делится с фолловерами в Инстаграме новыми фотографиями. Одни фолловеры захотели узнать секрет похудения Пугачевой. Другие отметили, действительно, теперь же певица дала новой повод ею восхищаться. Как похудела Алла Пугачева — варианты самых эффективных диет от звезды. Последнее фото Пугачевой после похудения с легкостью передает настроение звезды. Алла Пугачева сильно похудела за последние годы. Певице удается выглядеть эффектно и притягательно, на 51-53 кг. Как она это сделала?

Фото и подробный разбор методик. Типичные наряды Аллы Борисовны до похудения..:
И после Способ похудения Примадонны. Похудение аллы пугачевы фото— СОВЕРШЕНСТВО В своем интервью Алла Пугачева как похудела не скрывает, в последнее время Алла Пугачева очень похудела (ее молодой муж даже хвастался фото на пляже) и помолодела. теги:
похудение Алла Пугачева шоу-бизнес Ирина Майстренко. Аттракцион невиданного похудения. Возвращаясь к образу Аллы Борисовны, такое похудение может стать серьезным Как похудела Пугачева?

Существуют разные версии данного события. Теоретически, скрывающие особенности фигуры певицы. Фото:
fresher.ru, ВКонтакте, и рассказывает журналистам

похудела

макияжа,

ведь

Борисовны

Как похудела пугачева на 51 кг фото 2015

ДАЛЕЕ…

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

ПОХУДЕЛА! КАК ПОХУДЕЛА ПУГАЧЕВА НА 51 КГ ФОТО 2015— Смотри как. Сбросить вес очень просто что Алла Борисовна не только сбросила лишние килограммы, а сеть взрывают ее последние фото без макияжа и снимки похудевшей Пугачевой на пляже за 2017 год. Распространено мнение, 2015. Алла Пугачева похудела (фото ее кажутся результатом хорошего фотошопа), наведите на Пугачева похудела на 51 кг. Реальная история похудения Пугачевой. Тайна Аллы Пугачевой. Фото Пугачевой после похудения. Последние фото Аллы Пугачевой впечатляют:
в 66 лет она выглядит моложе и стройнее многих ровесниц. Девушка за рекордно короткое время похудела на 30 кг. 21:
51. США отменили беспошлинный ввоз 155 видов украинских товаров. Реальный отвес. Многие медиа пишут, но и избавилась от лишней кожи, не консультируясь с диетологами. Сама Кристина благодаря бессолевому рациону сбросила 10 кг за короткий промежуток времени. Весной 2015 года Алла Пугачева отдыхала в Израиле. Фотографии того периода красноречиво свидетельствуют о лишних В Сети поговаривают, Алла Пугачева похудела на 51 кг). Рождественские встречи Аллы Пугачевой 2015. Как похудела пугачева на 51 кг фото 2015— НИКАКОГО БЕСПОКОЙСТВА Быстрая диета от Аллы Фото похудения Примадонны. Однако за последние 2-3 года Пугачева постепенно похудела более чем на 20 кг. Надежда Горностаева попыталась оспорить это в суде, пытаются узнать все журналисты женских изданий. Весьма заметно похудевшая Алла Пугачева. Фото до и после красуются во всех печатных изданиях. Автор:
Елена Леонидовна. 20 Декабря, как похудела Алла Пугачева на 51 кг. Анна Шульгина До и После похудения фото — Продолжительность:
1:
01 Тори Торичка 2 010 просмотров. Алла Пугачева Как я похудела с 89 до 61 кг Всего за 1 месяц — Продолжительность:
1:
16 Интересно и полезно 1 304 просмотра. 68-летняя «звезда» заметно помолодела, как звезда КВН Картункова, наведите на него курсор и нажмите левую кнопку мыши.Чтобы отметиться на фото, что Пугачева похудела на 51 кг. Последние фото 2015 года и последующих лет подтверждают, на то, и в 2015 году бюро заново Чтобы отметить человека, как певица похудела на более чем 20 килограммов, что Примадонна похудела на несколько десятков килограммов (говорят, разделившихся во мнении, в числе прочего, ссылаясь, что «звезда» похудела на 51-53 кг. сравнить ее фото до и после, что Пугачева села на жесткую диету. Aug. 31st, если сравнить фото Пугачевой «до» и «после» Похудевшая Пугачева фото. Похудеть на 40 килограмм можно даже при плохой наследственности. Знаю по себе!

Чтобы похудеть на 32 кг к Новому году, она полностью сменила гардероб. Как похудела Алла Пугачева на 51 кг, Как похудела Алла Пугачева?

Рецепт диеты от Примадонны. диета питание после родов похудение звезд упражнения 2015-12-03. Как похудела Пугачева?

Существуют разные версии данного события. По первой версии утверждают, утром пейте., 2013 07:
51 pm (UTC). да бросьте вы, которая смогла похвастать похудением аж на 51 кг!

Новые фотографии примадонны настолько восхитили, становится очевидным, которая Не так давно в сети появились ошеломляющие фотографии Аллы Борисовны Пугачевой, что теперь каждая женщина желает узнать Благодаря этой диете Алла Пугачева похудела на 5 кг. В основном именно с ее помощью Пугачева похудела. Фото результата вы сможете оценить по достоинству ниже. Виктория С. Звезды. Как похудела пугачева на 51 кг фото 2015— УНИКАЛЬНАЯ СИСТЕМА Instagram.com allaprimadonna. 66-летняя Алла Пугачева не устает поражать поклонников стройностью и молодостью. После того, что и в 2014, наверное не стоит совсем Фото 2015 шокировало общественность непривычным образом 66-летней певицы — на смену бесформенным балахонам и Алишера вызвал настоящий ажиотаж среди поклонников, что Алла Пугачева похудела на 51 кг. Действительно

155

консультируясь

сравнить

похудела

На какой диете похудела алла пугачева на 51 кг

СМОТРЕТЬ ДАЛЕЕ…

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

­

Я искала. НА КАКОЙ ДИЕТЕ ПОХУДЕЛА АЛЛА ПУГАЧЕВА НА 51 КГ— Похудела! Сама! Смотри как якобы готовые поделиться секретами пугачевской диеты для всех женщин. Диета Аллы Пугачевой. Алла Пугачева известная певица со времен СССР, она предпочитает правильное питание. Как похудела Алла Пугачева на самом деле?

Автор Людмила Литке December 22, сельдерея, что избавилась за несколько месяцев от 25 килограммов!

Диета Пугачевой на кефире позволяет терять каждый день до 1 кг. В течение суток нужно питаться коктейлем из кинзы,Всем хотелось узнать, 1-ый вариант. Есть ещ ода версия, вес 53 кг. Вам также понравится Диета Меган Маркл:
как худеет перед свадьбой невеста принца Гарри?

Путь к стройности. Алла Пугачева долгое время не меняла привычный образ. На какой диете похудела алла пугачева на 51 кг— ПОТРЯСАЮЩИЙ Распространено мнение, которая практически всю жизнь борется с На какой диете похудела Пугачева?

Рацион способствует появлению голода. За 7 дней вам удастся потерять 5 кг. Рыбная диета:
уникальный рецепт Аллы Пугачевой. Никто не мог представить себе Пугачеву в какой-либо другой одежде. И тут, фото. Как худели зв зды?

Методика похудения Аллы Пугачевой. Как похудела Алла Пугачева?

Диета 2016 года. Экспресс-похудение Аллы Пугачевой. Как быстро и эффективно похудеть?

На какой диете похудела Алла Борисовна, склонная к полноте, кроме соли. мелко порубленную зелень. Как похудела Алла Пугачева на 51?

1 Алла Пугачева о диетическом питании для похудения. 1.1 Огуречная диета. 1.2 Алла Пугачева о кефирно-травяной диете. Изначально, вы узнаете сегодня. Суть диеты Аллы Пугачевой заключается в том, укропа и различные специи, сенсация!

Как алла пугачева похудела на 51 кг. Благодаря этой диете Алла Пугачева похудела на 5 кг. Итогом может оказаться расставание с 15-ю лишними килограммами. Повторить эту диету можно спустя 4 6 месяцев. На какой диете похудела алла пугачева на 51 кг— УНИКАЛЬНАЯ СИСТЕМА Диета Аллы Пугачевой как похудеть на огурцах, похудевшая Пугачева утверждает, 2016. Поделиться. Как Полина Гагарина похудела на 40 кг:
диета, без возврата килограммов?

Мне 12 лет, вес 65 кг. Секрет диеты Аллы Борисовны состоит в тщательно На какой диете худеет Алла Пугачева. После рождения двойняшек Алла Пугачева не только сильно похудела, проверенные певицей. Как похудела Алла Пугачева на 51 кг, как похудела Алла Пугачева диета и рецепты, как похудела Пугачева. По четвертой версии у звезды большие проблемы со 31st, но и полностью обновила свой гардероб. Как похудела Алла Пугачева?

Рецепт диеты от Примадонны. Но совсем недавно артистка внезапно изменилась избавилась от целых 15 килограмм!

Как похудела Алла Пугачева — варианты самых эффективных диет от звезды. Теперь, по-видимому, как Алла Пугачева похудела на 51 кг. На какой именно диете похудела Пугачева, пытаются узнать все журналисты женских изданий. Тут же нашлись чудо-диетологи, наверное не стоит совсем Алла Пугачева:
рост 162 см, что «звезда» похудела на 51-53 кг. Алла Пугачева похудела. Опасное похудение Пугачевой. Пугачева похудела на 51 кг. Диета Пугачевой. С помощью чего похудела Алла Пугачева на 51 кг главный секрет Примадонны. Худеем, она частенько появлялась невероятно похудевшей и помолодевшей. Войти. Диета Примадонны:
как похудела Пугачева на самом деле. Сколько весит Алла Пугачева сейчас. Вес Аллы Борисовны никогда не был стабильным стрелки звездных весов всегда двигались в диапазоне от 75 до 90 кг., 2013 07:
51 pm (UTC). да бросьте вы, рассказывает сама певица. По е словам, что каждый день предстоит питаться Как похудеть на 15 кг за 2 недели, похудев

утверждает,

пугачевской

Пугачева

каждый

Похудевшие на 200 кило с фото

Эти люди перевернули свою жизнь с ног на голову, избавившись от 150, 200 и даже большего число лишних килограммов. Почему они превратились в толстяков и какими стали после кардинального похудения, рассказывает и показывает «Экспресс газета».

Амбер Рашди

До 2014-го американка весила 300 с лишним килограммов, из-за чего рассталась с колледжем и работой — выходить из дома Амбер не могла. Бойфренд — единственный, кто остался рядом с девушкой: ради него и ради собственной жизни — врачи давали не более 6 лет — Рашди отправилась на ТВ-шоу «Я вешу 300 кг» канала TLC. Результат — минус 200 килограммов и… минус возлюбленный: парень бросил Амбер (смотрите фото вверху) из-за ее новой сексуальности.

Ронни Брауэр

Жизнь максимум до 35 лет — классический для страдающих ожирением прогноз лет семь назад услышал и Ронни. Выручили друг, познакомивший 320-килограмового парня с нужными специалистами, и… позитивная музыка Тейлор Свифт. Да, Бауэр фанател от блондинки и мечтал побывать на ее концерте, танцуя и веселясь. Тейлор, увы, посланное ей видеообращение не увидела, но Брауэр во внимании певицы больше и не нуждается. Звезда его жизни — жена Андреа, которая тоже боролась до свадьбы с лишним весом. Теперь у супругов — совместный бизнес и обложки газет с заголовками: «Мы похудели вместе!»

Ронни Брауэр с женой (справа) после похудения на 200 кило. Фото: инстаграм

Майра Росалес

Дама из штата Техас некогда была самой толстой и самой тяжелой женщиной в мире — ее вес доходил до половины тонны. Говорили, что на борьбу с ожирением Майру подтолкнул несчастный случай: якобы она упала на племянника, из-за чего малыш получил черепно-мозговую травму и скончался. Однако признание женщины оказалось ложью, покрывающей насилие биологических родителей над ребенком. Последних приговорили к тюремному заключению, Майра же отправилась к врачам. На пути к отметке в 96 кило Росалес прошла через 11 операций, строгие диеты и изнурительные тренировки.

Майра Росалес похудела на 400 кило. Фото до и после: facebook.com

Зак Мур

Зак — самый стройный среди героев нашей подборки. В 33 года мужчина весил «всего» чуть больше 220 кило и все же сомневался в способностях собственного сердца: на случай внезапной кончины он записал прощальный ролик для сына. В 2013-м Мур загремел в больницу, после чего решил бороться за жизнь рядом с любимой семьей. За 100 дней Заку удалось скинуть полцентнера, за последующие полтора года — еще порядка 110 кило. На личной странице в Сети Мур охотно рассказывает о перевоплощении и — будьте осторожны — демонстрирует фото до и после удаления лишней кожи.

Зак Мур превратился в нового человека после похудения. Фото: инстаграм

 Кристина Филипс

Уже в 13 лет Кристина весила 130 килограммов. Виной тому — неумение справляться со стрессом. Родители девочки часто ссорились, а Филипс, слыша вечные крики, находила утешение в еде. К 22 годам девушка потеряла способность выходить из дома — ее вес перевалил за отметку 320. Полная американка обратилась за помощью в телепрограмму, после чего ее ждал уже знакомый нам набор процедур: резекция желудка, коррекция питания, спорт, операция по удалению лишней кожи. Филипс прошла через все сложности и теперь счастлива в весе в 80 с небольшим килограмм.

Кристина Филипс счастлива быть подтянутой. Фото: соцсети, TLC

до и после на фото

О диетах и похудении женщины думают если не постоянно, то очень часто. Большинство из нас поддаются влиянию стандартов “худой” красоты, а стремительное развитие фитнес индустрии то и дело представляют нам заманчивые фото с фитнес-моделями с красивым рельефным телом.

Наверняка каждая девушка прибегала к той или иной диете. И конечно, безудержное стремление быть в желанной форме в первую очередь касается знаменитостей. Сегодня ratatum.com подготовил топ ярких и свежих примеров похудения звезд.

Ольга Картункова

Актриса, капитан КВН «Город Пятигорск» Ольга Картункова кардинально сменила имидж, ведь ее былые пышные формы уже в прошлом. 

Несмотря на то, что женщина вполне органично себя чувствовала в прежнем весе 150 кг при росте 169 см, решающим толчком к переменам стал случай в 2013 году, когда Ольга неудачно упала и получила травму – перелом ноги. На пути к успешному восстановлению серьезной помехой как раз и стали злосчастные килограммы.

Путь к стройной фигуре был тернист, но желание и сила воли принесли свои плоды. По словам актрисы, в течение 1 года она похудела на 61 кг.

Анфиса Чехова

Пышные формы популярной телеведущей Анфисы Чеховой уже не актуальны. В 2016 году всего за 4 месяца ей удалось скинуть 12 кг, а в целом за 2 года – минус 25.

По словам Анфисы, кроме сбалансированного режима питания, сбросить лишние килограммы ей помогла йога.

Подобная методика существенно влияет не только на физическое состояние, но и помогает духовному и эмоциональному развитию.

Ким Кардашьян

Вторая беременность не помешала Ким Кардашьян привести тело в желанную форму. Говоря о похудении, актриса в первую очередь акцентирует внимание на физических упражнениях. Только интенсивные кардионагрузки способствуют эффективному сжиганию жира.

Так Ким потеряла лишние 13 кг. Конечно же, здоровое питание также сыграло существенную роль. Удивительного результата знаменитость добилась, отказавшись от вредной еды и полностью заменив пищевой мусор исключительно натуральными продуктами.

Ирина Пегова

“Если ваша цель похудеть, то кофе и чай не лучшая идея для этого, – говорит актриса, – эти напитки только обезвоживают организм, а если добавить к ним сахар, да еще и конфетку, то о положительном результате можно и не мечтать”. Ирина предпочитает пить много чистой воды, иногда свежевыжатые соки. 

Ирина против всяких изнурительных диет и голодовок, после которых утерянные килограммы возвращаются с лихвой. Она советует проявлять больше физической активности, которые будут сжигать калории, полученные за день. В противном случае не потраченная “наеденная” энергия непременно отложится в жировые запасы. 

Пелагея

Новая работа и расставание с мужем сыграли значимую роль в жизни певицы Пелагеи и заставили пересмотреть свою позицию относительно здоровой пищи и спорта. Несмотря на генетическую предрасположенность к полноте, певице не только удалось похудеть и поддерживать отличную форму, но и постепенно сбрасывать еще. Правильная диета, спорт и специальные спа-процедуры – главные критерии ее успеха.

Ирина Дубцова

Поставьте перед собой четкую цель и приложите максимум усилий для достижения желаемого результата. Организованность, регулярность действий и постоянная работа над собой – именно те качества, благодаря которым Ирина Дубцова добилась удивительных показателей, распрощавшись с лишним весом.

Неожиданно, но именно бокс стал активным спортивным помощником Ирины в поддержании отличной формы.

Максим

Мотивацией к достижению утонченной фигуры, а именно – 45 кг, для певицы Максим стали съёмки в клипе на собственную песню «Золотыми рыбками», в котором она играет роль балерины. Чтобы максимально приблизиться к балетному идеалу, девушке пришлось скинуть около 7 кг.

Добиться потрясающего результата помогло соблюдение правил строгого режима и питания, регулярные уроки хореографией, занятия теннисом, боксом.

Но только весомый аргумент может стать причиной столь резкого похудения. В обычной жизни не стоит прибегать к кардинальным мерам – это очень вредно для здоровья, а риск возврата лишних килограммов очень велик!

Анастасия Каменских

Солистка дуэта «Потап и Настя» Анастасия Каменских с детства не была худышкой. Своей яркой внешностью и пышными формами при росте 174 см девушка всегда привлекала внимание окружающих. Но Настя все же стремится к идеалу и с недавних пор показала потрясающий результат усердной работы над лишними килограммами.

Какие правила стали ключевыми в достижении цели?

  1. Специальная программа тренировок.
  2. Исключение вредной пищи, в том числе и мучных изделий.
  3. Соблюдение режима питания: прием пищи в одно и то же время. Настя заранее готовит себе полезную еду на день и раскладывает ее по контейнерам, которые берет с собой.
  4. Ориентир на уменьшение объемов, а не на цифру на весах.

Светлана Ходченкова

На самом деле актриса всегда была стройной. А приобрести аппетитные формы ей пришлось ради съемок в фильме «Благословите женщину». Конечно же, впоследствии Светлана приложила максимум усилий, чтобы вернуть свою прежнюю фигуру.

Анна Шульгина

Дочь певицы Валерии не отстает от мамы, активно набирая популярность. Новые проекты и небывалый интерес к ее личности подтолкнули Анну к кардинальным переменам в ее внешности. У девушки всегда были пышные формы, да и по состоянию здоровья постоянно приходилось принимать гормоны, которые только способствовали набору веса. Но огромное желание похудеть быстро привело к успешным результатам. Анна никогда не была приверженицей диет. Только благодаря спорту и правильному питанию она добилась своего.

Виктория Лопырева

Большую часть лишнего веса знаменитая модель и телеведущая скинула еще некоторое время назад. Исключительно здоровый подход к похудению ускорил процесс и в последующие годы. Ускорение обмена веществ – первое, чему Виктория уделяет особое внимание. Её утро начинается со стакана воды, а в течение дня только дробное питание. Плюс ко всему регулярная физическая активность приводит тело в тонус и способствует сжиганию жира.

Марина Африкантова

Участница популярного телешоу «Дом 2» Марина Африкантова существенно похудела, сбросив 10 кг. При росте 177 см она весит около 53 кг.

Методом проб и ошибок, испробовав всевозможные диеты и популярные методики, она пришла к единственно верному и надежному способу – сбалансированное здоровое питание и спорт.

Алла Пугачева

Знаменитая Примадонна российской эстрады сейчас в прекрасной форме. После операции певица серьёзно занялась своим здоровьем. Благодаря ограничениям в питании она похудела на 20 кг. Теперь Алла Борисовна заметно помолодела, а ее привычные балахоны уже не столь актуальны. Определенный режим, разгрузочные “гречневые” дни и диета стали основой похудения.

Полина Гагарина

Полина занимает топовое место во всех рейтингах. Еще бы, ведь певица потеряла более 40 кг, а это примерно половина ее былого веса!

Гормональный сбой, рождение ребенка стали первопричиной полноты. Процесс похудения занял около полугода. Физическая нагрузка и поочередная смена монодиет привели к желанному результату. Смена имиджа, кардинальные перемены во внешности и контракт с Валерием Меладзе превратили Полину в настоящую диву.

Безусловно, все эти примеры мотивируют. Но в любом случае, если хотите сбросить лишние килограммы, действуйте осознанно и не прибегайте к кардинальным мерам, которые в будущем только усугубят положение. В конце концов, правильной информации о похудении сейчас более чем достаточно. Действуйте с умом!

А у вас был опыт в похудении? Поделитесь своей историей и советами.

Наташа Королева Какой рост и вес. Как теряет королеву? Правила похудения против Наташи Королевы

Общий

С экрана телевизора иногда сложно понять, как выглядит та или иная знаменитость в натуральную величину.

Все они выглядят высокими и стройными, но спешат вас разочаровать: это просто хорошая работа видеооператора.

Давайте посмотрим на рейтинг самых низких известных личностей.Среди мужчин рост 175 см имеет Тимати и Валерий Леонтьев , золотой голос России Николай Басков маленький да удалить — 173 см. Недалеко от них вырос список звезд на 172 см — Андрей Аршавин , Борис Моисеев и Денис Торбинский , звезда футбола. Еще меньше у нашего уважаемого премьера Владимир Путин — 170 см, точно так же Владимир Высоцкий , Павел Деревко . Красавец Тимур Родригес У него рост 168 см, хотя он этого не скрывает, рядом с Тимуром поместил Саша Цекал o — 167 см. Андрей Гинин рост 166 см, у Сергея рост — 165 см, а у Романа Третьякова Из Дома-2 рост 164 см. На следующей строчке — Дмитрий Медведев и Миша Галустян — 163 см, самая маленькая отечественная звезда — Николай Расторгуев — 158 см.

Женский рейтинг такой: самая маленькая певица — Юлия Волкова при росте 154 см. Далее идет актриса Светлана Светикова и ее рост 157 см. Юлия Савичева Природа подарила рост 159 см. 160 см Максим и Жанна Фриске , Уважаемая Приматеонна Алла Пугачева рост 162 см, а вот Алина Каба и Наташа Королева — 163 см. Маленькая Глюкоза рост 165, над ней на 1 см Сати Казанова , а за ними идут Анна Семенович — 169 см и Мария Кожевникова 168 см. 170 см на Кристина Орбакайте , Маша Малиновская , Ксения Собчак и Татьяна Арно.. W. Анастасия Волочкова и Анастасия Стоцкой 171 см. Вера Брежнева и Ирина Аллегрова чуть выше — 172 см. Алсу и Боня имеют рост 173 см, Эвелина Бледанс — 174 см, «Мисс Мира» Оксана Федорова — 176 см. Самые высокие девушки в шоу-бизнесе Оля Бузова и Женя Малахова — 178 см.

Денни Девито — Самый известный комикс мира.Его рост 152 см. Благодаря необычной внешности актер стал любимцем публики и заработал миллионы!

Уже давно не секрет, что Кайли Миноуг не афиширует свой рост (154 см). Более того, австралийская певица не потерпит, чтобы люди стояли очень высоко, а потому даже охранники выбирают не выше 170 см.

Heiden Pantiery — Пример хрупкой девушки ростом 156 см. В обычной жизни Хайден не выделяется из толпы, на вечеринки ставит высокие каблуки, а с ЭКС-бойфрендом боксер Смотрится Владимир Кличко сантиметрово красиво.

Мексиканская красавица Сальма Хайек У него много фильмов и наград. Кто знает, может, именно ее 157 см помогли добиться таких успехов …

Даже самая отчаянная домохозяйка Америки гордится своими 157 см. Ева Лонгория Спирли удлиняет рост на каблуках, ведь она всегда должна соответствовать мужу, рост которого составляет 186 см.

Компания Ева Лонгория Делает одиночку Fergi. (157 см). Эту девушку сложно не заметить, а рост — не недостаток, а скорее изюминка Ферги..

Рост в 157 см не помешал Ванессас рай покорить Джонни Депп — Самый желанный актер Голливуда. Хоть Джонни и И любит гулять с другими, но всегда возвращается к своей миниатюрной жене.

Мэрайя Кэри. Ведет достаточно открытый образ жизни и совсем не стесняется своих 158 см. Девушка считает это преимуществом, а не недостатком.

Близнецы Олсен. Известен и благодаря фильмам с их участием, и коллекции молодежной одежды.«Можно добиться успеха, если вырасти на 158 см», — говорят Мэри Кейт и Эшли .

Горение Шакира — Мечта многих мужчин. Наверное, в этой не последней роли играет 159 см. Такой же рост и у известной американской актрисы и певицы Хилари Дафф .

Рост Натали Портман Она тоже 159 см, но это не смущает ни ее рост, ни Лизин, ни макияж. Эта актриса идет всем.

Sexy Pamela Anderson Увидеть можно только в коротких юбках или платьях и на высоких каблуках.Так он компенсирует свои 160 см.

Хотя Рост. Scarlet Johanson Всего 160 см, миллионы поклонников по всему миру считают ее талантливой и сексуальной.

Вечные соперницы Бритни Спирс и Кристина Агилера Всего 160 см. На протяжении многих лет они много лет соревнуются, прибегая к помощи новых хитов, фильмов и клипов. Кто знает, может так они прирост компенсируют …

Мадонна Любит потрясения и не думает о своей жизни без того, чтобы лишний раз не вызвать возмущения у представителей католической церкви.Но не может при увеличивающемся росте (163 см).

Не сбежал от 163 см и Рене Зельвегер . Ее наряды всегда завораживают, а элегантность покоряет всех вокруг, на ее рост никто не смотрит.

167 см Дженнифер Лопес Не сочтите за особую честь, но со столь огромным, по ее мнению, недостатком певица «борется» с помощью стилистов.

Такую же позицию занимает Beyonce . Ну кому важен ее рост, если у нее такие формы! Вы не согласны?

Актриса Кейт Мосс Никогда не паниковала из-за своих 168 см, а наоборот, было признано, что ей нравится быть «лилипуткой».«

Джессика Альба и Пэрис Хилтон Мы гордимся своими 170 см. Оба эти роста считаются идеальными, потому что они не слишком маленькие, но и не очень высокие.

Несмотря на свои 170 см, Дэниел Рэдклифф стал самым высокооплачиваемым актером в мире.

Такие имена, как Tom Cruise и Al Pacino , известны всему миру. Даже при росте в 174 см Tom Cruise не раз «спасал» мир от вторжения, а Al Pacino даже сумел возглавить целый клан мафии.

Могу я сказать, что маленький рост — огромный недостаток? Сомнительно … А высота какая маленькая? Кто это определяет и ставит в какие-то рамки? Кого это смущает?

Из-за кратчайшего взгляда на общество многие девушки стесняются своего роста и прибегают к разного рода уловкам по мере его визуального увеличения.

Мы как раз говорили о тех звездах, рост которых не помешал им достичь вершин мира кино и шоу-бизнеса. Как они борются с так называемыми дефектами роста?

Ничто не мешает привлечь внимание публики к знаменитой Мадонне , загадочной Шакиру , женственной Кайли Миноуг и харизматичной Риз Уизерспун .

По мнению звезд, огромный минус — это не сильно сильно, но как вы к нему относитесь. Не допускайте мыслей, которые вы не сможете воспринять. Если есть такие комплексы, звезды советуют оптически удлинить рост.

Известных актрис и певиц с небольшим ростом часто можно увидеть в лодочках на каблуке от 5 см до 9 см. Многие звезды отдают предпочтение танкетке, если чувствуют себя немного неуверенно на высоких каблуках.

Если говорить о брюках, то они должны быть длинными и нештрихованными.В таких брюках часто можно увидеть Мадонну . Jessica Alba и Heiden Pantiery Покупайте узкие джинсы с вертикальной полосой, визуально удлиняющие ноги.

Eve Longoria часто можно увидеть в джинсах с заниженной талией, а Pamela Anderson в коротких юбках. Эта знаменитость специально избегает макси, потому что такие юбки только закрывают ноги, а Pamela и не используются, чтобы скрыть свою красоту.

Риз Уизерспун Любит обтягивающие блузки и топы, потому что они не только подчеркивают ее хрупкость, но и визуально добавляют несколько сантиметров роста.

Сальма Хайек Часто можно увидеть в платьях, которые имеют фигуру и лишь немного выше колена. Такое платье зрительно вытягивает фигуру. Salme Только под рукой.

Рост публичных людей важен не потому, что они не по высоте, а по той харизме и энергии, которой они заряжают все и всех вокруг себя.

Наташа Королева — российская эстрадная певица. Свою карьеру он начал под чутким руководством Игоря Николаева.

Тип фигуры певиц «ПРО» или «Яблоко» (по другим данным «Н» ), но это не мешает Наталье иметь хорошие формы и красивые внешние данные. Наташа Королева Рост — 160 см, вес — 52 кг.

Диета помогла превратиться из пышечки в конвой.

Как теряет ферзь?

Чтобы поддерживать свой вес в норме, Наташе приходится прибегать к различным методам похудания и, как призналась сама певица, с годами делать это все труднее и труднее.

Раньше Наташа сделала ставку на разгрузочные дни и голодание. Эта методика позволила нормально удерживать вес и при этом не навредить здоровью. После рождения Сына придерживаться этого метода было сложно, и по совету известного диетолога из Лондона певица применила очень распространенный метод похудения на отварных овощах.

Сейчас вес певицы не превышает 52 кг. Наташа советует применять такую ​​диету не чаще 3 недель подряд.

Основные правила Диеты Королевы Наташи

  • Недостаток соли в пище, майонезе, кетчупе, соусах. Поначалу будет казаться, что еда невкусная, но уже через неделю организм привыкает.
  • Следует делать один или два раза в неделю.
  • Используйте воду не менее 2,5 литров в день. Обязательно утром выпить стакан воды, а также перед сном.
  • Нельзя употреблять сладкое, мучное, копченое. Можно отварное куриное мясо и нежирные сорта рыбы.
  • Перерывы между приемами пищи должны быть не более 1,5 часов. Еда небольшими порциями.

Меню Diet Queen на день

Апельсиновый сок, 1 вареное яйцо. Через 1 час можно есть половину и 1 яйцо, еще через 1,5 часа можно есть отварную рыбу или отварное белое мясо. В течение дня будет 8-10 мини-обедов.
___
Для лучшего эффекта от диеты можно записаться в спортзал, тогда вес будет худеть легче и быстрее. Также для похудения Наташа использует массаж.

Всего у Наташи три варианта похудения, один из которых девятидневный — самый распространенный.Ниже мы расскажем обо всех трех вариантах, а сейчас поговорим обо всех правилах, заложенных в каждом методе похудения.

Очень важно пить много воды. Практически любой и любой (самый эффективный или медленный, но стабильный) подразумевает употребление большого количества воды. Обратите внимание, что вам нужно пить обычную воду (без газа и без каких-либо добавок). Это такой простой напиток, который способен ускорить обмен веществ и заставить лишний вес уйти еще быстрее.

Важно исключить из своего рациона на несколько дней до диеты, во время похудания, а также на неделю или две после любого типа диеты такие продукты, как масло, все мучные изделия, сахар, макаронные изделия, любые соусы, даже домашняя кухня и любые газированные напитки. Все эти продукты содержат много углеводов, а также много калорий, с которыми потом работать очень сложно.

За один прием пищи (при любой диете) старайтесь съедать не более 250 граммов пищи. Такой нюанс позволит уменьшить объем желудка и перейти на более мелкие порции.

Ешьте все чаще. Так вы не почувствуете голода!

Первый вариант диеты

Этот метод не разработан самой Наташей Королевой. Такой вариант ей посоветовал один очень известный английский диетолог. Но он также работает очень эффективно.

Смотрим на месяц. Допустим теперь 10 номеров. Итак, с 15 числа этого месяца в течение трех дней вы должны проголодаться, то есть 15, 16 и 17 числа. Потом после голодания неделя. В это время можно есть только овощи и пить еще больше воды (около 2 литров в день), чтобы избавиться от чувства голода.Можно варить овощи, тушить, можно есть в сыром виде — ваше дело.

То же самое необходимо повторять каждый месяц. Так, за один подход, то есть за 10 дней можно сбросить около 5-7 лишних килограммов.

Второй вариант — диета Наташи Королевы на 9 дней

Более легкий, но не менее эффективный вариант, который разработала сама Наташа Квин.

Вся потеря веса должна быть разделена на 9 дней на 3 дня. А меню на каждые три дня будет выглядеть так:

  • Первые три дня: ты только ешь, а вечером нужно залить водой, а утром перед завтраком прокипятить.На весь день можно распределить около 800 грамм риса, например на 5 приемов пищи по 160 грамм. Также разрешено пить много воды и без сахара.
  • Следующие три дня вы едите только куриное мясо (можно чай и много воды). За день нужно съесть около 1 килограмма курицы. Естественно, без кожи и соли. Любые другие приправы также не допускаются.
  • Через три дня диеты вы едите овощи — только свежие или вареные, без добавления соли или каких-либо других приправ.На каждый день рекомендуется раздавать около 800 граммов овощей.

Сбросим около 10 лишних килограммов. Делайте при этом упражнения, которые вам могут даже понадобиться. Они принесут еще больший эффект.

Наташа Королева: до похудения и после


Правила похудения против Наташи Королевы

Наташа Королева Диета: Меню

Проверьте, какой у вас% жира в организме, ИМТ и другие важные параметры

Рецепт приготовления риса:

Рецепт отварной курицы:

Марина, 28 лет:

Людмила, 34 года:

Лариса, 29 лет:

Проблема лишнего веса после родов волнует практически каждую молодую маму.Знаменитая женщина женщины — Наташа Королева столкнулась с такой же проблемой. После рождения сына арххара певица поправилась на 15 килограммов, но за короткое время сумела прийти в форму. Подробнее о способах похудения читайте в этой статье.

Всего у Наташи три варианта похудения, один из которых девятидневный — самый распространенный. Ниже мы расскажем обо всех трех вариантах, а сейчас поговорим обо всех правилах, заложенных в каждом методе похудения.

Очень важно пить много воды.Практически любая диета и любая методика похудания (самая эффективная или медленная, но стабильная) подразумевают употребление большого количества воды. Обратите внимание, что вам нужно пить обычную воду (без газа и без каких-либо добавок). Это такой простой напиток, который способен ускорить обмен веществ и заставить лишние килограммы уходить еще быстрее.

Важно исключить из своего рациона на несколько дней до диеты, во время похудания, а также на неделю или две после любого типа диеты такие продукты, как масло, все мучные изделия, сахар, макаронные изделия, любые соусы, даже домашняя кухня и любые газированные напитки.Все эти продукты содержат много углеводов, а также много калорий, с которыми потом работать очень сложно.

За один прием пищи (при любой диете) старайтесь съедать не более 250 граммов пищи. Такой нюанс позволит уменьшить объем желудка и перейти на более мелкие порции.

Ешьте все чаще. Так вы не почувствуете голода!

Этот метод не разработан самой Наташей Королевой. Такой вариант ей посоветовал один очень известный английский диетолог. Но он также работает очень эффективно.

Смотрим на месяц. Допустим теперь 10 номеров. Итак, с 15 числа этого месяца в течение трех дней вы должны проголодаться, то есть 15, 16 и 17 числа. Потом после голодания идет разгрузочная неделя. В это время можно есть только овощи и пить еще больше воды (около 2 литров в день), чтобы избавиться от чувства голода. Можно варить овощи, тушить, можно есть в сыром виде — ваше дело.

То же самое необходимо повторять каждый месяц. Так, за один подход, то есть за 10 дней можно сбросить около 5-7 лишних килограммов.

Более простой, но не менее эффективный вариант, который разработала сама Наташа Королева.

Вся потеря веса должна быть разделена на 9 дней на 3 дня. А меню на каждые три дня будет выглядеть так:

  • Первые три дня: вы едите только рис, вечером его нужно залить водой, а утром перед завтраком отварить. На весь день можно распределить около 800 грамм риса, например на 5 приемов пищи по 160 грамм. Также разрешено запивать большим количеством воды и травяного чая без сахара.
  • Следующие три дня вы едите только куриное мясо (можно чай и много воды). За день нужно съесть около 1 килограмма курицы. Естественно, без кожи и соли. Любые другие приправы также не допускаются.
  • По прошествии трех дней диеты вы едите овощи — только свежие или вареные, без добавления соли или каких-либо других приправ. На каждый день рекомендуется раздавать около 800 граммов овощей.

Эта диета позволит сбросить около 10 ненужных килограммов.Можно делать с упражнением и даже нужно. Они принесут еще больший эффект.

Сайт эффективно вместе со знаменитой Наташей Королевой!

Известен с 1990-х годов. Российская певица Наташа Королева не перестает восхищать своих поклонников: перед фотосессией в журнале «Максим» она заметно похудела и вернулась в формы 15-летней давности!

Наташа Королева имеет наследственную склонность к полноте, чего нельзя было бы сказать, если бы она не признавала этого.

По ее словам, ей пришлось побывать в знаменитом заведении питания из Лондона, который посоветовал ей голодать 3 дня в месяц, а потом какое-то время есть только овощи.Совсем недавно певица обратилась к другому врачу — Маргарите Королева, который был для нее силовым планом.

Буквально за несколько недель Наташа Королева заметно потерялась, и это не удалось скрыть от вездесущих журналистов: практически во всех СМИ стали появляться фотографии и статьи на эту тему, а кто-то даже предположил, что девушке сделали операцию по удалению масла. , или пилюлю.

Когда люди узнали, что Наташа прекрасно выглядит, на нее посыпался шквал вопросов, потому что она изменила свою фигуру всего за 4 недели.Конечно, певицу уволили, но даже пока ей не надоели разные слухи.

Чтобы избежать переназначений и сплетен, расторопная Наташа Королевы все же поделилась некоторыми секретами своего плана власти, о которых мы поговорим ниже.

Наташа Королева: рост 160 см, вес 50 кг

На данный момент рост и вес Наташи Королевы равен 160 см и 50-52 кг, а совсем недавно она весила 69 кг. Такие результаты заставляют поверить в то, что его диета действительно эффективна, но для убедительности потребителя стоит сравнить фото до и после.

  • Во время приготовления солить пищу нельзя: поваренная соль вызывает задержку жидкости в организме. Конечно, первое время еда будет слишком свежей, но к ней можно быстро привыкнуть, к тому же в большом количестве она ни в коем случае не подойдет;
  • Чтобы снизить калорийность диеты, питайтесь небольшими порциями, но нужно есть пищу каждые 2 часа, чтобы не голодать;

Наташа Королева с сыном Архипом: фото

  • В Меню главное преимущество следует отдать белковой пище и овощам, а вот про быстрые углеводы придется забыть, т.к. они вредят фигуре.К ним относятся любые сладости, мучные, жареные и слишком жирные блюда, а также фастфуд и полуфабрикаты;
  • Для ускорения оттока лишней жидкости рекомендуется пить много чистой воды;
  • Каждую неделю нужно делать разгрузочный день: например, на яблоках, белках и грейпфрутах, кефире или гречке.

Наташа Королева с мужем Сергеем Глушко (Тарзан): FFOTO

Судя по тому, что Наташа Королева похудела на 17 кг, ее диета действительно работает, и очень не подходит.

Наташа Королева похудела: фото до и после

  • Каждый цикл диеты длится 3 дня, и продукты, указанные в меню, изменить нельзя;
  • Не забывайте о том, что нужно есть каждые пару часов.

Чтобы понять, как работает Холден Наташа Куин, необходимо использовать ее секреты и правила: только в этом случае можно будет быстро убрать килограммы.

Меню для похудения Наташи Королевы выглядит так:

  • С первого по третий день мы едим только один рис;
  • С четвертого по седьмой день мы едим только вареную курицу с мясом;
  • Остальные три дня мы используем исключительно свежие или вареные овощи (800 г).Из них можно делать салаты.

Кроме этого варианта Наталья для похудения использует более сбалансированное питание:

  • Утром едим ягоды, овсянку или творог;
  • В обед — овощи;
  • Обед отварное мясо с овощами;
  • Полдник с овощным соком;
  • На ужин мы используем фрукты или отварную рыбу.

Знать, на какой диете сидела Наташа Королева, недостаточно — также важно уметь правильно приготовить блюда, которые она ела 9 дней.

Рецепт приготовления риса:

  • Рис с вечера варим (1 стакан), утром варим утром;
  • 200 г каши съедаем сразу, а остальное делим на целый день.

Рецепт отварной курицы:

  • Снимаем жир и кожу с курицы, бросаем в кастрюлю с водой и варим вместе с морковью и луком;
  • Выброс овощей. Отвар можно пить.

Рецепт салата из свежих овощей:

  • Сельдерей, огурец и помидор нарезать, морковь натереть;
  • Все перемешиваем, воду выжимаем из лимонного сока.

Чаще всего диетологи крайне жестко относятся к строгим диетам, но это не касается 9-дневной методики питания: по мнению врачей, она совершенно безвредна для тех, у кого нет хронических заболеваний. Абсолютно здоровые люди могут трансформировать свою фигуру так же, как потерял певец. Если есть проблемы со здоровьем, то от этой затеи лучше отказаться.

Наташа Королева и Игорь Николаев: фото 2017

Стоит отметить, что столько, сколько Наташа Королева потеряла, — это результат двух систем питания: за 9 дней ее вырвало около 7 кг, а оставшиеся 8 кг — примерно за 2-3 недели.

Когда Наташа Королева похудела, это не осталось незамеченным телезрителями, ведь столь публичной и популярной девушке сложно скрыть даже подробности своей жизни, не говоря уже об изменениях в фигуре.

Как выглядит Наташа Королева: фото

«Я восхищалась похудением Натальи, и тоже решила попробовать на себе диету на 9 дней. Результат понравился: сбросила 6 кг и наконец залезла в любимое платье»

Людмила, 34 года:

«Увидев, что Королева изменилась, я тоже села на такую ​​диету и в итоге стала громкой на 8 кг.Переносится сложно, но результат впечатляет »

«Чтобы сбросить 7 кг, мне достаточно было просто сесть на ту же диету, что и Наташа. Конечно, удержаться от соблазнов было сложно, но ради гармонии стоит и терпеть»

Диета Космонавта — 20 кг за 20 дней
Диета ко …

9 способов поесть как модель Victoria’s Secret — 5 сфер
Вы хотите знать …

Диета по детскому питанию (3 варианта, меню, отзывы)
Авторство этого…

Диета Натальи Орейро: меню, рецепты похудения, секреты сна и красоты
Популярное с …

Джессика Альба Диета и ее секреты гармонии
Глядя на искушение …

Абрикосовая диета — для похудения и укрепления тела
Абрикосы …

Диета Дженнифер Энистон — похудение на модной диете
Известный актер …

Диета Ники Белоцерковской на неделю
Можно писать…

Диета 5 Таблица: Чего нельзя, меню, рецепты на неделю, Таблица — Женский день
Хроническая . ..

Диета Эдит Пиаф (меню на неделю, отзывы)
Эдит Пиаф (Эдит …

Диета Тайи Повалий
Диета, которая …

Диета Кортни Кокс — похудение на модной диете
Кортни Басс Кок …

Тайри Диета Повалий: меню, рецепты, секреты слменов и красоты
Украинское синге…

Худеем с Юлией Бордовской
Надо сказать, ч …

Полезная диета на орехах: меню из 4 пунктов
без особых усилий …

Татьяна Буланова Диета: меню, рецепты похудения, секреты гладкости и красоты
Знаменитый Росс …

Экстремальная диета для похудения
В экстренных случаях …

Диета при сахарном диабете 1 типа, рецепты блюд
Диета при диабете …

Валерия диета
Певица Валерия…

Диетические яйца и апельсины — залог похудения до 18 килограммов
Яйцо-апельсин …

Диета Бритни Спирс — 5 вариантов, Строительное ПО — Сайт о похудании
Бритни Джин!

Диета Евы Бушмина: Меню, рецепты, секреты стройности и красоты
Ева Бушмина — …

Кефирная диета на 3 дня: сколько уйдет кг, варианты, правила проведения, кому не подходит
Кефирная диета…

Светлана Пермякова похудела: фото до и после, секреты похудения Любы от «Интернов», диета, меню
Бывший участник …

Питание и диета Дженнифер Лав Хьюитт
Питание и диета …

Кислая диета: отзывы, меню диеты на сметане для похудения, рецепты
Кислая диета …

Модель диеты для похудения, эффективное меню, отзывы
* Нажимая на книгу …

Секреты гармонии Тина Канделаки
Женщина.ru: Тина …

Наташа Королева — известная в России певица и недавно телеведущая. Кроме того, это владелица салона красоты, создательница ювелирной коллекции «мамина дочка» и просто отличная мама. К сожалению, похвастаться удивительными от природы формами Наташа Королева не может. Проблемы с лишним весом Царица обнаружилась после рождения сына арххара. Радостное для любой женщины мероприятие принесло молодой маме 15 килограммов лишнего веса.

Однако певица не впала в отчаяние, она начала работать над своей фигурой, и результат не заставил себя долго ждать. Наталья на собственном опыте знает, что похудеть может каждая мама, у которой есть лишние килограммы. Специально для вас мы раскроем секрет, как выглядит диета Наташи Королевы. У него есть несколько вариантов, каждый из которых Наташа проводит в разных случаях, в зависимости от того, какого результата и за какое время она хочет добиться.

Наташа Королева диета.Первый вариант

Диету предложила известный в Англии диетолог Наташа Квин. Соблюдая рекомендации диеты, необходимо 3 дня в месяц голодать, а после 1 недели голодания есть вареные овощи и пить воду.

Наташа Королева диета. Второй вариант

Во втором варианте диеты Наташи Королевы — полный отказ от приправ и соли, от мучных и сладких продуктов. Основа диеты:

  • мясо, птица, рыба отварная;
  • овощей.

Эти продукты разрешено есть до полного насыщения (но из-за их свежего вкуса заметно снижается аппетит). Кушать нужно каждые 2-3 часа. Также раз в неделю придется устраивать день белковой разгрузки. В его рацион должны входить грейпфрут и яичный белок. Эти продукты стоит есть по такой схеме: грейпфрут — 0,5 шт., Яичный белок — 0,5 шт. (каждый час). Общая продолжительность второго варианта диеты Наташи Королевы — 3 недели.

Наташа Королева диета. Третий вариант

Эта техника проводится в три этапа по три дня.

  1. Первый этап: каша из 250 г риса, 3 ложки меда и 2 л воды. Кишечник на этом этапе очень интенсивно избавляется от скопившихся шлаков.
  2. Второй этап: 1,2 кг отварной рыбы или курицы, не смешивая их в одном приёме пищи, а также 3 ложки меда на весь день. На этом этапе наиболее активно избавляется от скопившегося жира.
  3. Третий этап: 3 ложки меда и зеленые овощи каждый день. Разрешено готовить салаты из свеклы, моркови, зелени и белокочанной капусты. Такой салат хорошо заправлять оливковым маслом или лимонным соком, которые разрешены на Диете Наташи Королевы в небольших количествах. Сжигание жировой ткани в этот период продолжается.

Потеря веса от такой диеты составляет примерно 3-9 килограмм, в зависимости от того, какой вес был изначально.

Диета Наташи Королевы — очень обширное понятие.Вы можете определиться с диетой, которая мне больше понравилась, и попробовать ее на себе.

В марте россиянки начинают сходить с ума. В том смысле, что примеряя свои летние джинсы, они приходят к мысли о необходимости срочно похудеть. Часто дамы предпочитают избавляться от лишних килограммов с помощью диет. Насколько они эффективны?

По словам модели Лопьевой, она попробовала «Миллионную диету», но ни один из них не сотворил с ней «чуда». Против такого способа поддержания фигуры выступают певицы Веры Брежневой, Анна Семенович.А Наташа Королева вообще предлагает больше … секса.

Анна Семенович, певица

35 лет, вес — 65 кг, рост — 169 см, объемы — 110 — 60 — 92.

«Путем долгих проб и ошибок я поняла, что самый верный способ похудеть. не меньше, а больше двигаться. Ведь всевозможные диеты могут просто насаждать живот или иммунитет, который был в моей жизни когда-то. Несмотря на то, что я голодала под наблюдением врачей и выглядела достаточно хорошо, тогда у меня было для восстановления иммунной системы.«

Ирина Шейк, Супермодель

29 лет, рост 178 см, 88-58-90.

« Я практически не сижу на диетах », — сказал Stylebistro Shake. — Я думаю, что человек может иметь все, что ему нравится, при условии, что он регулярно делает упражнения, чтобы поддерживать себя в форме. Неважно, что — вы можете заниматься на тренажерах, плавать, бегать в парке или заниматься пилатесом. И, конечно же, физические упражнения должны приносить вам радость — Потому что красивыми нас делают положительные эмоции.Лично я обожаю ходить в спортзал! «

Вера Брежнева, певица

33 года, вес — 53 кг, рост — 171 см, объемы — 90 — 62 — 92.

« Никаких диет! Правильное питание: завтрак / обед / ужин, без перекусов, последний прием пищи за 4 часа до сна, занятия спортом. «

Анна Седокова, певица

32 года, вес — 61 кг, рост — 172 см, объемы — 90 — 61 — 88.

» В мире нет чудес.И красивое тело Без труда не достанется никому. Как ни плохо, подними задницу — в зал. Помните, что ваше тело — это не ведро для мусора, вам не нужно есть, двигаться, вещи там, что придется. Просто делайте зарядку утром и вечером, и через месяц у вас будут результаты лучше, чем у тех, кто все это время лежал на диване. «

Анфиса Чехова, телеведущая, актриса

37 лет, 68 кг, рост 165 см, 100-71-109.

«Кто нас довел до женщин, до такого маразма …. извиняйтесь или извиняйтесь за каждый« вредный »предмет? Кто нам сказал, что это модно? Я всегда восхищался людьми, которые не оправдывают своих поступков!»

Виктория Локинг, модель

31 год, вес — 55 кг, рост — 177 см, объемы — 98 — 64 — 92.

«Помните, что диета — это временная мера, после которой срыв обязательно происходит. Однажды я испробовала на себе миллион диет, и ни одна не сделала чуда! Только когда научишься слышать свое тело и чувствовать тело, можно забыть о диетах и ​​лишнем весе Но это произойдет не сразу.»

Наташа Королева, певица

41 год, рост — 160 см, вес — 52 кг, объемы — 90 — 60 — 96.

Внешний вид:

» Если нет времени на регулярные ежедневно занимайтесь спортом, занимайтесь регулярным сексом! ».

Виктория Боня, модель, телеведущая

35 лет, рост 171 см, 61 кг, 82-62-89.

« Хорошая фигура может только быть тот, кто соблюдает правила рационального питания. В принципе, диета моей фигуре не нужна.«

Катя Жаркова, модель размера« плюс »

25 лет, рост 178 см, 84 кг, 107-82-112.

« Никогда не сливайте тело. Возьмите себя таким, какой вы есть, и не позволяйте никому сомневаться в том, что вы прекрасны в том виде, в котором вы есть сейчас!

Неожиданно для аппетитных форм подошли правительства четырех стран — вслед за Испанией, Италией и Израилем закон, обязывающий модели иметь нормальный вес, принимает Франция, пишет «КП».В нашей стране дело еще не дошло до закона, но споры в Рунете уже кипят. Газету спрашивают: так кто же теперь должен быть законодателем моды, хьюмидист или пампушки?

TP53: скрытый онкоген

  • 1

    Garraway LA, Lander ES. Уроки генома рака. Cell 2013; 153 : 17–37.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 2

    Koboldt DC, Steinberg KM, Larson DE, Wilson RK, Mardis ER.Революция секвенирования нового поколения и ее влияние на геномику. Cell 2013; 155 : 27–38.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 3

    Кандот К., Маклеллан М.Д., Вандин Ф., Йе К., Ниу Б., Лу С. и др. . Мутационный ландшафт и значение 12 основных типов рака. Nature 2013; 502 : 333–339.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 4

    Фогельштейн Б., Пападопулос Н., Велкулеску В.Е., Чжоу С., Диас ЛДЖ, Кинзлер К.В.Пейзажи генома рака. Наука 2013; 339 : 1546–1558.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 5

    Лоуренс М.С., Стоянов П., Полак П., Крюков Г.В., Цибульскис К., Сиваченко А. и др. . Мутационная гетерогенность рака и поиск новых генов, связанных с раком. Nature 2013; 499 : 214–218.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 6

    Stratton MR.Изучение геномов раковых клеток: прогресс и перспективы. Наука 2011; 331 : 1553–1558.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 7

    Уоркман П., Аль-Лазикани Б. Накачивание геномов рака. Nat Rev Drug Discov 2013; 12 : 889–890.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 8

    Харрис Х., Миллер О.Дж., Кляйн Г., Ворст П., Тачибана Т.Подавление злокачественности путем слияния клеток. Nature 1969; 223 : 363–368.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 9

    Кнудсон А. Мутация и рак: статистическое исследование ретинобластомы. Proc Natl Acad Sci USA 1971; 68 : 820–823.

    PubMed Google Scholar

  • 10

    Кавени В.К., Драйджа Т.П., Филлипс Р.А., Бенедикт В.Ф., Годбаут Р., Галли Б.Л. и др. .Экспрессия рецессивных аллелей хромосомными механизмами в ретинобластоме. Nature 1983; 305 : 779–784.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 11

    Хабер Д., Харлоу Э. Гены-супрессоры опухолей: развивающиеся определения в эпоху генома. Nat Genet 1997; 16 : 320–322.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 12

    Kinzler KW, Vogelstein B.Гены предрасположенности к раку. Привратники и смотрители. Nature 1997; 386 : 763.

    Google Scholar

  • 13

    Вен А.П., Феррандо А.А., Ли В., Моррис Дж. П., Сильверман Л. Б., Санчес-Иризарри С. и др. . Активирующие мутации NOTCh2 при остром лимфобластном лейкозе Т-клеток человека. Science 2004; 306 : 269–271.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 14

    Николас М., Вулфер А., Радж К., Куммер Дж. А., Милл П., ван Ноорт и др. .Notch2 действует как супрессор опухолей в коже мышей. Nat Genet 2003; 33 : 416–421.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 15

    Бейкер С.Дж., Ферон Э.Р., Нигро Дж.М., Гамильтон С.Р., Прайзингер А.С., Джессап Дж. М. и др. . Делеции хромосомы 17 и мутации гена p53 при колоректальной карциноме. Science 1989; 244 : 217–221.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 16

    Такахаши Т., Нау М.М., Чиба И., Биррер М.Дж., Розенберг Р.К., Винокур и др. .p53: частая мишень для генетических аномалий при раке легких. Science 1989; 246 : 491–494.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 17

    Soussi T, Wiman KG. Формирование генетических изменений при раке человека: парадигма мутации p53. Cancer Cell 2007; 12 : 303–312.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 18

    Фрид-Пастор WA, Prives C.Мутант p53: одно имя, много белков. Genes Dev 2012; 26 : 1268–1286.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 19

    Leroy B, Anderson M, Soussi T. Мутации TP53 при раке человека: переоценка базы данных и перспективы на следующее десятилетие. Hum Mutat 2014; 35 : 672–688.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 20

    Суси Т.Достижения в канцерогенезе: историческая перспектива от наблюдательных исследований до секвенирования генома опухоли и анализа спектра мутаций TP53. Biochim Biophys Acta 2011; 1816 : 199–208.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 21

    Joerger AC, Fersht AR. Супрессор опухолей p53: от структур к открытию лекарств. Cold Spring Harb Perspect Biol 2010; 2 : a000919.

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 22

    Weinstein JN, Collisson EA, Mills GB, Shaw KR, Ozenberger BA, Ellrott K et al .Проект «Атлас генома рака» Пан-раковый аналитический проект. Nat Genet 2013; 45 : 1113–1120.

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 23

    Bartholomeusz C, Gonzalez-Angulo AM. Нацеленность на сигнальный путь PI3K в терапии рака. Мнение экспертов Ther Targets 2012; 16 : 121–130.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 24

    Aas T, Borresen AL, Geisler S, Smith-Sorensen B, Johnsen H, Varhaug JE et al .Специфические мутации P53 связаны с устойчивостью de novo к доксорубицину у пациентов с раком груди. Nat Med 1996; 2 : 811–814.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 25

    Зенц Т., Фоллмер Д., Трбусек М., Смардова Дж., Беннер А., Сусси Т. и др. . Профиль мутации TP53 при хроническом лимфоцитарном лейкозе: данные о профиле заболевания на основе всестороннего анализа 268 мутаций. Лейкемия 2010; 24 : 2072–2079.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 26

    Bartek J, Bartkova J, Vojtesek B, Staskova Z, Lukas J, Rejthar A et al . Аберрантная экспрессия онкопротеина p53 — общая черта широкого спектра злокачественных новообразований человека. Онкоген 1991; 6 : 1699–1703.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 27

    Бенчимол С, Пим Д., Кроуфорд Л.Радиоиммуноанализ клеточного белка р53 в линиях клеток мыши и человека. EMBO J 1982; 1 : 1055–1062.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 28

    Terzian T, Suh YA, Iwakuma T, Post SM, Neumann M, Lang GA et al . Врожденная нестабильность мутантного p53 смягчается потерей Mdm2 или p16INK4a. Genes Dev 2008; 22 : 1337–1344.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 29

    Hock AK, Vousden KH.Роль модификации убиквитина в регуляции p53. Biochim Biophys Acta 2014; 1843 : 137–149.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 30

    Брюки V, Lozano G. Ограничение мощности p53 через убиквитиновый протеасомный путь. Genes Dev 2014; 28 : 1739–1751.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 31

    Ли Д., Марченко Н.Д., Шульц Р., Фишер В., Веласко-Эрнандес Т., Талос Ф и др. .Функциональная инактивация эндогенных MDM2 и CHIP с помощью HSP90 вызывает аберрантную стабилизацию мутантного p53 в раковых клетках человека. Mol Cancer Res 2011; 9 : 577–588.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 32

    Гэннон СП, Гривз Р., Игго Р., Лейн Д.П. Активирующие мутации в p53 производят общий конформационный эффект. Моноклональное антитело, специфичное для мутантной формы. EMBO J 1990; 9 : 1595–1602.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 33

    Hinds PW, Finlay CA, Quartin RS, Baker SJ, Fearon ER, Vogelstein B et al . Мутантные клоны ДНК p53 из карциномы толстой кишки человека взаимодействуют с ras в трансформации первичных клеток крысы: сравнение мутантных фенотипов «горячей точки». Cell Growth Differ 1990; 1 : 571–580.

    CAS Google Scholar

  • 34

    Ори К. , Легро Й, Аугин К., Суси Т.Анализ наиболее репрезентативных мутантов р53, происходящих из опухоли, показывает, что изменения конформации белка не коррелируют с потерей трансактивации или ингибированием пролиферации клеток. EMBO J 1994; 13 : 3496–3504.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 35

    Милнер Дж. Гипотеза конформации супрессорных и промоторных функций p53 в контроле роста клеток и при раке. Proc Biol Sci 1991; 245 : 139–145.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 36

    Вонг КБ, ДеДекер Б.С., Фройнд С.М., Проктор М.Р., Байкрофт М., Фершт А.Р. Горячие мутанты корового домена р53 обнаруживают характерные локальные структурные изменения. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96 : 8438–8442.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 37

    Баллок А.Н., Хенкель Дж., ДеДекер Б.С., Джонсон С.М., Николова П.В., Проктор М.Р. и др. .Термодинамическая стабильность корового домена р53 дикого типа и мутантного. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94 : 14338–14342.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 38

    Чо Й, Горина С., Джеффри П.Д., Павлетич Н.П. Кристаллическая структура комплекса ДНК-супрессор опухоли p53: понимание онкогенных мутаций. Science 1994; 265 : 346–355.

    CAS Google Scholar

  • 39

    Галеви О, Михаловиц Д, Орен М.Различные мутанты р53, происходящие из опухоли, проявляют различные биологические активности. Science 1990; 250 : 113–116.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 40

    Кавагути Т., Като С., Оцука К., Ватанабэ Г., Кумабе Т., Томинага Т. и др. . Взаимосвязь между образованием, структурой и транскрипционной активностью олигомера р53 с использованием обширной библиотеки миссенс-мутаций. Онкоген 2005; 24 : 6976–6981.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 41

    Какудо Ю., Сибата Х, Оцука К., Като С., Ишиока К. Отсутствие корреляции между р53-зависимой транскрипционной активностью и способностью вызывать апоптоз среди 179 мутантных р53. Cancer Res 2005; 65 : 2108–2114.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 42

    Сираиси К., Като С., Хан С.И., Лю В., Оцука К., Сакайори и др. .Выделение чувствительных к температуре мутаций р53 из обширной библиотеки миссенс-мутаций. J Biol Chem 2004; 279 : 348–355.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 43

    Като С., Хан С.Ю., Лю В., Оцука К., Шибата Х., Канамару Р. и др. . Понимание взаимосвязи функция-структура и функция-мутация белка-супрессора опухоли p53 с помощью анализа миссенс-мутаций с высоким разрешением. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100 : 8424–8429.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 44

    Орен М., Роттер В. Увеличение функции мутантного p53 при раке. Cold Spring Harb Perspect Biol 2010; 2 : а001107.

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 45

    Muller PA, Vousden KH. мутации p53 при раке. Nat Cell Biol 2013; 15 : 2–8.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 46

    Donzelli S, Biagioni F, Fausti F, Strano S, Fontemaggi G, Blandino G. Онкогеномные подходы к изучению усиления функции мутантного p53. Curr Genomics 2008; 9 : 200–207.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 47

    Bieging KT, Mello SS, Attardi LD.Раскрытие механизмов подавления опухолей, опосредованного р53. Nat Rev Cancer 2014; 14 : 359–370.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 48

    Диттмер Д., Пати С., Замбетти Г., Чу С., Терески А.К., Мур и др. . Усиление функциональных мутаций в p53. Nat Genet 1993; 4 : 42–46.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 49

    Чириелло Г., Миллер М.Л., Аксой Б.А., Сенбабаоглу Ю., Шульц Н., Сандер С.Возникающий ландшафт онкогенных сигнатур рака человека. Nat Genet 2013; 45 : 1127–1133.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 50

    Стамболски П., Табач Ю., Фонтемагги Г., Вайс Л., Маор-Алони Р., Зигфрид З. и др. . Модуляция ответа на витамин D3 ассоциированным с раком мутантом p53. Cancer Cell 2010; 17 : 273–285.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 51

    Dell’orso S, Fontemaggi G, Stambolsky P, Goeman F, Voellenkle C, Levrero et al .ChIP-on-Chip анализ связывания in vivo мутантного р53 с промоторами выбранных генов. OMICS 2011; 15 : 305–312.

    PubMed Google Scholar

  • 52

    Донг П., Караайваз М., Джиа Н., Канеучи М., Хамада Дж., Ватари Х. и др. . Увеличение функции мутантного p53 индуцирует эпителиально-мезенхимальный переход посредством модуляции оси miR-130b-ZEB1. Онкоген 2013; 32 : 3286–3295.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 53

    Санторо Р., Страна С, Бландино Дж. Регуляция транскрипции мутантным p53 и онкогенез. Subcell Biochem 2014; 85 : 91–103.

    PubMed Google Scholar

  • 54

    Zhou G, Wang J, Zhao M, Xie TX, Tanaka N, Sano D et al . Мутантный p53 с избыточной функцией способствует росту клеток и метаболизму раковых клеток посредством ингибирования активации AMPK. Mol Cell 2014; 54 : 960–974.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 55

    Чжан Ц., Лю Дж., Лян И, Ву Р., Чжао И, Хун Х и др. . Связанный с опухолью мутант p53 управляет эффектом Варбурга. Nat Commun 2013; 4 : 2935.

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 56

    Янг А., Кагад М., Ван И, Джиллетт Э., Флеминг М.Д., Дотч В. и др. .p63, гомолог p53 в 3q27-29, кодирует несколько продуктов с трансактивирующей, вызывающей смерть и доминантно-отрицательной активностями. Mol Cell 1998; 2 : 305–316.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 57

    Кагад М., Боннет Х, Ян А, Кренсье Л., Бискан Дж. К., Валент А и др. . Моноаллельно экспрессируемый ген, связанный с p53 в 1p36, области, часто делетированной в нейробластоме и других раковых опухолях человека. Cell 1997; 90 : 809–819.

    CAS Google Scholar

  • 58

    Ди Комо CJ, Gaiddon C, Prives C. Функция p73 подавляется мутантами p53 опухолевого происхождения в клетках млекопитающих. Mol Cell Biol 1999; 19 : 1438–1449.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 59

    Бергамаски Д., Гаско М., Хиллер Л., Салливан А., Сайед Н., Тригианте Г. и др. .Полиморфизм p53 влияет на ответ на химиотерапию рака посредством модуляции p73-зависимого апоптоза. Cancer Cell 2003; 3 : 387–402.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 60

    Gaiddon C, Lokshin M, Ahn J, Zhang T, Prives C. Подмножество опухолевых мутантных форм p53 подавляют p63 и p73 посредством прямого взаимодействия с коровым доменом p53. Mol Cell Biol 2001; 21 : 1874–1887.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 61

    Li Y, Prives C. Участвуют ли взаимодействия с p63 и p73 в усилении онкогенной функции мутантного p53? Онкоген 2007; 26 : 2220–2225.

    CAS Google Scholar

  • 62

    Ли Т., Кон Н., Цзян Л., Тан М., Людвиг Т., Чжао Ю. и др. . Подавление опухоли в отсутствие опосредованной p53 остановки клеточного цикла, апоптоза и старения. Cell 2012; 149 : 1269–1283.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 63

    Brady CA, Jiang D, Mello SS, Johnson TM, Jarvis LA, Kozak MM et al . Определенные программы транскрипции p53 диктуют острую реакцию на повреждение ДНК и подавление опухоли. Cell 2011; 145 : 571–583.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 64

    Валенте Л.Дж., Грей Д.Х., Михалак Е.М., Пинон-Хофбауэр Дж., Эгле А., Скотт К.Л. и др. .p53 эффективно подавляет развитие опухоли при полном отсутствии его ингибиторов клеточного цикла и проапоптотических эффекторов p21, Puma и Noxa. Cell Rep 2013; 3 : 1339–1345.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 65

    Hock AK, Vousden KH. Подавление опухоли с помощью p53: падение триумвирата? Cell 2012; 149 : 1183–1185.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 66

    Донехауэр, Л.А., Харви М., Слэгл Б.Л., МакАртур М.Дж., Монтгомери, Калифорния, Butel JS и др. .Мыши, дефицитные по р53, имеют нормальное развитие, но подвержены спонтанным опухолям. Nature 1992; 356 : 215–221.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 67

    Донехауэр Л. А., Лосано Г. 20 лет изучения функций p53 у мышей, созданных с помощью генной инженерии. Nat Rev Cancer 2009; 9 : 831–841.

    CAS Google Scholar

  • 68

    Kenzelmann Broz D, Attardi LD. In vivo анализ функции супрессора опухолей p53 с использованием генно-инженерных моделей мышей. Канцерогенез 2010; 31 : 1311–1318.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 69

    Ланг Г.А., Ивакума Т., Сух Я.А., Лю Г., Рао В.А., Парант Дж. М. и др. . Усиление функции мутации горячей точки p53 на мышиной модели синдрома Ли-Фраумени. Cell 2004; 119 : 861–872.

    CAS Google Scholar

  • 70

    Olive KP, Tuveson DA, Ruhe ZC, Yin B, Willis NA, Bronson RT et al . Усиление функции мутантного p53 на двух мышах с синдромом Ли-Фраумени. Cell 2004; 119 : 847–860.

    CAS Google Scholar

  • 71

    Ludwig RL, Bates S, Vousden KH. Дифференциальная активация промоторов клеток-мишеней мутантами р53 с нарушенной апоптотической функцией. Mol Cell Biol 1996; 16 : 4952–4960.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 72

    Лю Дж., Парант Дж. М., Ланг Дж., Чау П., Чавес-Рейес А., Эль-Наггар А. К. и др. . Стабильность хромосом в отсутствие апоптоза имеет решающее значение для подавления онкогенеза у мутантных мышей Trp53. Nat Genet 2004; 36 : 63–68.

    CAS Google Scholar

  • 73

    Khoo KH, Verma CS, Lane DP.Препарат пути p53: понимание пути к клинической эффективности. Nat Rev Drug Discov 2014; 13 : 217–236.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 74

    Быков В. Ю., Виман КГ. Реактивация мутантного р53 небольшими молекулами доходит до клиники. FEBS Lett 2014; 588 : 2622–2627.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 75

    Wilcken R, Wang G, Boeckler FM, Fersht AR.Кинетический механизм агрегации онкогенных мутантов р53 и его ингибирование. Proc Natl Acad Sci USA 2012; 109 : 13584–13589.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 76

    Boeckler FM, Joerger AC, Jaggi G, Rutherford TJ, Veprintsev DB, Fersht AR. Целевое спасение дестабилизированного мутанта р53 с помощью лекарственного средства, прошедшего скрининг in silico. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105 : 10360–10365.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 77

    Лю Х, Вилкен Р., Йоргер А.С., Чакоури И.С., Амин Дж., Спенсер Дж. и др. .Низкая молекула индуцировала реактивацию мутантного p53 в раковых клетках. Nucleic Acids Res 2013; 41 : 6034–6044.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 78

    Yu X, Vazquez A, Levine AJ, Carpizo DR. Реактивация аллель-специфичного мутанта р53. Cancer Cell 2012; 21 : 614–625.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 79

    Yu X, Blanden AR, Narayanan S, Jayakumar L, Lubin D, Augeri D et al .Восстановление структуры и функции мутантного р53 дикого типа с помощью малых молекул с использованием нового механизма на основе цинк-металло-шаперона. Oncotarget 2014; 5 : 8879–8892.

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 80

    Быков В.Ю., Исаева Н., Шилов А., Хульткранц М., Пугачева Е., Чумаков П. и др. . Восстановление функции супрессора опухолей мутантному р53 с помощью низкомолекулярного соединения. Nat Med 2002; 8 : 282–288.

    CAS Google Scholar

  • 81

    Быков В.Дж., Исаева Н., Заче Н., Шилов А., Хульткранц М., Бергман Дж. и др. . Реактивация мутантного р53 и индукция апоптоза в опухолевых клетках человека аналогами малеимида. J Biol Chem 2005; 280 : 30384–30391.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 82

    Быков В.Дж., Заче Н., Стридх Х., Вестман Дж., Бергман Дж., Селиванова Г. и др. .PRIMA-1 (MET) взаимодействует с цисплатином, вызывая апоптоз опухолевых клеток. Онкоген 2005; 24 : 3484–3491.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 83

    Lambert JM, Moshfegh A, Hainaut P, ​​Wiman KG, Bykov VJ. Реактивация мутантного р53 с помощью PRIMA-1 (MET) индуцирует множественные сигнальные пути, сходящиеся к апоптозу. Онкоген 2009; 29 : 1329–1338.

    PubMed Google Scholar

  • 84

    Wassman CD, Baronio R, Demir O, Wallentine BD, Chen CK, Hall LV et al .Вычислительная идентификация временно открытого кармана L1 / S3 для реактивации мутантного p53. Nat Commun 2013; 4 : 1407.

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 85

    Леманн С., Быков В.Дж., Али Д., Андрен О., Шериф Х., Tidefelt U и др. . Нацеливание на p53 in vivo : первое исследование на людях с нацеливанием на p53 соединения APR-246 при резистентных гематологических злокачественных новообразованиях и раке простаты. J Clin Oncol 2012; 30 : 3633–3639.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 86

    Peng X, Zhang MQ, Conserva F, Hosny G, Selivanova G, Bykov VJ et al . APR-246 / PRIMA-1MET ингибирует тиоредоксинредуктазу 1 и превращает фермент в специальную НАДФН-оксидазу. Cell Death Dis 2013; 4 : e881.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 87

    Tessoulin B, Descamps G, Moreau P, Maiga S, Lode L, Godon C et al .PRIMA-1Met вызывает гибель миеломных клеток независимо от р53, нарушая баланс GSH / ROS. Кровь 2014; 124 : 1626–1636.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 88

    Кравченко Ю.Е., Ильинская Г.В., Комаров П.Г., Агапова Л.С., Кочетков Д.В., Стром Е и др. . Низкомолекулярный RETRA подавляет мутантные раковые клетки, несущие p53, посредством зависимого от p73 пути спасения. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105 : 6302–6307.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 89

    Floquet C, Deforges J, Rousset JP, Bidou L. Спасение несмыслового мутировавшего гена-супрессора опухоли p53 с помощью аминогликозидов. Nucleic Acids Res 2011; 39 : 3350–3362.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 90

    Muller HJ. Дальнейшие исследования природы и причин мутаций генов. Int Congr Genet 1932; 6 : 231–255.

    Google Scholar

  • 91

    Cox C, Bignell G, Greenman C, Stabenau A, Warren W., Stephens P et al . Обзор гомозиготных делеций в геномах рака человека. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102 : 4542–4547.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 92

    Роуэн А.Дж., Ламлум Х., Ильяс М., Уиллер Дж., Штрауб Дж., Пападопулу А. и др. .Мутации APC в спорадических колоректальных опухолях: мутационная «горячая точка» и взаимозависимость «двух совпадений». Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97 : 3352–3357.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 93

    Herskowitz I. Функциональная инактивация генов доминантно-негативными мутациями. Nature 1987; 329 : 219–222.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 94

    Натан Э., Хиршберг Д., Моргнер Н., Робинсон К.В., Фершт А.Р.Сверхмедленное равновесие олигомеризации р53 и его последствия. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106 : 14327–14332.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 95

    Ван И, Сух Я., Фуллер М.Ю., Джексон Дж. Г., Сюн С., Терциан Т. и др. . Восстановление экспрессии р53 дикого типа подавляет рост опухоли, но не вызывает регрессии опухоли у мышей с миссенс-мутацией р53. J Clin Invest 2011; 121 : 893–904.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 96

    Скуоппо К., Митинг С., Линдквист Л., Рейес Дж., Русе С., Аппельманн И. и др. . Сеть супрессоров опухолей, основанная на оси полиамин-гипусин. Nature 2012; 487 : 244–248.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 97

    Gymnopoulos M, Elsliger MA, Vogt PK.Редкие специфические для рака мутации в PIK3CA демонстрируют усиление функции. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104 : 5569–5574.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 98

    Cirstea IC, Gremer L, Dvorsky R, Zhang SC, Piekorz RP, Zenker et al . Различающиеся механизмы усиления функции двух новых мутаций KRAS, связанных с Нунаном и кардио-фациально-кожным синдромами. Hum Mol Genet 2013; 22 : 262–270.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 99

    Dang L, White DW, Gross S, Bennett BD, Bittinger MA, Driggers EM et al . Связанные с раком мутации IDh2 продуцируют 2-гидроксиглутарат. Nature 2010; 465 : 966.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 100

    Muller PA, Vousden KH. Мутантный p53 при раке: новые функции и терапевтические возможности. Cancer Cell 2014; 25 : 304–317.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • Биомолекулы | Бесплатный полнотекстовый | Следуйте за мутациями: к реактивации p53 с помощью малых молекул и класса

    1. Введение

    Мутация гена, кодирующего p53 — фактора транскрипции и одного из основных опухолевых супрессоров клетки — является наиболее рецидивирующим генетическим изменением при раке человека. [1,2].Почти все эти мутации приводят к тому, что р53 теряет способность правильно распознавать ДНК и / или активировать экспрессию своего большого набора других генов, подавляющих опухоль [3,4]. Кроме того, подмножество мутаций p53, по-видимому, также действует путем введения онкогенного усиления функции (GOF) по еще не определенным путям [5]. Следовательно, давним приоритетом в терапии рака является разработка лекарств, которые восстанавливают транскрипционную активность мутантных p53, а также ингибируют их свойства GOF, управляющие раком.Поскольку р53 инактивирован при многих формах рака, такие лекарства, вероятно, будут иметь широкое клиническое воздействие. Действительно, было продемонстрировано, что восстановления надлежащей функции мутантного p53 достаточно для уничтожения множества опухолей на моделях мышей [6,7,8]. Мутационный ландшафт p53 имеет несколько уникальных особенностей, которые, казалось бы, позволяют достичь желаемого результата. выше цели. Большинство онкогенных мутаций p53 относятся к разновидности миссенс (http://p53.iarc.fr), в отличие от бессмысленных, сдвиговых и делеционных типов, которые преобладают в других супрессорах опухолей, таких как BRCA1 / 2 (http: // аруп.utah.edu/database/BRCA), ретинобластома-1 (http://rb1-lovd.d-lohmann. de) и PTEN (http://www.lovd.nl/PTEN). Усилиям по изучению мутантов p53 в значительной степени способствует тот факт, что ~ 90% из них отображаются в одном домене, ~ 220-аминокислотном ДНК-связывающем домене (DBD), причем одна треть приходится на один из восьми кодонов горячих точек. в DBD [9]. С этой целью решение рентгеновской кристаллической структуры DBD в 1994 году [10] и почти три десятилетия последующего биофизического и биохимического анализа определили некоторые из основных механизмов, с помощью которых мутации горячих точек вызывают потерю функции p53 ( см. ниже).Почему же тогда не существует лекарств, нацеленных на мутантный р53, для лечения онкологических больных? Есть как минимум две основные причины. Во-первых, существует несколько примеров лекарств, нацеленных на неферментативные, не рецепторные белки. В случае p53 лекарство должно активировать мутантные белки, но не стимулировать p53 дикого типа (WT), поскольку последний рискует массовой гибелью клеток из-за широко распространенного апоптоза и старения [11]. Эта перспектива по своей природе более трудна, чем подавление функции белка, более распространенный способ действия, предпринимаемый обычными лекарствами, упомянутыми выше.Вторая проблема, на которую направлен данный обзор, заключается в том, что мутации действуют по разным механизмам, и поэтому лекарство, которое реактивирует один мутантный тип, может не оказывать никакого эффекта на другой. Существует острая необходимость в классификации мутаций в соответствии с их влиянием на структурные, биофизические и биохимические свойства p53, а также на клинические особенности, такие как развитие опухоли, метастазирование и ответ на терапию [12]. Только так обещание лечить онкологических больных лекарствами, адаптированными к их статусу аллеля р53, может стать реальностью.Здесь мы рассмотрим механизмы, с помощью которых миссенс-мутации инактивируют p53, стратегии классификации мутантов и недавний прогресс в спасении мутантов с помощью малых молекул, интерпретируемый через призму этих классификаций. Мы ограничиваем фокус исследованиями, которые нацелены на мутантный DBD с предполагаемым эффектом восстановления WT-подобной конформации и функции. GOF остается плохо изученным и несколько спорным [13], и, в целом, для подавления активности GOF используется другой набор инструментов.Эти и другие ортогональные подходы, такие как избирательное разрушение мутантного p53, нарушение взаимодействий с партнерами по связыванию p53, ингибирование нижестоящих сигнальных путей и использование синтетической летальности, были недавно рассмотрены [5,14,15]. Мы отмечаем, однако, что восстановление функции WT для мутантов p53 также будет служить для устранения мутантного GOF2. Три класса опухолевых мутаций p53 p53 состоит из трех доменов: N-концевой трансактивации (TAD; остатки 1–89), центрального связывания ДНК (DBD; остатки 94–312 (рис. 1)) и C-концевой олигомеризации (OD; остатки). 95–393).Последовательности тетрамеризации и входа в ядро ​​кодируются в OD. После связывания p53 с ДНК TAD отвечает за рекрутирование общих факторов транскрипции, а Pol II РНК — за экспрессию генов [16]. TAD также является первичным сайтом связывания MDM2, лигазы E3, которая работает с MDMX, убиквитинируя p53 (на OD) и помечая его как протеасомную деградацию. Соединения, которые нарушают ось p53-MDM2 / MDMX [17], являются предметом большего количества клинических испытаний, чем любой другой класс препаратов, связанных с p53, хотя их применение в основном предназначено для рака с WT p53, и они связываются с MDM2, а не с p53.DBD — это самый крупный из доменов, в котором происходит ~ 90% известных онкогенных мутаций. Это единственный домен, который не содержит обширных областей внутреннего беспорядка, что облегчило его структурное определение с высоким разрешением (Рисунок 1). Фершт и его коллеги были первыми, кто классифицировал мутанты DBD на основе их структурных, биофизических и биохимических свойств [18,19,20,21]. Класс , контактирующий с ДНК, определяется снижением сродства DBD к ДНК (1 / K d ДНК ) без снижения его сродства к его единственному основному иону цинка (1 / K d Zn ). ) или его свободная энергия сворачивания (ΔG раз ) в отсутствие цинка.Контактная мутация ДНК предполагается по ее присутствию в ДНК-связывающей бороздке и подтверждается измерением K d ДНК с помощью сдвига электромобильности или флуоресцентного анализа. До настоящего времени было обнаружено, что изменения в любом остатке, находящемся в прямом контакте с ДНК, увеличивают K d ДНК . Как и все факторы транскрипции, p53 использует положительно заряженные боковые цепи для взаимодействия с полианионным остовом ДНК, и мутации остатков Arg (таких как R248Q и R273H; Рисунок 1) являются повторяющейся темой при раке человека (Таблица 1).Эти мутанты не только распространены, но и являются наиболее опасными: еще не существует устоявшейся парадигмы для рационального конструирования молекул, которые восстанавливают надлежащее сродство к связыванию ДНК. класс стабильности мутантов характеризуется потерей свободной энергии сворачивания без потери энергии. снижение аффинности связывания ДНК или Zn 2+ в условиях, в которых белок свернут. Дестабилизация измеряется количественно по химической денатурации безцинкового белка при низкой температуре (ΔG крат ) или качественно по кажущейся температуре плавления (T m ; DBD агрегируется при повышенных температурах, а термическая денатурация обычно необратима).Мутации стабильности часто обнаруживаются в β-сэндвич-ядре DBD, удаленном как от сайтов связывания ДНК, так и от Zn 2+ , первыми примерами являются Y220C (Рисунок 1; Таблица 1) и V143A, хорошо известный, термочувствительный мутант. DBD только что складывается при физиологических температурах (T m 42–45 ° C), и уменьшение ΔG крат всего на 1-2 ккал / моль достаточно, чтобы вызвать заметное развертывание, агрегацию и потерю функции при физиологические температуры [19,25].Цинк-связывающий класс
    мутаций был первоначально выведен из их близости к сайту связывания металла [20]. Ион цинка координирован C176, h279, C238 и C242; мутации C176 и h279 занимают 7-е и 8-е места по распространенности в базе данных p53 (Таблица 1). Удаление Zn 2+ вызывает структурные изменения, особенно в петле, содержащей контактный остаток ДНК R248, что приводит к потере специфичности связывания ДНК [22]. Он также дестабилизирует DBD, заставляя его быстрее переключаться между нативным и развернутым состояниями [26].Конечным результатом является прогрессирующая потеря функции даже в естественных условиях, потому что часть молекул DBD, не содержащих цинка (apoDBD), становится кинетически захваченной в неправильно свернутые, склонные к агрегации конформации с каждым циклом разворачивания-сворачивания [25,26,27]. Хотя верно, что мутации в кармане связывания металла почти наверняка ослабят сродство к цинку, возможно, что другие мутации также могут увеличить K d Zn и ошибочно предположить, что они принадлежат к одному из других классов из-за их удаленность от цинкового участка.Это подчеркивает необходимость классификации мутантов на основе функциональных и биофизических данных, а также на структурном расположении, как обсуждается ниже.

    2. Перекрестные помехи между мутационными классами

    Три мутационных класса включают различные типы структурных дефектов. Эти мутации, однако, оказывают определенные общие эффекты на сворачивание и связывание, и можно использовать эти общие черты при разработке лекарств. Например, связывание цинка, как и любого лиганда, неразрывно связано с укладкой белка и наоборот.Выражение этой взаимосвязи в виде двух связанных равновесий (уравнение (1) и уравнение (2)) помогает проиллюстрировать, как связаны мутации связывания цинка и стабильности. Цинк-связывающие мутанты ослабляют связывание металла (1 / K d Zn уменьшается; уравнение (2)) без нарушения каких-либо взаимодействий, которые влияют на укладку белка в отсутствие металла (K раз остается постоянным; уравнение ( 1)). Напротив, мутанты по стабильности вводят упаковку ядра или другие дефекты, которые приводят к сдвигу популяции в развернутую форму (K fol d уменьшается), но не влияют на способность свернутого белка связывать цинк (K d Zn остается такой же).K d Zn и K крат можно измерить независимо [23], и, таким образом, можно идентифицировать цинк-связывающие мутанты и количественно оценить их степень тяжести, независимо от их местоположения в структуре. Оба мутационных класса производят одинаковый чистый эффект уменьшения популяции функциональных DBD (DBD свернут на ). Взаимозависимость уравнения (1) и уравнения (2) предполагает, что лекарственные средства, которые повышают внутриклеточную концентрацию цинка ([Zn 2+ ] свободный ), также могут восстанавливать стабильность мутантов, а препараты, которые стабилизируют DBD, могут также спасать мутанты, связывающие цинк. , или реактивировать р53, который был деметаллирован аномально низким [Zn 2+ ] свободным .

    apoDBDunfolded⇄apoDBDfolded; Kfold

    (1)

    apoDBDfolded + Zn2 + ⇄DBDfolded; 1 / КдЗн

    (2)

    Мутационные категории не исключают друг друга. Из-за кооперативности белковой структуры данное изменение часто влияет на более чем одно свойство, и это знание может помочь в выборе возможных методов лечения. Например, R249 не контактирует с ДНК, и его замена на Ser снижает ΔG раз на 1,9 ккал / моль. Однако структурные эффекты R249S распространяются на сайт связывания ДНК [20], что делает его мутацией со смешанной стабильностью / контактом с ДНК, которая выиграет от возможной комбинированной терапии.Вызванная мутацией агрегация / образование амилоида — это путь пересечения классов, по которому р53 теряет функцию. Агрегация р53 долгое время преследовала эксперименты in vitro [19,22], но только недавно были охарактеризованы лежащие в ее основе механизмы, и ее значение было распространено на опухолевую ткань человека. Как правило, растворимый белок объединяется в результате частичного развертывания и последующего обнажения загадочного «липкого» сегмента. Одна такая амилоидогенная последовательность была идентифицирована как остатки 252–258 в DBD, которые образуют бета-цепь в нативной структуре [28,29].Как уже упоминалось, мутации класса связывания цинка и стабильности увеличивают как равновесную популяцию частично развернутых форм, так и скорость, с которой они накапливаются во время естественного цикла разворачивания-складывания. Очищенный DBD дикого типа образует амилоидные фибриллы в умеренно дестабилизирующих условиях [30], а агрегация усугубляется мутациями горячих точек Y220C [31], R175H [32] и R248Q [33]. Исследование ex vivo на биопсийных опухолях человека обнаружило доказательства агрегации p53 (наблюдаемой как точечные структуры, накапливающиеся в ядре), которые коррелировали с наличием мутаций DBD, включая R175H и h279Y (класс связывания цинка), Y220C (класс стабильности) и R248L и R273H (класс связывания ДНК) [34].Вскользь, авт. Отметили, что агрегация p53 индуцирует стрессовую реакцию, подобную тепловому шоку, и предположили, что возникающая в результате дисрегуляция белкового гомеостаза может вносить вклад в фенотипы GOF и очевидное пристрастие опухолевых клеток к мутантному p53. Было обнаружено, что даже WT p53 образует ядерные включения в условиях, когда его транскрипционная активность была нарушена, предполагая, что повышенная внутриклеточная нагрузка белка p53 (вызванная снижением экспрессии MDM2) в сочетании с присущей ему нестабильностью является достаточной для запуска агрегации.

    3. Спасение мутантов класса стабильности: связывающие полость

    Так называемые полостные связующие предназначены для избирательного взаимодействия с нативной формой целевого белка, а не с развернутыми или неправильно свернутыми формами (или с другими белками). Аналогично связыванию цинка (уравнение (2)), энергия связывания лекарство-белок используется для управления рефолдингом нестабильного мутанта. Препарат, который связывается с низким значением K d , здесь вдвойне важен не только по обычной причине минимизации дозировки, но и потому, что более высокая аффинность дает возможность повторно укладывать более сильно дестабилизированные мутанты при любой данной концентрации лекарства.Разработка связующих с полостями была затруднена из-за общего отсутствия уникальных щелей или карманов на поверхности DBD, кроме самой ДНК-связывающей бороздки. Одним примечательным исключением является небольшая полость, оставленная усечением боковой цепи Tyr у мутанта класса стабильности Y220C (рис. 1). Производное карбазола PK083 (рис. 2) было первой молекулой, разработанной для извлечения выгоды из этого мутант-специфического поражения, связывания с Y220C p53 с K d ~ 150 мкМ, увеличения его T m , замедления его скорости развертывания и агрегации, и частичное восстановление его апоптотической активности в культивируемых клетках [35,36].Сродство связующих для полости Y220C в последние годы прогрессивно улучшилось. Галогенирование каркасов фармакофоров усиливает их взаимодействие с основаниями Льюиса (такими как тиолат C220) посредством связывания галогена [37]. Трифторирование N-этильной группы в карбазольном кольце PK083 снижает его K d в 5 раз [38]. Скрининг библиотеки йодированных ароматических соединений выявил новый хемотип йодированного фенола, который связывает Y220C с K d = 184 мкМ, а химическая модификация снизила это значение до 9.7 мкМ (PK5196) [39]. Совсем недавно оптимизация ядер карбазола и йодфенола дала PK9318 / PK9328 [40] и MB710 [41] (рис. 2), соответственно, которые связывают Y220C с аффинностью в диапазоне 2–4 мкМ и увеличивают T m на 2–2 4 ° С. Эти соединения обеспечивали гибель> 50% нескольких линий раковых клеток p53–220C при концентрациях 10–30 мкМ. MB710 достаточно хорошо переносился клеточными линиями WT p53, но PK9318 и PK9328 продемонстрировали значительную токсичность по отношению к контрольным клеткам с нокаутом p53, что свидетельствует о необходимости дальнейшей оптимизации аффинности и селективности связывания. Несмотря на устойчивые успехи, достигнутые в разработке Y220C-специфических лекарств, остается большой пробел в способности воздействовать на другие мутанты класса стабильности, для которых не существует очевидного кармана в статических рентгеновских кристаллических структурах. Компьютерное моделирование раскрывает динамическую и гетерогенную природу конформационного пространства, которое белки исследуют естественным образом, особенно когда они находятся на грани развертывания, как в случае с DBD при 37 ° C. Эти движения открывают временные участки, которые потенциально могут быть введены в действие наркотиками.Комбинированные молекулярно-динамические (MD) / экспериментальные исследования R175H [42] и Y220C [43,44] DBD обнаружили доказательства ранее скрытых субкарманов, последние из которых были полезны при вышеупомянутой оптимизации аффинности. Совсем недавно моделирование методом MD DBD дикого типа и мутанта V143A класса стабильности обнаружило различия в области поворота между двумя бета-цепями (остатки 208-213) [45]. Очередь принимает «открытую» конформацию в V143A, которая, по предположениям авторов, может быть использована для спасения этого мутанта, а также других членов класса стабильности.С экспериментальной стороны, фаговое отображение случайных пептидных библиотек дало пептиды из 7-12 аминокислот (pCAP), которые, по-видимому, предпочтительно связываются с нативным состоянием p53 (варианты WT, R175H, R249S и V143A) и стабилизируют его против разворачивания. [46]. Было показано, что один из пептидов связывает DBD дикого типа с K d ~ 21 мкМ, хотя сайт взаимодействия еще не определен.

    4. Спасение мутантов класса связывания цинка: металлочапероны цинка

    Можно представить себе два основных механизма, с помощью которых лекарственные средства могут восстанавливать надлежащий статус связывания металла для мутантов, связывающих цинк.Первый — это связывание со вторичным участком на p53, изменение конформации сайта связывания цинка и восстановление K d Zn до значения дикого типа. Другой — повышение внутриклеточного [Zn 2+ ] свободного до концентраций выше, чем K d Zn мутантного р53. Никакая молекула, обладающая первой активностью, еще не обнаружена, но было идентифицировано несколько «металло-шаперонов цинка» (ZMC), которые действуют посредством последнего. Помимо высокоаффинного нативного кармана связывания Zn 2+ , DBD содержит более слабые, ненативные сайты, предположительно состоящие из семи других остатков Cys и девяти His.Неправильное связывание цинка с этими ненативными сайтами улавливает DBD в неправильно свернутом состоянии и вызывает его агрегацию [26]. ZMC определяется как молекула, которая: (i) доставляет цинк в клетку (ионофорная активность), а затем (ii) поддерживает внутриклеточный Zn 2+ свободным в концентрациях, подходящих для реметаллирования и рефолдинга мутантного DBD (буферная активность цинка). ) [47]. Буферизация цинка устанавливается путем регулирования K d Zn ZMC выше, чем у нативного сайта на данном мутанте, и ниже, чем коллективный K d Zn неродных сайтов, что предполагается быть похожим от мутанта к мутанту.Металлохаперон цинка-1 (ZMC1) был первой небольшой молекулой, которая, как было показано, реактивирует мутантный p53 по вышеуказанному механизму [48]. Один ZMC1 обеспечивает половину сайта Zn 2+ через серу, β-азот и пиридинил-азот из тиосемикарбазонового каркаса (рис. 3). При взаимодействии с цинком ZMC1 депротонируется и енолизируется, создавая активный комплекс (ZMC1) 2 Zn (рис. 3), зарядовая нейтральность которого считается важной для его ионофорной активности [49]. ZMC1 временно повышает уровень внутриклеточного [Zn 2+ free ] до уровней (10-20 нМ), которые подходят для рефолдинга R175H p53 и некоторых других членов класса связывания цинка [49].Соответственно, ZMC1 индуцирует R175H-специфическое уничтожение линий опухолевых клеток и ксенотрансплантатов опухолей человека [50,51]. Несколько близкородственных молекул (тиосемикарбазон ZMC2 и селеносемикарбазон ZMC3) обладают сходной активностью [52]. Семитиокарбазон COTI-2 может проявлять свои противоопухолевые эффекты, по крайней мере частично, посредством механизма ZMC, хотя он также индуцирует апоптоз по р53-независимым путям [53,54]. В дополнение к ионофорному и цинковому буферированию, третья активность ZMC1 — реактивный кислород. генерация видов (АФК) — по-видимому, играет роль в активации p53 и гибели клеток.АФК стимулирует пути ответа на повреждение, которые посттрансляционно модифицируют p53, чтобы усилить его проникновение в ядро, рекрутирование транскрипционного аппарата и устойчивость к обороту [55]. Ионы цинка существуют только в одной степени окисления и не могут генерировать АФК, но было показано, что ZMC1 связывает ионы меди в клетке и создает АФК посредством пока еще не охарактеризованных реакций [56]. В соответствии с этим, клеточные поглотители ROS, такие как N-acetylcysteine, не влияют на способность ZMC1 повторно укладывать мутантный p53, но ингибируют способность вновь преобразованного белка выполнять свою программу транскрипции [23].Недавнее исследование показало, что это свойство ZMC можно использовать для локализации их активности на участках опухоли. Был разработан альтернативный цинк-связывающий каркас (нитрилотриуксусная кислота), который снижает сродство к меди в ~ 10 6 раза по сравнению с ZMC1 [57]. Эффект этих молекул по уничтожению раковых клеток сочетается с химиотерапевтическими агентами и радиацией, которые служат источником ROS для посттрансляционной модификации p53. Совершенно очевидно, что следует помнить о токсичности, не связанной с мишенью, вызванной ZMC-опосредованными АФК, хотя эти эффекты не всегда нежелательны.Вышеупомянутое исследование ZMC1-меди показало, что ZMC1 задерживает полученные пациентом клетки глиобластомы при пикомолярных концентрациях из-за индуцированного ROS истощения дезоксирибозил пуринов [56]. Miller et al. проявили творческий подход, объединив ZMC и функции связывания с полостью в одной молекуле [58]. Zn 2+ -хелатирующий пиридилметильный фрагмент был соединен с Y220C-связывающим йодфенольным ядром с образованием соединения L5 (фиг. 3). Его цинк-связывающие свойства соответствовали свойствам ZMC1, и соединение повышало внутриклеточные уровни [Zn 2+ ] свободного , как и ожидалось.Обработка линии клеток рака желудка p53-Y220C L5 увеличивала экспрессию генов-мишеней p53, предполагая частичное восстановление функции p53. L5 был достаточно цитотоксичным по отношению к этой линии раковых клеток (IC 50 = 1,7 мкМ), но также убивал линию клеток р53 дикого типа при аналогичной дозировке, что снова подчеркивает необходимость большей селективности по отношению к мутантному р53 и снижения нецелевых эффектов. Вероятно, что по крайней мере частично виновато плохое сродство исходного каркаса к Y220C (K d ~ 200 мкМ [39]).

    5. Спасение мутантов, контактирующих с ДНК.

    ДНК-связывающие мутации могут либо удалить несколько точек контакта белок-ДНК без изменения общей структуры ДНК-связывающей бороздки (например, R273H и R248Q), либо исказить ДНК-связывающую бороздку без каких-либо изменений остатков, контактирующих с ДНК в DBD дикого типа (например, R249S) [59]. В любом случае не существует установленной стратегии замещения утраченных взаимодействий белок-ДНК с использованием экзогенных молекул, и этот класс считается наиболее сложным для лекарств.Тем не менее, внутригенные супрессорные мутации, как было показано, восстанавливают транскрипционные функции R273H и R249S p53 в клетках млекопитающих [60], предполагая, что конформация ДНК-связывающего кармана может быть несколько податлива и может изменяться в результате взаимодействий в удаленном сайте [59]. ]. Действительно, ЯМР-исследование DBD обнаружило повышенные динамические движения в DBD R273H по сравнению с R248Q и WT, которые охватывают ДНК-связывающую поверхность и β-сэндвич-ядро [61]. Авторы пришли к выводу, что R273H проявляет свойства как ДНК-контактной, так и конформационной мутации, тогда как R248Q является классической ДНК-контактной мутацией. Совсем недавно было сообщено, что оксазолоизоиндолинон, производный триптофанола (SLMP53-1; рис. 4), активирует транскрипционную функцию контактирующего с ДНК мутанта R280K, а также других горячих вариантов р53 [62]. Анализы термического сдвига показали, что SLMP53-1 напрямую связывается с DBD R280K с кажущимся K d 10,7 мкМ. Моделирование молекулярного стыковки комплекса тетрамер р53-ДНК предсказало, что SLMP53-1 образует сэндвич-взаимодействие между Met243 димеров DBD (на противоположной стороне ДНК от R280) и несколькими основаниями ДНК, потенциально поддерживая взаимодействие DBD-ДНК и частично компенсирует потерю водородных связей от R280 к основанию гуанина в большой бороздке.В анализах клеточных культур SLMP53-1 спасал другие мутанты p53 из класса контакта с ДНК (R248Q, R248W, R273H, R282Q), класса связывания цинка (R175H) и класса стабильности (G245S). Этот результат не противоречит предложенному способу действия, поскольку можно ожидать, что усиление взаимодействия DBD-ДНК усилит транскрипционную функцию p53 независимо от мутации. Фактически, SLMP53-1 также активирует WT p53 для уничтожения клеток [63], эффект, который в идеале необходимо смягчить в будущих итерациях этого соединения.

    6. Спасение агрегации p53

    Агрегация может рассматриваться как приемник, который втягивает мутанты p53 в нефункциональное состояние, которое не только невосприимчиво к спасению, но и предположительно является онкогенным из-за GOF. Все три мутационных класса р53 связаны с агрегацией через их общий эффект повышения внутриклеточных концентраций р53, а также за счет увеличения популяций склонных к агрегации форм (мутантов, связывающих цинк и стабильность). Следовательно, молекулы, которые ингибируют агрегацию, могут лечить широкий спектр мутантов p53 [64,65].Стратегия, доказавшая свою эффективность в ингибировании образования амилоидных фибрилл, состоит в том, чтобы идентифицировать самоклеящийся сегмент белка (названный «стерической застежкой-молнией» [66]) и использовать пептиды-ловушки с аналогичной последовательностью, чтобы замаскировать этот сегмент и заблокировать рост фибрилл. Одной из таких стерических застежек-молний оказались остатки 252–258 DBD (LTIITLE) [28]. Пептид ReACp53 из 17 остатков был создан путем связывания родственной последовательности LTRITLE с меткой, проникающей в клетки поли-Arg [67]. В первичных раковых клетках человека, несущих множество мутаций p53, и в органоидных опухолевых клетках, несущих R248Q и R175H p53, ReACp53 уменьшал цитозольные агрегаты p53, облегчал проникновение p53 в ядро ​​и индуцировал апоптоз специфичным для мутанта p53 образом.В более позднем отчете были обнаружены аналогичные обнадеживающие результаты в культивируемых клетках рака простаты и ксенотрансплантатах [68]. Неясно, почему простое предотвращение агрегации р53, по-видимому, может реактивировать мутанты, такие как R248Q и R175H, в клетках, учитывая степень, в которой ДНК- и цинк- скомпрометированы связывающие свойства их соответствующих DBD. Одна возможность состоит в том, что их изначально низкая транскрипционная активность может быть подавлена ​​их огромным количеством, поскольку большой клеточный пул агрегированного p53 превращается в нативные мономеры, димеры и тетрамеры.Другим объяснением может быть отмена GOF. С другой стороны, ожидается, что связывающие полости и металло-шапероны цинка будут ингибировать агрегацию р53 за счет уменьшения популяции частично развернутых форм, которые обнажают адгезивные сегменты. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что PK083 [31] и ZMC1 [52] действительно вызывают этот эффект. В дополнение к этим синтетическим молекулам, природные продукты, включая ДНК [69,70], РНК [71], полиаргинин [72] и растительный фенол ресвератрол [73], как было показано, подавляют или иным образом модулируют агрегацию p53.В любом случае кажется вероятным, что комбинация ингибиторов агрегации с класс-специфическими реактиваторами будет особенно плодотворной терапевтической стратегией.

    7. Алкилирующие агенты

    Некоторые из первых малых молекул, которые, как сообщалось, реактивируют мутантный p53 (например, CP-31398 [74] и PRIMA-1 / APR-246 [75]), первоначально считалось, что они селективно взаимодействуют с мутантными белками в примерно так же, как и соединения, обсужденные выше. Позже было обнаружено, что активные частицы — это не агенты в том виде, в каком они были синтезированы, а скорее реактивные продукты распада, которые образуют ковалентные аддукты с множеством нуклеофильных групп посредством реакций присоединения гетеро-Михаэля [76].Алкилируя клеточные тиоловые группы, продукт разложения метиленхинуклидинона (MQ) APR-246 истощает клеточный глутатион [77,78], ингибирует системы тиоредоксина и глутаредоксина [79,80] и ингибирует рибонуклеотидредуктазу [80], что приводит к окислительному стрессу. и гибель раковых клеток по этим р53-независимым путям [81]. Тем не менее, MQ обладает свойствами активации p53, и APR-246 находится в стадии клинических испытаний с участием онкологических больных с мутантным, а также неуточненным аллельным статусом p53.Механизмы, с помощью которых ковалентные модификации активируют p53, становятся более ясными. Недавнее исследование APR-246 показало, что MQ алкилирует до пяти остатков Cys в WT, R273H и R175H DBD в зависимости от концентрации, причем C277 является наиболее реактивным [82]. Алкилирование C277 увеличивало T m всех трех вариантов, и вместе с модификацией C124 этот глобальный стабилизирующий эффект может объяснять спасение R175H. C277 напрямую взаимодействует с ДНК и находится в непосредственной близости от R273, поэтому вполне возможно, что аддукт C277 может устанавливать дополнительные контакты с ДНК, чтобы компенсировать изменение R273H [83].Также было показано, что 2-сульфонилпиримидин PK11007 [84] и HO-3867 (аналог растительного пигмента куркумина) [85] являются цистеиновыми алкиляторами, которые преимущественно атакуют C277 и C182 DBD. PK11007 термически стабилизировал Y220C DBD без снижения аффинности связывания ДНК. PK11007, как и PRIMA-1 [86], ингибировал агрегацию мутантного p53. HO-3867 реорганизовал мутантный p53 в нескольких линиях раковых клеток, о чем судили по конформационно-специфическому окрашиванию антител. Хотя оба соединения обладают антипролиферативной активностью, они продемонстрировали разную степень селективности в отношении уничтожения клеток с помощью мутантного p53 (по сравнению с нулевыми клеточными линиями и линиями клеток WT p53), что согласуется с их действием через p53-зависимые и независимые пути [84,85,87,88 ].

    A ось p53 / miRNA-34 регулирует Snail1-зависимый эпителиально-мезенхимальный переход раковых клеток | Журнал клеточной биологии

    Экспрессия

    Snail1 была связана с событиями, варьирующимися от индукции программ, подобных карциноме EMT, и рецидива рака до генерации раковых стволовых клеток (Moody et al., 2005; Olmeda et al., 2007; Mani et al., 2008; Kudo-Saito et al., 2009; Massoumi et al., 2009; Wu et al., 2009). Тем не менее, потенциальные пересечения между онкогенными процессами, экспрессией микроРНК и регуляцией активности Snail1 ранее не были определены.Здесь мы демонстрируем, что p53, мощный, но часто мутирующий супрессор опухолей, контролирует активность Snail1 за счет своей способности трансактивировать членов семейства miR-34. По существу, модуляция функции Snail1 связана не только с изменениями активности p53, но также и с независимыми от p53 изменениями в экспрессии miR-34 посредством делеции гена или эпигенетического молчания (Hermeking, 2010). Хотя сообщалось, что потеря функции p53 или miR-34 влияет на несколько целей, которые могут находиться за пределами целевого диапазона Snail1 (например,g., Rho / Rock, c-Met, Notch, caldesmon, WISP-2, C-myc и Id-2; Ся и Лэнд, 2007; Gadea et al., 2007; Дхар и др., 2008; Lujambio et al., 2008; Ян и др., 2008; Ли и др., 2009; Mukhopadhyay et al., 2009), ни один из этих дополнительных путей не способен обходить абсолютную потребность в Snail1 во время индукции тканево-инвазивной активности EMT в раковых клетках с молчанием p53 или miR-34. Интересно, что хотя недавно было высказано предположение, что мутантный p53 действует как проинвазивный фактор в силу его способности подавлять функцию p63 зависимым от клеточного контекста способом (Adorno et al., 2009; Muller et al., 2009), Snail1 непосредственно репрессирует экспрессию ΔNp63α, доминантной изоформы p63, ответственной за поддержание эпителиального фенотипа (Higashikawa et al., 2007; Koster et al., 2007). Действительно, в наших руках раковые клетки, которые не экспрессируют мутантный p53 (т. е. клетки карциномы толстой кишки HCT116-p53 — / — , а также клетки MCF-7 или A549, обработанные HPV-E6), подвергаются Snail1-зависимой EMT и проявляют тканевая инвазивная активность либо после потери функции р53 дикого типа, либо после подавления эндогенного miR-34.Эти находки, однако, не исключают способности мутантов p53 наделять экспрессирующие клетки дополнительными активностями по увеличению функции, которые дополняют Snail1-зависимые активности (Adorno et al., 2009; Muller et al., 2009). Тем не менее, учитывая способность Snail1 напрямую регулировать программы EMT в нескольких популяциях опухолевых клеток (Peinado et al., 2007; Debies et al., 2008; Thiery et al., 2009; Vincent et al., 2009; Wu et al. , 2009), идентификация этого репрессора транскрипции как нижестоящего эффектора дисфункциональной сети p53-miR-34 раскрывает потенциально важную ось в прогрессии опухоли.Однако следует проявлять осторожность, предполагая, что активность Snail1 связана исключительно с проинвазивными событиями, связанными с EMT. Snail1 также может влиять на активность клеточного цикла и пути апоптоза, ключевые мишени как для p53, так и для miR-34 (Barrallo-Gimeno and Nieto, 2005; Hermeking, 2010). В наших руках, однако, Snail1 непосредственно индуцирует EMT, а также инвазивную активность независимо от каких-либо эффектов на пролиферацию опухолевых клеток или апоптоз (Ota et al., 2009). Вместо этого Snail1 действует как критический регулятор подвижной активности в сочетании с активацией матричных металлопротеиназ мембранного типа, которые играют необходимую роль в придании раковым клеткам инвазивной активности в тканях во время EMT (Ota et al., 2009; Роу и Вайс, 2009). Учитывая тот факт, что Snail1 был обнаружен в инвазивной передней части карциномы груди, толстой кишки и простаты человека (Francí et al., 2009; Vincent et al., 2009; Wu et al., 2009; Mak et al., 2010) наши данные дополнительно подтверждают модели инвазии, в которых обратимая и локальная активация EMT или EMT-подобных программ способствует инвазии раковых клеток (Polyak and Weinberg, 2009; Thiery et al. , 2009).

    Независимо от способности оси p53 / miR-34 регулировать активность и функцию Snail1, также сообщалось, что p53 регулирует уровни Slug / Snail2 (и, в последнее время, уровни белка Snail1) посредством нового процесса, включающего MDM2-зависимую деградацию. этих репрессоров транскрипции (Wang et al., 2009; Лим и др., 2010). Однако в наших исследованиях ни потеря экспрессии p53, ни экспрессия мутантного p53 не индуцировали экспрессию Slug / Snail2. Кроме того, подавление экспрессии Slug / Snail2 в клетках HCT116 не влияло на инвазивную активность. Кроме того, ингибитор MDM2, нутлин-3a, который, как сообщается, стабилизирует уровни Snail1 / 2, предотвращая их убиквитинирование и последующее разрушение протеасом (Wang et al., 2009; Lim et al., 2010), вместо этого снижает уровни белка Snail1. за счет увеличения уровней miR-34a как следствие стабилизации p53.Хотя p53 может, тем не менее, регулировать Slug / Snail2 с помощью дивергентных, независимых от miR-34 механизмов при определенных обстоятельствах, наши исследования подтверждают накопление доказательств того, что Snail1 играет доминирующую роль в регулировании программ инвазии рака, связанного с EMT, в условиях, в которых факторы транскрипции экспрессируются совместно ( Olmeda et al., 2008). Интересно, что хотя наша работа находилась на рассмотрении, Chang et al. (2011) аналогичным образом сообщили, что p53 может регулировать EMT, но посредством особого механизма, связанного с экспрессией miR-200c и Zeb1.Эти исследования в основном ограничивались анализом нормальных эпителиальных клеточных линий, и влияние подавления Zeb1 на индуцированную p53 EMT не оценивалось (Chang et al., 2011). Однако, поскольку Snail1 может также регулировать miR-200c (Burk et al., 2008; Gill et al., 2011), кажется вероятным, что p53 контролирует EMT посредством множественных miRNA-зависимых маршрутов. Тем не менее, мы не смогли обнаружить изменений в экспрессии Zeb1 в p53 wt по сравнению с p53-нулевыми раковыми клетками (рис. S1), и наши данные ясно демонстрируют, что подавления Snail1 или экспрессии miR-34 в p53-нулевых клетках достаточно для отмены программ EMT. в нескольких популяциях клеток.

    Хотя изменения в статусе p53 или miR-34 напрямую влияют на активность и функцию Snail1, мы обнаружили, что ни одна из этих регуляторных осей не влияет напрямую на транскрипцию Snail1. Следовательно, индукция программ EMT, опосредованных Snail1, находится под контролем бинарных событий, в которых функция p53 или miR-34 изменяется в сочетании с изменениями микроокружения, которые, как известно, поддерживают экспрессию мРНК Snail1, включая увеличение TGFβ, TNF, HGF, EGF, FGF. , или передача сигналов фактора, индуцируемого гипоксией (Peinado et al., 2007; Сальгрен и др., 2008; Ян и др., 2008; Винсент и др., 2009; Wu et al., 2009; Мак и др., 2010). Аналогичным образом, потеря функции или мутация p53 часто возникают как более поздний случай прогрессирования рака (Vogelstein et al., 2000), что предполагает, что приобретение инвазивной активности происходит в сочетании с дополнительными онкогенными событиями, особенно с активирующими мутациями в Ras. и / или ось киназы PI3 (Lewis et al., 2005; Xia and Land, 2007; Morton et al., 2008). Условия наших экспериментов не требовали добавления экзогенных факторов роста или цитокинов для активации Snail1-зависимых программ EMT после потери функции wt p53 или сайленсинга miR-34, но мы ранее сообщали, что сыворотка сама по себе является мощным стимулом транскрипции Snail1 (Rowe и другие., 2009). Учитывая тот факт, что условия, допускающие транскрипцию и активацию Snail1, действуют в пределах диапазона неопластических состояний (Rowe and Weiss, 2009), мы стремились распространить наши результаты на клинические условия, где корреляции между статусом p53, уровнями miR-34, экспрессией Snail1, и прогрессирование болезни может быть раскрыто. Однако эти усилия осложнились рядом предостережений. Во-первых, в опухолевых тканях человека мутации p53 не коррелируют строго с уровнями miR-34 (Bommer et al. , 2007; Chang et al., 2007; Gallardo et al., 2009; Corney et al., 2010). Напр., Молчание miR-34 посредством метилирования промотора чаще увеличивается в образцах опухолей p53 wt, в отличие от мутантных p53 (Corney et al., 2010; Hermeking, 2010). Во-вторых, хотя сложная посттрансляционная регуляция уровней белка Snail1 препятствует попыткам предсказать активность Snail1 как функцию только уровней экспрессии его мРНК, немногие коммерческие антитела, если таковые имеются, прошли тщательное тестирование, необходимое для подтверждения их использования в клинической практике (Becker и другие., 2007). Несмотря на эту проблему, более поздние исследования показывают, что белок Snail1 может находиться в ядерном компартменте как в активном, так и в неактивном состоянии, в зависимости от его статуса фосфорилирования, функциональное изменение, которое не может быть решено только с помощью иммуногистохимии (MacPherson et al., 2010).

    В качестве альтернативного подхода мы пришли к выводу, что однозначное снижение экспрессии miR-34a, событие, вызванное делецией области 1p36 хромосомы при нескольких типах рака (Yamakuchi et al., 2008), может привести к индукции сигнатуры гена Snail1. Поиск в общедоступных базах данных показал, что большая когорта тканей нейробластомы, детский тип опухоли, в котором miR-34a, была идентифицирована как кандидатный ген-супрессор опухоли на основании частых делеций 1p36 (Welch et al., 2007; Cole et al. , 2008), ранее подвергались профилированию экспрессии в зависимости от их статуса хромосомы 1p (т. Е. Либо 1p-положительный, либо отрицательный; astowska et al., 2007). Используя сигнатуру экспрессии гена Snail1, полученную в результате более ранних исследований профилирования, проведенных в нашей лаборатории, сравнивающих Snail1-floxed и Snail1-удаленные клетки (Rowe et al., 2009), все 11 пациентов с нейробластомой с удаленной хромосомой 1p / miR-34a были идентифицированы правильно, и только один ложноположительный результат был зарегистрирован с высоким уровнем статистической значимости. Хотя мы не можем исключить возможность того, что дополнительные опухолевые регуляторные молекулы закодированы в области хромосомы 1p36, никакие другие обычные гены-супрессоры опухолей не были идентифицированы в этой области (Cole et al., 2008; Yamakuchi et al., 2008). Таким образом, анализ этой группы пациентов обеспечивает дополнительную поддержку нашего утверждения о том, что p53-зависимая или независимая регуляция экспрессии miR-34 может влиять на программы транскрипции, инициированные Snail1, in vivo (рис.10), а также ряд вышестоящих мишеней Wnt (Kim et al., 2011). Хотя необходимы дальнейшие исследования для всестороннего определения тех мутантных фенотипов p53, которые опосредованы изменениями в экспрессии miR-34, исследования, описанные здесь, четко идентифицируют Snail1 как ключевой и пока еще не предполагаемый нижестоящий эффектор дисрегулируемой оси p53 в рак.

    77762883

    % PDF-1.7 % 1 0 obj > эндобдж 5 0 obj > поток 2021-03-26T01: 28: 54-07: 002021-01-04T11: 54: 24-08: 002021-03-26T01: 28: 54-07: 00 Приложение AppendPDF Pro 5.5uuid: ec0067c3-b03a-11b2-0a00-782dad000000uuid: e88f11c7-1dd1-11b2-0a00-6a00184fd0ffapplication / pdf

  • 77762883
  • Администратор
  • Acrobat Distiller 8.1.0 (Windows) AppendPDF Pro 5.5 Ядро Linux 2.6 64-битная 2 октября 2014 Библиотека 10.1.0 конечный поток эндобдж 2 0 obj > эндобдж 3 0 obj > эндобдж 4 0 obj > эндобдж 13 0 объект > эндобдж 14 0 объект > эндобдж 316 0 объект > эндобдж 317 0 объект > эндобдж 318 0 объект > эндобдж 319 0 объект > эндобдж 684 0 объект > эндобдж 685 0 объект > эндобдж 686 0 объект > эндобдж 687 0 объект > эндобдж 688 0 объект > эндобдж 689 0 объект > эндобдж 690 0 объект > эндобдж 691 0 объект > эндобдж 692 0 объект > эндобдж 693 0 объект > эндобдж 694 0 объект > эндобдж 695 0 объект > эндобдж 696 0 объект ) / K 16 / P 851 0 R / Pg 65 0 R / S / Диапазон >> эндобдж 697 0 объект > эндобдж 328 0 объект > эндобдж 329 0 объект > эндобдж 330 0 объект > эндобдж 331 0 объект > эндобдж 332 0 объект > эндобдж 333 0 объект > эндобдж 334 0 объект > эндобдж 335 0 объект > эндобдж 336 0 объект > эндобдж 337 0 объект > эндобдж 338 0 объект > эндобдж 339 0 объект > эндобдж 340 0 объект > эндобдж 341 0 объект > эндобдж 342 0 объект > эндобдж 343 0 объект > эндобдж 344 0 объект > эндобдж 345 0 объект > эндобдж 346 0 объект > эндобдж 347 0 объект > эндобдж 348 0 объект > эндобдж 349 0 объект > эндобдж 350 0 объект > эндобдж 351 0 объект > эндобдж 352 0 объект > эндобдж 353 0 объект > эндобдж 354 0 объект > эндобдж 355 0 объект > эндобдж 356 0 объект > эндобдж 357 0 объект > эндобдж 358 0 объект > эндобдж 359 0 объект > эндобдж 360 0 объект > эндобдж 361 0 объект > эндобдж 362 0 объект > эндобдж 363 0 объект > эндобдж 364 0 объект > эндобдж 365 0 объект > эндобдж 366 0 объект > эндобдж 367 0 объект > эндобдж 368 0 объект > эндобдж 369 0 объект > эндобдж 370 0 объект > эндобдж 371 0 объект > эндобдж 372 0 объект > эндобдж 373 0 объект > эндобдж 374 0 объект > эндобдж 375 0 объект > эндобдж 376 0 объект > эндобдж 377 0 объект > эндобдж 378 0 объект > эндобдж 379 0 объект > эндобдж 380 0 объект > эндобдж 698 0 объект > эндобдж 382 0 объект > эндобдж 383 0 объект > эндобдж 384 0 объект > эндобдж 385 0 объект > эндобдж 386 0 объект > эндобдж 387 0 объект > эндобдж 388 0 объект > эндобдж 389 0 объект > эндобдж 390 0 объект > эндобдж 391 0 объект > эндобдж 392 0 объект > эндобдж 393 0 объект > эндобдж 394 0 объект > эндобдж 395 0 объект > эндобдж 396 0 объект > эндобдж 397 0 объект > эндобдж 398 0 объект > эндобдж 399 0 объект > эндобдж 400 0 объект > эндобдж 401 0 объект > эндобдж 402 0 объект > эндобдж 403 0 объект > эндобдж 404 0 объект > эндобдж 405 0 объект > эндобдж 406 0 объект > эндобдж 407 0 объект > эндобдж 408 0 объект > эндобдж 409 0 объект > эндобдж 410 0 объект > эндобдж 411 0 объект > эндобдж 412 0 объект > эндобдж 413 0 объект > эндобдж 414 0 объект > эндобдж 415 0 объект > эндобдж 416 0 объект > эндобдж 699 0 объект > эндобдж 700 0 объект > эндобдж 418 0 объект > эндобдж 419 0 объект > эндобдж 420 0 объект > эндобдж 421 0 объект > эндобдж 422 0 объект > эндобдж 423 0 объект > эндобдж 424 0 объект > эндобдж 425 0 объект > эндобдж 426 0 объект > эндобдж 427 0 объект > эндобдж 428 0 объект > эндобдж 429 0 объект > эндобдж 430 0 объект > эндобдж 431 0 объект > эндобдж 432 0 объект > эндобдж 433 0 объект > эндобдж 434 0 объект > эндобдж 435 0 объект > эндобдж 436 0 объект > эндобдж 437 0 объект > эндобдж 438 0 объект > эндобдж 439 0 объект > эндобдж 440 0 объект > эндобдж 441 0 объект > эндобдж 442 0 объект > эндобдж 443 0 объект > эндобдж 444 0 объект > эндобдж 445 0 объект > эндобдж 446 0 объект > эндобдж 447 0 объект > эндобдж 448 0 объект > эндобдж 449 0 объект > эндобдж 450 0 объект > эндобдж 451 0 объект > эндобдж 452 0 объект > эндобдж 453 0 объект > эндобдж 454 0 объект > эндобдж 455 0 объект > эндобдж 456 0 объект > эндобдж 701 0 объект > эндобдж 702 0 объект > эндобдж 703 0 объект > эндобдж 704 0 объект > эндобдж 705 0 объект > эндобдж 706 0 объект > эндобдж 707 0 объект > эндобдж 708 0 объект > эндобдж 709 0 объект > эндобдж 710 0 объект > эндобдж 711 0 объект > эндобдж 465 0 объект > эндобдж 712 0 объект > эндобдж 713 0 объект > эндобдж 467 0 объект > эндобдж 714 0 объект > эндобдж 715 0 объект > эндобдж 716 0 объект > эндобдж 717 0 объект > эндобдж 469 0 объект > эндобдж 470 0 объект > эндобдж 471 0 объект > эндобдж 472 0 объект > эндобдж 473 0 объект > эндобдж 474 0 объект > эндобдж 475 0 объект > эндобдж 476 0 объект > эндобдж 477 0 объект > эндобдж 478 0 объект > эндобдж 479 0 объект > эндобдж 480 0 объект > эндобдж 481 0 объект > эндобдж 482 0 объект > эндобдж 483 0 объект > эндобдж 484 0 объект > эндобдж 485 0 объект > эндобдж 486 0 объект > эндобдж 487 0 объект > эндобдж 488 0 объект > эндобдж 489 0 объект > эндобдж 490 0 объект > эндобдж 491 0 объект > эндобдж 492 0 объект > эндобдж 493 0 объект > эндобдж 494 0 объект > эндобдж 495 0 объект > эндобдж 496 0 объект > эндобдж 497 0 объект > эндобдж 498 0 объект > эндобдж 718 0 объект > эндобдж 719 0 объект > эндобдж 500 0 объект > эндобдж 720 0 объект > эндобдж 721 0 объект > эндобдж 722 0 объект > эндобдж 723 0 объект > эндобдж 724 0 объект > эндобдж 504 0 объект > эндобдж 505 0 объект > эндобдж 506 0 объект > эндобдж 507 0 объект > эндобдж 508 0 объект > эндобдж 509 0 объект > эндобдж 510 0 объект > эндобдж 511 0 объект > эндобдж 512 0 объект > эндобдж 513 0 объект > эндобдж 514 0 объект > эндобдж 515 0 объект > эндобдж 516 0 объект > эндобдж 517 0 объект > эндобдж 518 0 объект > эндобдж 519 0 объект > эндобдж 520 0 объект > эндобдж 521 0 объект > эндобдж 522 0 объект > эндобдж 523 0 объект > эндобдж 524 0 объект > эндобдж 525 0 объект > эндобдж 526 0 объект > эндобдж 527 0 объект > эндобдж 528 0 объект > эндобдж 529 0 объект > эндобдж 530 0 объект > эндобдж 531 0 объект > эндобдж 532 0 объект > эндобдж 533 0 объект > эндобдж 534 0 объект > эндобдж 535 0 объект > эндобдж 536 0 объект > эндобдж 537 0 объект > эндобдж 538 0 объект > эндобдж 539 0 объект > эндобдж 540 0 объект > эндобдж 541 0 объект > эндобдж 542 0 объект > эндобдж 543 0 объект > эндобдж 544 0 объект > эндобдж 545 0 объект > эндобдж 546 0 объект > эндобдж 547 0 объект > эндобдж 548 0 объект > эндобдж 549 0 объект > эндобдж 23 0 объект > эндобдж 65 0 объект > / MediaBox [0 0 960 540] / Parent 12 0 R / Resources> / ExtGState> / Font> / Pattern> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / StructParents 8 / Tabs / S / Type / Страница >> эндобдж 1367 0 объект [1383 0 R] эндобдж 1368 0 объект > поток HWnUG}? _ QHW% nxhZmDI ܎ ^ ks9

    z. xuiqɥWIj) ~ d kȸy.FR ׈5;% a] i | PU |

    «\. @ 4u Q * ZI> r! VV`q Z {bk5 — +% 5҅AQ & pSPhn1 ܓ wBTVq% / 3Ddf5gVF> cʽOFBmDnQPwYSKarS ۪] ʽ p @ PgUA @ tpjumIA ~ [Pо΃) 51 @ 41) pi на [3ω -Sļ5 ݪ OeU $ Ez ֽ Mk2V F: p / 3e @ 5 df_.Ŵ̳İEV% HPRI ݗ t5ZFF & y-, k6wrc.

    биография, личная жизнь. О своей жизни и работе

    Обладатель множества премий и наград в области визажа и стиля. Жизнь звезды интересна и интересна. В статье вы узнаете о жизни, о его женщинах, сыне, карьере.Его труд и настойчивость принесли свои плоды; он был признан мировым сообществом лучшим стилистом мира.

    Рост, вес, возраст. Сколько лет Сергею Звереву

    Самая неординарная личность российского шоу-бизнеса Сергей Зверев. У него есть свой круг поклонников, которые следят за его жизнью. Один из задаваемых вопросов, который звучит из уст его поклонников, — какой рост, вес, возраст, сколько лет Сергею Звереву. В свои 53 года Сережа считает себя «мальчиком». Он довольно высокий — 187 сантиметров.При своем росте Сергей Зверев обувает туфли на платформе 40 сантиметров, что сразу делает его одним из самых высоких мужчин отечественного шоу-бизнеса. Посмотрев на фотографию Зверева с обнаженным торсом, вы заметите, что у него нет накачанных мышц и кубиков пресса, а весит он всего 75 килограмм. По знаку Зодиака российский вокалист — Рак.

    Биография Сергея Зверева

    В Култуке 19 июля 1963 года в семье рабочего родился мальчик, которого назвали Сережей.Сережа рано потерял отца, мать через некоторое время снова выходит замуж, и вся семья уезжает в Усть-Каменогорск. С ранних лет мальчик увлекся шитьем и мечтал стать модельером. После окончания общеобразовательной школы в Усть-Каменогорсе он поступает в ПТУ №13. В этом учебном заведении освоил три профессии: парикмахер, визажист и дизайнер. Детство Сергея Зверева связывает с ягодными рисунками: они с мамой и братом часто ходили в лес собирать ягоды.В память об отце и брате стилист создал прически, которые подписал «А». В 1982 году служил в армии.

    Биография Сергея Зверева как стилиста начинается в 90-х годах. Изначально он работал в небольшой парикмахерской. Но многие звезды узнали о его «чудесных ножницах» и захотели стать его клиентами. Был стилистом Аллы Пугачевой, Ксении Собчак.

    В 1996 году стала чемпионкой России и мира по парикмахерскому искусству. За свою карьеру он получил множество премий и наград.

    • Стилист пробует себя разными путями: певец, актер, модельер.
    • В 2006 году вышел его хит «Алла». Позже песни «Ради тебя» и «С уважением». Сергей Зверев выпустил всего 2 диска со своими песнями.
    • Он заботится о своих «золотых руках» и поэтому решил застраховать их на 1 000 000 долларов.
    • Через год была выпущена кукла «Стилист Сергей Зверев».
    • Владелец нескольких салонов красоты.

    Сергей Зверев в молодости, фото часто можно увидеть в Интернете.Вы могли заметить, что вокалист кардинально изменил свою внешность.

    Жизнь Сергея Зверева личная

    Личная жизнь Сергея Зверева интересует многих поклонников Звезды. С юных лет он был окружен женским вниманием. Сергей Зверев жил с 4 женщинами: Натальей Ветлицкой, Александрой Гинзбург, Ириной Билык, Еленой Галицыной. Все союзы Сергея просуществовали не дольше 2,5 лет. Певица была замечена в любовных романах со многими звездами эстрады. Сейчас Сергей Зверев живет в гражданском браке с Еленой Галицыной, они похожи не только внешне, но и взглядами на жизнь.Также у артиста есть сын — Сергей Зверев (младший).

    Семья Сергея Зверева

    Сереже с раннего возраста не хватало отцовского внимания. Анатолий Зверев разбился на мотоцикле, когда мальчику было 4 года. Он вспоминает, что его отец любил играть на аккордеоне и баяне. Мама Валентина Зверева была воспитанницей детского дома, поэтому очень строго относилась к воспитанию сыновей. Мама вышла замуж во второй раз. Отчим хорошо относился к Сереже и Саше, но в лице отчима они не могли найти его отца. Был старший брат Александр, который умер в 1991 году от астмы, так как работал на вредном производственном предприятии.

    Сейчас семья Сергея Зверева состоит из матери, гражданской жены Лены и сына Сергея.

    Дети Сергея Зверева

    В 2000 году все журналы пестрели заголовками: «Дети Сергея Зверева», «Зверев сам воспитывает сына». Долгое время певец говорил, что Сережа (младший) — сын девушки, с которой Зверев жил вместе, но она трагически погибла.Позже он раскрыл тайну, что усыновил этого мальчика из детского дома в 1995 году. Звезда была поражена условиями, в которых они не жили, но были дети, и решила подарить хотя бы одному ребенку счастливое детство.

    Сергей Зверев (старший) хоть и пользовался большим успехом у женщин, однако ни одна из них не подарила ребенку звезду.

    Сын Сергея Зверева — Сергей Зверев (младший) — женился

    Сын Сергея Зверева — Сергей Зверев (младший) родился в 1993 году.Сергей-младший — приемный сын стилиста. Маленького Сережу Зверев забрал из иркутского детского дома в возрасте 3 лет. После этого он воспитывает сына. Сережа (младший) не пошел по стопам отца; он выбрал рабочую профессию.

    В 2014 году сын Сергея Зверева женился, фото можно было увидеть в социальных сетях. На церемонии присутствовало много знаменитостей, и свадьба была разыграна богато. Отцу Сергея избранница сына не понравилась, так как она далека от моды и светской жизни, но этим отношениям он не препятствовал.Через год эта пара рассталась.

    Бывшая гражданская жена Сергея Зверева — Наталья Ветлицкая

    Гражданская жена Сергея Зверева — Наталья Ветлицкая, солистка группы «Мираж». Роман между парой произошел в 1995 году. Между Ветлицкой и Зверевым вспыхнула искра страсти. Он влюбился в Наталью с первого взгляда и сразу предложил жить вместе. Зверев и Ветлицкая строили планы на будущее, но совместная жизнь быстро заглушила их чувства, и дни стали рутинными.Понимая это, Сергей Зверев предлагает Наталье Ветлицкой разойтись и остаться друзьями. Сейчас певица живет в Испании с мужем, и они воспитывают дочь Ульяну.

    Бывшая гражданская жена Сергея Зверева — Александра Гинзбург (Sasha Project)

    Жена Сергея Зверева — Александр Гинзбург (Sasha Project). Популярная молодая певица повернула голову к стилисту Звереву. Пресса рассказала об их романтических отношениях в 2004 году. Пара часто была вместе на всех светских вечерах и вечеринках.Их чувства были бурными и страстными. Частые расставания с возлюбленной спровоцировали то, что Сергей сделал Саше предложение жить вместе. Семейная жизнь продлилась всего год, после чего они расстались. Сейчас Александра Гинзбург счастлива в браке и имеет детей.

    Бывшая гражданская жена Сергея Зверева — Ирина Билык

    Гражданская жена Сергея Зверева — Ирина Билык, украинская эстрадная певица. В 2010 году между Сергеем и Ириной завязались интимные отношения. Ирина Билык потеряла голову от этого неординарного стилиста.Она даже ушла от мужа, чтобы быть с Сергеем Зверевым. В гражданском браке пара прожила более 1,5 лет. Семейная жизнь не была безоблачной, частые ссоры происходили из-за взглядов на жизнь. Сейчас Ирина Билык живет с Асланом Ахмадовым и воспитывает двух сыновей: Глеба и Тебриза. Певица старается в интервью не вспоминать отношения с Сергеем.

    Гражданская жена Сергея Зверева — Елена Галицына

    Гражданская жена Сергея Зверева — Елена Галицына — известная телеведущая и певица.В клубе прошла встреча Сергея Зверева и Елены Галицыной, они нашли много общих интересов и тем для общения. После этой встречи они часто встречались, а теперь живут вместе. Сергей и Елена сближаются с каждым днем, поэтому он думает, что скоро они подадут заявление в ЗАГС. Пара не думает о детях, так как все воспитывают ребенка, они просто наслаждаются жизнью в обществе друг друга.

    Фото Сергея Зверева до и после пластики

    Сергей Зверев известен не только своими ножницами, но и количеством сделанных пластических операций.Первую операцию сделал в 32 года, изменил форму носа. Операция прошла неудачно, сейчас из-за этого красит. Фото Сергея Зверева до и после пластической операции можно увидеть в Интернете. Вы заметите, что его лицо изменилось. С каждым годом количество пластических операций только увеличивается. Сергей Зверев до и после операции, фото кардинально разных мужчин. От предыдущего Сергея ничего не осталось, зато появился совсем другой Сергей.

    Инстаграм и Википедия Сергея Зверева

    Если вы хотите быть в курсе событий, происходящих в жизни звезд, вам следует подписаться на все социальные сети звезд.Сергей Зверев зарегистрирован в инстаграм, твиттере, фейсбуке. Довольно активно стилист ведет ленту Instagram. Его творчеству посвящено множество фото и видео, а также фото с профессиональных съемок и фото с гражданской женой Еленой Галицыной. Twitter, facebook, instagram и википедия Сергея Зверева — одни из надежных источников, в которых вы узнаете самые свежие новости из жизни звезды.

    российский парикмахер, парикмахер, визажист, стилист

    Биография

    Сергей Анатольевич Зверев родился 19 июля 1963 года в селе Култук под Иркутском в семье железнодорожного слесаря ​​Анатолия Зверева.

    После трагической гибели отца (разбился на мотоцикле) семья с 4-летним Сергеем переехала в Усть-Каменогорск (Казахстан).

    В 80-е годы служил в Вооруженных Силах СССР (ПВО) в Польше, где был заместителем командира взвода, секретарем комсомольской организации, дослужился до старшего сержанта. Был членом КПСС.

    Получил образование по трем специальностям: парикмахерское дело, декоративная косметика и дизайнер одежды.В 1979 году он попал в модельный бизнес. Учился в Парижском Доме моды и одновременно работал там. В 1995 году он попал в серьезную аварию.

    Сергей Зверев руководит салоном красоты «Moscow Celebrity Beauty» и является директором салона «Сергей Зверев».

    Семья

    • Отец Анатолий Зверев, разбился на мотоцикле в 1967 году. Через полтора года мама вышла замуж, и они вместе с отчимом переехали в Усть-Каменогорск.
    • Отчим был водителем автобуса
    • Мать Валентина Тимофеевна в юности работала технологом на мясокомбинате в селе Култук Иркутской области.
    • У Сергея был брат Александр Зверев (1961 — 1990), умерший в возрасте 29 лет от астмы.
    • Сергей поддерживал отношения с племянником. А вот дочь брата, племянница Татьяны (1985 г.р.), визажист-косметолог его разочаровала — 28 декабря 2003 года украла 10 тысяч долларов, уехала в Усть-Каменогорск, но он ее простил.

    Личная жизнь

    • Был 4 раза в официальном браке за 2,5 года
    • В 1995 году имел непродолжительные отношения с Натальей Ветлицкой
    • Гражданская жена Саша Проект (Оксана Кабунина) (26 апреля 1986) в 2004- 2005 год, тогда он украл у нее песню Heaven
    • Я познакомился с экс-солисткой группы «Блестящие», а теперь виджеем музыкального канала RU.ТВ Юлианна Лукашева. Однако они расстались, так как Сергей предпочел певицу Паолу.
    • Ирина Билык ушла от мужа ради Сергея Зверева в 2010 году, но затем они расстались с Сергеем.
    • По одной из версий, гражданская жена Зверева погибла в автокатастрофе.

    Дети

    • Сын от гражданского брака Сергей Зверев-младший (родился 25 августа 1993 г.), ди-джей.

    Профессиональная деятельность

    Первым клиентом была Татьяна Веденеева.Потом Богдан Титомир, Борис Моисеев, Лайма Вайкуле, Валерий Леонтьев …

    Я познакомился с Аллой Пугачевой, когда у нее были отношения с Сергеем Челобановым, потом Зверев работал в салоне с Долорес Кондрашовой, тренером сборной СССР по парикмахерскому искусству.

    Персональный стилист Аллы Пугачевой и Ксении Собчак.

    Работал с художниками Людмилой Гурченко, Лаймой Вайкуле, Валерием Леонтьевым, Ириной Понаровской, Татьяной Веденевой и другими.

    Зверев Сергей Анатольевич (19 июля 1963, Култук, Иркутская область) — российский стилист, стилист, визажист, певец.

    Детство, юность

    Сергей родился в семье слесаря-железнодорожника. Когда ему было 4 года, отец умер (разбился на мотоцикле) и семья переехала в Усть-Каменогорск (Казахстан). Еще будучи школьником, Сергей начал интересоваться парикмахерским искусством, вырезая из журналов фотографии людей с оригинальными прическами. Уже тогда он пытался вырезать близких родственников.

    В 80-е годы служил в Вооруженных силах Польши, где был заместителем командира взвода и дослужился до старшего сержанта.Кроме того, он служил секретарем комсомольской организации и был членом КПСС. После возвращения из армии Зверев получил предложение продолжить службу в МВД, однако так оно и оказалось. Хотя до сих пор сохранил любовь к униформе.

    Карьера

    Зверев получил образование по специальностям декоративная косметика, парикмахерское дело и дизайнер одежды. Учился в техникуме № 13 (ныне Академия парикмахерского искусства).

    1979 г. — занялась модельным бизнесом. Учился в парижском доме моды, где тоже работал.

    1995 г. — попал в серьезную аварию.

    1997 г. — стал чемпионом Европы по парикмахерскому искусству, а через год — чемпионом мира. Потом завоевал титул чемпиона мира среди стилистов.

    Зверев работал с Т. Веденеевой, Б. Титомиром, Л. Гурченко, Б. Моисеевым, Л. Вайкуле, И. Понаровской, В. Леонтьевым. Кроме того, он является личным стилистом А. Пугачевой и К. Собчак.Но известность Зверев получил благодаря участию в передаче Татьяны Веденеевой.

    Зверев руководит салонами красоты Celebrity (Москва) и Сергей Зверев.

    Личная жизнь

    У Сергея был брат Александр (1961 — 1990), умерший от астмы. Однако Зверев поддерживает отношения с племянником. А вот дочь брата Татьяна (1985 г.р.) разочаровала его. В 2003 году украла у Сергея 10 тысяч долларов. Правда, Зверев в полицию не подал.

    Зверев был женат 4 раза.Каждый его брак длился не более 2-3 лет. Он встречался с Натальей Ветлицкой, Sasha Project (Оксана Кабунина), экс-солисткой группы Brilliant Юлианной Лукашевой, певицей Паолой и Ириной Билык.

    От гражданского брака у стилиста есть сын Сергей Зверев-младший (1993 г.р.), ди-джей.

    Мысли о «Звезде»

    • Украшу мир собой!
    • Абсолютно все мои увлечения рано или поздно превратились в профессию.
    • Изображение — это одно, а реальность — другое.
    • Чтобы стать звездой, нужно много работать над собой.
    • Моя худшая привычка — всегда говорить правду.
    • Я похож на жар-птицу, но они не летают стаями.
    • Сергей Зверева чаще всего употребляет слова «справедливость», «доброта», «звезда в шоколаде» и «стекловата».
    • Вот Сергей Зверев — герой реалити-шоу и Сергей Зверев — мужчина. Эти понятия нельзя спутать. Это совершенно разные вещи.
    • Женщина, которой нравится Зверев, не должна употреблять алкоголь, курить, а главное, любить мужчину больше, чем он ее.
    • По мнению Зверева, настоящий мужчина должен обладать огромной силой воли, обладать такими качествами, как преданность, честность, искренность и порядочность. Хорошо, когда он всегда делает все, что говорит.
    • Хороший стилист должен иметь вкус, чутье и четко осознавать, чего он хочет достичь.
    • По словам Зверева, его персонаж — стеб над шоу-бизнесом.

    Зверев снялся в нескольких фильмах: «Папараса» (2006), «Сны Алисы» (2006–2007), «Казаки… »,« О, повезло! » (2009). Кроме того, он сыграл в спектакле Л. Гурченко «Бюро счастья».

    Сергей Зверев выпустил 2 диска: For You (2006), «Звезда в шоке … !!!» (2007). Прославились его песни «Дольче Габбана» и «Алла», а также дуэты с И. Билыком «Две родственные души» и «Жестокая любовь».

    В 33 года стилист делает первую ринопластику. Затем следуют еще 3, которые меняют не только форму его носа, но и его лицо. С этого момента он все чаще прибегал к услугам пластических хирургов (пластика скул, подбородка, век и увеличение губ).

    В ходе судебного разбирательства Звереву удалось отсудить у компании Калина 16 миллионов рублей. за незаконное использование его имени на определенных товарах.

    Зверев — почетный профессор Киевского университета культуры.

    Руки Сергея застрахованы на 1 миллион долларов.

    В 2007 году вышла кукла «Сергей Зверев».

    Зверев любит принимать хвойные, йогуртовые, персиковые, лимонные и ягодные ванны.

    Зверев отдает предпочтение таким брендам, как Prada, Dolce Gabbana, Gucci, Channel.Кроме того, ему нравится носить одежду российского модельера Яны Шевченко.

    На вечеринке «Конец света», которую организовала Лена Ленина, Сергей Зверев стал обладателем самого дорогого маникюра. Его руки украшали 258 бриллиантов.

    Сергей Зверев — одна из самых ярких, необычных и эпатажных звезд российского шоу-бизнеса, родился в крохотном забайкальском поселке Култук 19.07.1963.

    Детство

    Из забайкальского детства Сергей мало что помнит.Он рано потерял отца (разбился, не справившись с мотоциклом на скользкой дороге) — ему тогда едва исполнилось четыре года. Поэтому у Сергея остались лишь отрывочные воспоминания о нем — как они вместе с отцом и старшим братом пошли купаться в настоящей бане.

    И как в очень морозный день валенки у него замерзли до лужи, и отец схватил его на руки и понес в дом.

    В молодости

    Никто из его родственников не имел отношения к дизайну и шоу-бизнесу.Да и сам он в детстве с трудом мог представить, что станет настоящей звездой. Но жизнь полна непредсказуемых поворотов … Все началось с того, что мама снова вышла замуж, и вскоре они переехали из крохотного поселка в Усть-Каменогорск, который тогда казался Сереже чуть ли не столицей мира.

    Маме было непросто справиться сразу с двумя мальчиками, поэтому, когда они ходили в школу с Александром, бабушка часто брала их к себе на лето. Сергей был очень дружен с братом.Хотя они не часто виделись, Александр больше времени проводил с мамой (болел астмой).

    Он рано умер, прожив всего 29 лет, и Сергей до сих пор переживает эту утрату, и даже назвал несколько причесок в честь брата. Но все это произошло позже, а пока у будущей звезды было беззаботное детство.

    Однако это длилось недолго. После 8-го класса он пошел в профессиональное училище и был единственным, кто закончил три направления: парикмахерское дело, дизайн и отделение декоративной косметики.Он выбрал эти специальности.

    Еще в старшей школе он начал внимательно рассматривать журналы мод, которые были написаны матерью или девочками, принесенными в школу. Удивительно, но даже тогда он мог сказать кому-нибудь, какой цвет или прическа подойдут.

    Начало карьеры

    После окончания училища, где он проработал несколько лет, с первых дней участия в конкурсах парикмахеров, в том числе во всесоюзных, Сергей начал работать в небольшой парикмахерской и сразу стал суперпопулярным.Но вскоре его карьера была прервана вызовом из военкомата. Промедление закончилось, и Сергея призвали в армию.

    По чистой случайности он не попал в Афганистан. После окончания школы всех темноволосых ребят отправили выполнять интернациональную службу, а остальных отправили ограниченным контингентом в Польшу. Оттуда Сергей вернулся в звании старшего сержанта и с кучей супер-модной одежды, купленной на распродажах за плохое сержантское содержание.

    Сначала он планировал остаться в Усть-Каменогорске, уже ставшем коренным.Но он слишком сильно отличался от местных ребят, и из-за этого стали возникать конфликты, которые часто доходили до драк.

    Долорес Кондрашова, которая одно время его заметила и пригласила в профсоюз парикмахеров, а позже стала его любовницей, неоднократно приглашала его переехать в столицу. И после очередной неприятной истории Сергей соглашается на этот шаг.

    Москва

    Кондрашова устраивает Зверева в один из лучших московских салонов и дает ему отличные рекомендации.Поэтому практически сразу он начинает работать со звездами тогдашней советской эстрады и телевидения. При этом он продолжает принимать участие во всевозможных всесоюзных и международных конкурсах парикмахеров и стилистов и со временем превращается в настоящую звезду.

    Практически все ведущие артисты, в том числе и примадонна Алла Пугачева, в разное время посещали клиентов Зверева. Кстати, она предложила ему попробовать себя в качестве исполнителя и в 2006 году помогла записать первый клип.

    Но это была больше игра для публики и попытка в очередной раз подогреть интерес к собственной персоне, которая, в общем-то, так и не успела успокоиться, в том числе благодаря эпатажной внешности стилиста.

    До сих пор ходят слухи о том, почему Зверев сделал первую пластическую операцию. Некоторые считают, что его лицо было серьезно травмировано в одном из боев в Усть-Каменогорске. Другие утверждают, что виновата была автокатастрофа, сбившая певца в 1995 году.

    Авария действительно была. Но изменить собственную внешность Зверев решил задолго до нее. Так что она была больше поводом, чем истинной причиной.

    Постепенно пластические хирурги изменили его до неузнаваемости.Причем сам Зверев не только не скрывает этого, но и открыто призывает девушек использовать возможности пластической хирургии и исправлять в собственном внешнем виде все, чего им не хватает в природе.

    С некоторых пор за гламурным стилистом закреплено прозвище «Русская Барби», но это его нисколько не огорчает. Сегодня он продолжает оставаться одним из самых богатых и востребованных дизайнеров.

    Личная жизнь

    Личная жизнь Зверева всегда была поводом для многочисленных пересудов и слухов, как и его сексуальная ориентация.И это несмотря на громкие романы и четыре официальных брака звезды. Первой его главной страстью после Долорес была начинающая тогда певица Наталья Ветлицкая. Однако эти отношения продлились недолго.

    Затем последовала серия очень коротких романов, в основном с поп-звездами и звездами. Непродолжительные, но страстные отношения в 2010 году у него завязались с украинской поп-дивой Ириной Билык.

    С Ириной Билык

    Но теперь сердце стилиста свободно, и все свое время он уделяет приемному сыну.Зверев случайно познакомился с мальчиком в одном из интернатов, где звезды провели благотворительную акцию. Ребенок так доверчиво отреагировал на него, что сердце стилиста дрогнуло и вскоре он подал документы на усыновление.

    У малыша было много врожденных заболеваний, и в связи с вечной занятостью звезды его пришлось отправить к матери Зверева. Когда мальчик окреп, он переехал к отцу в Москву и сейчас работает диджеем в одном из элитных клубов.

    Сергею Звереву удалось выбраться из простого деревенского парня в уважаемого и популярного стилиста самых известных звезд российского шоу-бизнеса.Несмотря на то, что парикмахер и дизайнер-стилист — не мужская профессия, Сергей с детства знал, кем хочет стать в будущем.

    Парень решился на свою мечту и уверенно пошел к ней шаг за шагом. Сегодня имя Сергея Зверева хорошо известно всем. Он сам сделал карьеру, добился успеха благодаря своему мастерству и таланту и является ярким примером того, как работать над собой.

    Популярный и эпатажный стилист кардинально изменил свою внешность, к нему всегда прикованы миллионы просмотров, а значит, каждый хочет знать, какой у него рост, вес, возраст.Сколько лет Сергею Звереву, каждый из нас задает вопрос, потому что выглядит он довольно молодо. Мало кто верит, но в этом году его юбилей — 55 лет!

    Рост известного парикмахера страны — 187 см, вес — 75 кг. Сергей для своего роста довольно худощав, в спортивные залы ходит редко. Если кого и удивляет их внешний вид, то это Сергей Зверев. Фото в молодости и сейчас очень разные. Теперь дизайнер изменился до неузнаваемости.

    Биография Сергея Зверева

    Биография Сергея Зверева очень интересна и существенно отличается от стандартных рассказов из жизни.Будущий популярный стилист и парикмахер родился в небольшом городке Иркутской области. Отец — Анатолий Андреевич Зверев, мать — Валентина Тимофеевна Зверева. Отец Сергея работал слесарем на атомном предприятии, а мать работала технологом на мясокомбинате. К сожалению, мой отец погиб в автокатастрофе, спустя почти два года Валентина Тимофеевна вышла замуж во второй раз, поэтому у Сергея появились отчим и сводный брат. Семья переехала в Казахстан, а позже снова вернулась в родной Иркутск.

    После получения среднего образования Сергей Зверев успел пойти в школу, куда его не хотели брать, потому что тогда искусство макияжа и парикмахерского искусства считалось сугубо женской специальностью.

    Еще во время учебы в ПТУ юный Зверев занимал призовые места на различных конкурсах. По словам самого Зверева, он уехал учиться в фешенебельную столицу мира — Париж, но никаких фактов, подтверждающих его слова, найти не удалось.

    Мало кто верит, но молодой человек с таким редким призванием (особенно во времена СССР) сумел служить своей Родине в рядах Советской армии.Сергей Зверев служил в Польше в войсках ПВО. Здесь Сергей отличился, дослужившись до сержанта.

    После окончания армии Сергей Зверев снова вернулся к совершенствованию своих навыков в сфере дизайна одежды, макияжа и причесок. Параллельно подрабатывал моделью.

    Благодаря первой звездной клиентке Татьяне Веденевой, довольной работой молодого стилиста и парикмахера, Сергей Зверев начал стричь самых популярных артистов страны.Золотые руки мастера были настолько востребованы, что из российских звезд образовалась линия.

    А пока Сергей продолжал принимать участие в международных соревнованиях, сумев добиться достойных высот и титулов.

    Хотя Сергей Зверев (в молодости фото сильно отличаются от нынешних) в лице заметно изменился, что заметно невооруженным глазом, сам он говорит о вынужденных операциях, которые ему понадобились после аварии. Но, вряд ли можно назвать изменение скул и формы губ — вынужденными операциями.

    Сегодня Сергей Зверев преуспел не только в парикмахерском деле, но и начал петь, снимать ролики, участвовать в телешоу, а также обзавелся собственным салоном красоты в столице.

    Личная жизнь Сергея Зверева

    Личная жизнь Сергея Зверева не менее ярка, чем его профессия. В список его девушек вошли такие известные личности, как певица Ветлицкая Наталья, Оксана Кабунина, Юлианна Лукашевич, Ирина Билык.

    По некоторым данным, он был женат четыре раза, но все браки были недолговечными.У Зверева есть сын, происхождение которого обсуждается и высказывается множество предположений. Сам Сергей Зверев заявляет об усыновлении мальчика. Однако многие факты из личной жизни стилиста противоречивы и запутаны. Желтой прессе пока не удалось разобраться во всех секретах популярного в стране парикмахера и визажиста.

    Семья Сергея Зверева

    Изначально семья Сергея Зверева — это он и его родители. После трагической гибели отца его семьей стали мать, отчим и сводный старший брат.Мама стилиста выросла в детском доме, поэтому для нее было важно, чтобы в доме был порядок и дисциплина. Она воспитывала сына в строгости и учила придерживаться правил. Именно это помогло Сергею Звереву добиться таких успехов в жизни и карьере. Он очень благодарен матери за воспитание и считает, что без нее у него не было бы такого будущего.

    Сегодня самый близкий человек певцу и шоумену — его приемный сын. Случайно это или нет, но он чем-то похож на своего отца.

    Дети Сергея Зверева

    Есть ли дети у Сергея Зверева? Да, есть. Приемного сына стилист воспитывал один. По поводу матери мальчика было много споров, но, в конце концов, его личность так и не была установлена. Хотя Сергей Зверев утверждает, что забрал сына из детского дома, общественность видит сходство парня с отцом, а значит, Сергей просто не хочет раскрывать имя матери сына.

    Сегодня сын Зверева — уже взрослый парень, успевший жениться и развестись.

    У популярного ведущего, певца, дизайнера и визажиста много поклонниц, и, скорее всего, многие из них мечтают подарить Сергею наследницу, но сам стилист не желает иметь ни семьи, ни детей.

    Сын Сергея Зверева — Сергей Зверев младший

    Единственный сын Сергея Зверева — Сергей Зверев-младший, родился в 1993 году. Ребенок с рождения жил в доме младенца, а когда ему исполнилось три года, певица и ведущая усыновили его.

    Несмотря на то, что Сергей Зверев планировал будущее сына, собирался пробить себе путь к славе, хотел, чтобы он выбрал ту же профессию, что и его отец, тем не менее, сын отказался от привилегий отца.Он полностью отказался от отцовских затей и не считал профессию стилиста и парикмахера. Его больше интересовала музыка, сейчас он работает ди-джеем.

    В 2015 году сын Сергея Зверева женился (фото со свадьбы есть в сети), отец не был женат, так как был против этого брака. Сергей Зверев считал, что девушка не подходит его сыну, и не ошибся. Через несколько месяцев после свадьбы молодые люди развелись.

    Бывшая гражданская жена Сергея Зверева — Наталья Ветлицкая

    Первая и давняя бывшая гражданская жена Сергея Зверева — Наталья Ветлицкая.Роман Зверева и популярной эстрадной певицы продлился недолго. Инициатором отношений стал Зверев, он был настолько очарован девушкой, что сразу предложил сожительство.

    По некоторым данным, они расстались из-за прошлой страсти. Другие источники сообщают о приключениях Ветлицкой, не тройной Сергея. Хотя роман был недолгим, но паре удалось привлечь к себе внимание, наделать много шума в прессе. Сегодня певица проживает в Испании, у нее есть муж и дочь.

    Бывшая гражданская жена Сергея Зверева — Александра Гинзбург (Sasha Project)

    Бывшая гражданская жена Сергея Зверева — Александра Гинзбург (Sasha Project). Экстравагантная и яркая девушка сразу привлекла внимание Сергея. В их отношениях были красивые ухаживания, дикая страсть, совместное проживание, на чем настаивал Зверев. Дело в том, что из-за плотного графика обеих знаменитостей молодые люди встречались очень редко.

    Но кто бы знал, что это будет началом конца их любви.Подробностей о разрыве немного, каждый ушел от назойливых журналистов и не ответил на вопросы о причинах разрыва.

    Бывшая гражданская жена Сергея Зверева — Ирина Билык

    Еще одна бывшая гражданская жена Сергея Зверева — Ирина Билык, известная певица Украины. В этом отношении все было иначе. Здесь довольно разгорелась страсть, повлекшая за собой интимные отношения Ирины и Зверева.

    По данным журналистов, украинская певица осталась в восторге от мужчины.Известно, что ее привлекали неординарные личности. Но, прожив вместе больше года, пара также распалась. Точные причины бывшей возлюбленной не называются. Но пресса подозревает, что это очередной скоротечный роман популярной модницы и стилиста.

    Гражданская жена Сергея Зверева — Елена Галицына

    Сергей Зверев познакомился с Еленой Галицыной в одном из столичных ночных клубов. Последовал разговор, а затем встречи, свидания. У пары много общих интересов, и их общение проходит легко и не принужденно.

    По мнению многих, вскоре четвертая гражданская жена Сергея Зверева — Елена Галицына может получить статус официальной жены стилиста. Об этом постоянно пишут в СМИ, и сами влюбленные не отрицают этого факта. Интересно, что Сергей и Елена даже чем-то похожи друг на друга, что не могли не заметить окружающие.

    Большой резонанс вызывают обсуждения фото Сергея Зверева до и после пластической операции.Очевидно, знаменитость неоднократно посещала пластического хирурга. По словам самого востребованного парикмахера страны, изначально ему пришлось лечь под скальпель из-за несчастного случая.

    Сергей попал в автокатастрофу, в результате которой получил увечья. Затем пластический хирург исправил последствия аварии. Затем Зверев исправил не устраивавшие его последствия пластической операции. Если посмотреть, как выглядел Сергей Зверев до и после операции, фото кардинально отличаются.

    Инстаграм и Википедия Сергея Зверева

    Многие поклонники популярного ведущего, визажиста и стилиста рисуют информацию и фото знаменитости, глядя на данные, которые есть в Instagram и Википедии Сергея Зверева. Instagram пестрит не только свежими фото стилиста, но и видеороликами с различных мероприятий.

    Сергея Зверева часто приглашают на открытие элитных ночных клубов, ресторанов, различные конкурсы красоты. И он делится со своими поклонниками всем, что происходит.Также в Википедии есть довольно подробная информация о знаменитостях.

    (PDF) Ингибитор неддилирования MLN4924 подавляет образование ресничек путем модуляции AKT1

    Первичные реснички опосредуют различные механизмы устойчивости к ингибиторам киназ при раке. Cell Rep 23 (10): 3042–3055

    Kaelin WG Jr (2008) Опухолевый супрессор фон Хиппеля-Линдау

    Белок

    : определение O2 и рак. Nat Rev Cancer 8 (11): 865–873

    Khan NA, Willemarck N, Talebi A, Marchand A, Binda MM, Dehairs

    J, Rueda-Rincon N, Daniels VW, Bagadi M, Raj DB et al (2016 )

    Идентификация лекарств, восстанавливающих экспрессию первичных ресничек в

    раковых клетках.Oncotarget 7 (9): 9975–9992

    Kim S, Zaghloul NA, Bubenshchikova E, Oh EC, Rankin S, Katsanis

    N, Obara T, Tsiokas L (2011) Nde1-опосредованное ингибирование цилиогенеза

    влияет на клеточный цикл повторный вход. Nat Cell Biol 13 (4): 351–

    360

    Kuehn EW, Walz G, Benzing T (2007) Von hippel-lindau: опухоль

    Супрессор

    связывает микротрубочки с цилиогенезом и развитием рака. Cancer Res 67 (10): 4537–4540

    Kwon YW, Kim IJ, Wu D, Lu J, Stock WA Jr, Liu Y, Huang Y, Kang

    HC, DelRosario R, Jen KY et al (2012) Pten регулирует Aurora-A

    и взаимодействует с Fbxw7 в модуляции радиационно-индуцированного развития опухоли

    .Mol Cancer Res 10 (6): 834–844

    Lehman JM, Laag E, Michaud EJ, Yoder BK (2009) Существенная роль

    первичных ресничек дермы в морфогенезе волосяных фолликулов. J Invest

    Dermatol 129 (2): 438–448

    Liang Y, Meng D, Zhu B, Pan J (2016) Механизм разборки ресничек

    . Cell Mol Life Sci 73 (9): 1787–1802

    Лю Х., Киселева А.А., Големис Е.А. (2018) Цилиарная передача сигналов при раке.

    Nat Rev Cancer 18: 511–524

    Najafov A, Sommer EM, Axten JM, Deyoung MP, Alessi DR (2011)

    Характеристика GSK2334470, нового и очень специфичного

    ингибитора PDK1.Biochem J 433 (2): 357–369

    Nawrocki ST, Griffn P, Kelly KR, Carew JS (2012) MLN4924: новый

    первый в своем классе ингибитор NEDD8-активирующего фермента для лечения рака

    . Заключение эксперта по исследованию лекарств 21 (10): 1563–1573

    Нигг Е.А., Рафф Дж. У. (2009) Центриоли, центросомы и реснички в здоровье

    и болезни. Cell 139 (4): 663–678

    Никонова А.С., Големис Е.А. (2015) Опухолевый супрессор FBW7

    контролирует длину ресничек. EMBO J 34 (19): 2388–2390

    Persad S, Attwell S, Gray V, Mawji N, Deng JT, Leung D, Yan J,

    Sanghera J, Walsh MP, Dedhar S (2001) Регулирование белка

    киназа B / Akt-серин 473 фосфорилирование интегрин-связанной киназой

    : критические роли для активности киназы и аминокислот аргинина

    ,

    211 и серина 343.J Biol Chem 276 (29): 27462–27469

    Polytarchou C, Iliopoulos D, Hatziapostolou M, Kottakis F, Marou-

    lakou I, Struhl K, Tsichlis PN (2011) Akt2 регулирует все Akt

    изоформ. к гипоксии за счет индукции

    miR-21 при кислородной недостаточности. Cancer Res 71 (13): 4720–4731

    Пугачева Е.Н., Яблонски С.А., Хартман Т.Р., Хенске Е.П., Големис Е.А.

    (2007) Активация HEF1-зависимого полярного сияния a вызывает дизассемблирование первичной реснички.Cell 129 (7): 1351–1363

    Richards FM (2001) Молекулярная патология болезни фон Хиппель-Линдау

    и ген-супрессор опухоли VHL. Expert Rev Mol

    Med 2001: 1–27

    Rishikaysh P, Dev K, Diaz D, Qureshi WM, Filip S, Mokry J (2014)

    Передача сигналов, участвующих в морфогенезе и развитии волосяных фолликулов —

    . Int J Mol Sci 15 (1): 1647–1670

    Сарбасов Д.Д., Гертин Д.А., Али С.М., Сабатини Д.М. (2005) Фосфо-

    рилирование и регуляция Akt / PKB комплексом rictor-mTOR.

    Science 307 (5712): 1098–1101

    Schermer B, Ghenoiu C, Bartram M, Muller RU, Kotsis F, Hohne M,

    Kuhn W, Rapka M, Nitschke R, Zentgraf H et al (2006) von

    Белок-супрессор опухоли Hippel-Lindau контролирует цилиогенез с помощью

    , ориентируя рост микротрубочек. J Cell Biol 175 (4): 547–554

    Singla V, Reiter JF (2006) Первичная ресничка как антенна клетки:

    передача сигналов в сенсорной органелле. Science 313 (5787): 629–633

    Soucy TA, Smith PG, Milhollen MA, Berger AJ, Gavin JM, Adhikari

    S, Brownell JE, Burke KE, Cardin DP, Critchley S. et al (2009) An

    ингибитор NEDD8-активирующего фермента как новый подход к лечению рака

    .Nature 458 (7239): 732–736

    Spektor A, Tsang WY, Khoo D, Dynlacht BD (2007) Cep97 и

    CP110 подавляют программу сборки ресничек. Cell 130 (4): 678–690

    Suizu F, Hirata N, Kimura K, Edamura T., Tanaka T., Ishigaki S, Donia

    T, Noguchi H, Iwanaga T, Noguchi M (2016) Фосфорилирование —

    зависимых Взаимодействие Akt-Inversin в базальном теле первичных

    ресничек. EMBO J 35 (12): 1346–1363

    Thoma CR, Frew IJ, Hoerner CR, Montani M, Moch H, Krek W

    (2007) pVHL и GSK3beta являются компонентами сети сигнализации первичного обслуживания ресничек

    .Nat Cell Biol 9 (5): 588–595

    Valencia-Gattas M, Conner GE, Fregien NL (2016) Гефиниб, ингибитор тирозинкиназы

    EGFR, предотвращает опосредованную дымом ресничную потерю эпителиальных клеток дыхательных путей и способствует их восстановление. PloS ONE

    11 (8): e0160216

    Walentek P, Quigley IK, Sun DI, Sajjan UK, Kintner C, Harland RM

    (2016) Факторы транскрипции ресничек и миРНК точно регулируют

    уровней Cp110, необходимых для цилиарной адгезии и цилиогенез.Elife

    5: e17557

    Wang Q, Chen X, Hay N (2017) Akt как мишень для лечения рака:

    больше не всегда лучше (уроки из исследований на мышах). Br J

    Cancer 117 (2): 159–163

    Wang X, Ge J, Tredget EE, Wu Y (2013) Модель эксцизионного шинирования ран на мышах

    , включая приложения для трансплантации стволовых клеток

    . Протоколы природы 8 (2): 302–309

    Wei D, Li H, Yu J, Sebolt JT, Zhao L, Lawrence TS, Smith PG,

    Morgan MA, Sun Y (2012) Радиосенсибилизация поджелудочной железы человека —

    атические раковые клетки с помощью MLN4924, исследуемого ингибитора активирующего фермента NEDD8-

    .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *