Элеутерозиды что это такое: Элеутерококка экстракт жидкий инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Eleutherococci extract fluid экстракт жидкий д/приема внутрь (1 кг/1 л): фл. 50 мл (21459)

Содержание

физические свойства и назначение действующего вещества

Элеутерозиды – это растительные гликозиды, которые получают из лекарственного растения элеутерококка. Это растение прекрасно известно своими полезными свойствами и широко используется как в традиционной, так и в народной медицине.

Физические свойства и область применения

Элеутерозиды – это органические соединения, которые состоят из отдельных элементов. Главное назначение вещества – в быстрой утилизации углеводов и предотвращении роста жировой ткани. Помимо этого, соединение проявляет высокую активность в борьбе с раковыми заболеваниями и улучшает активность многих жизненных процессов. Один из компонентов может уничтожать микробы и имеет антигеморрагическое действие.

Лекарственное воздействие данного соединения обладает кратковременным действием, и излишки выводятся естественным путем. Наиболее эффективен прием таких препаратов на начальной стадии заболевания, есть возможность быстро преодолеть воспаление, а также повысить сопротивляемость организма.

Активные компоненты могут воздействовать на организм следующим образом:

  • защита и укрепление во время эпидемий простудных заболеваний;
  • витаминное средство для повышения тонуса;
  • тонизирование центральной нервной системы;
  • улучшение клеточного дыхания.

Полезные свойства такого растения часто сравнивают с женьшенем, и элеутерозиды обладают похожим спектром воздействия на организм человека. Помимо общего укрепления и витаминного питания элеутерозиды могут применяться для лечения расстройств нервной системы.

Спортсмены применяют данный препарат для повышения выносливости. Соединение способно воздействовать на клетки положительно и увеличивать их резервный запас сил.

Противопоказания и применение

Элеутерозиды нельзя назвать токсичными, но существует ряд ограничений, который намного уменьшает область их использования. Начинать прием такого лекарственного средства можно только после консультации с врачом и при правильном составлении карты всех принимаемых препаратов. К примеру, активные компоненты могут вступать в реакцию с седативными и возбуждающими средствами, а реакция может привести к ухудшению состояния здоровья.

Также рекомендуется с особой осторожностью принимать Элеутерозиды беременным и кормящим женщинам. Помимо того, что активность ингредиентов обладает высоким уровнем воздействия на организм, многие из компонентов не могут сочетаться с другими лекарственными средствами, и при лечении данным растением следует соблюдать осторожность в выборе дополнительных препаратов.

Передозировка может вызвать развитие аллергической реакции и кожный зуд. При возникновении таких симптомов можно просто уменьшить дозу, и все излишки покинут организм в ближайшее время. Дозировка рассчитывается в индивидуальном порядке, и обязательным условием приема является строгий контроль за принимаемой суточной дозой.

Элеутерококк: целебные свойства и противопоказания

Элеутерококк содержится в следующих продуктах НПЦРиЗ:


Леваин
Обладает вспомогательным противоопухолевым действием

Амвикс
Аминокислоты и Витамины в одной капсуле

Элеутерококк ─ это лекарственное растение, причем только один вид из тридцати разновидностей применяется в медицине. В лечебных целях используется только корень. Как и многие целебные растения, у элеутерококка на применение лекарственного сырья идут растения старше пяти лет.

Чем полезен элеутерококк

Химический состав растения:

  • антоцианы,
  • эфирное масло,
  • смолы,
  • камедь,
  • пектины,
  • гликозиды (элеутерозиды).

Общие свойства элеутерококка

Основное действующее вещество элеутерококка ─ это элеутерозиды. Они обеспечивают максимально быструю утилизацию и переработку углеводов. Таким образом они предотвращают разрастание жировых тканей. Благодаря своему составу элеутерококк проявляет противоопухолевые свойства, способствует улучшению адаптивных свойств организма, стимулирует многие внутренние процессы, действует пагубно на многие виды микробов, оказывает антигеморрагическое действие. Часто по своим свойствам элеутерококк сравнивают с женьшенем.

Оказываемое лечебно-профилактическое действие элеутерококком

Лекарственные средства с элеутерококком в составе обладают мощным, но не пролонгированным, действием. Поэтому их рекомендовано применять на начальной стадии заболевания, чтобы дать организму максимально силы для борьбы и недугом. Его применяют широко в составе иммуномодуляторов, например онкопротектор Леваин.

Чаще всего элеутерококк применяют в качестве защитного витаминного средства во время эпидемий гриппа и простуды (ОРВИ). Кроме того элеутерококк тонизирует центральную нервную систему. Он улучшает клеточное дыхание после изнуряющих физических нагрузок.

В каких случаях нельзя принимать элеутерококк

Несмотря на свои полезные свойства, применять элеутерококк необходимо только после консультации с врачом. Для мужчин и женщин существуют отдельные показания к применению и дозы, а также свои противопоказания.

  • применение тонизирующих (возбуждающих) или седативных (успокаивающих) средств, сильнодействующих препаратов для стимуляции ЦНС,
  • беременность и период грудного вскармливания ─ только после консультации с врачом,
  • совмещение с другими лекарственными средствами,
  • склонность к аллергическим реакциям (при соблюдении дозировок не вызывает аллергии),
  • индивидуальная непереносимость.

Элеутерококк для мужчин

Для мужчин элеутерококк полезен для снятия стрессовых состояний любого происхождения и для предотвращения осложнений от стресса. Он повышает адаптивные способности мужского организма. Хорошо применять элеутерококк непосредственно перед физической нагрузкой и после нее, так как это растение способствует включению резервных возможностей организма. Кроме того, его еще применяют для преодоления хронической усталости и повышения либидо, для устранения эректильной дисфункции.

Применение элеутерококка у женщин

Женщинам элеутерококк помогает быстрее восстановить силы после перенесенной инфекции. Некоторые недуги, связанные с нарушениями нервной системы, гипотония, снижение умственной работоспособности, повышенные эмоциональные нагрузки, стрессовые ситуации, предменструальный синдром, климакс ─ все это показания к применению элеутерококка для женщин.

Предыдущие статьи

Элеутерококк (Eleutherococcus)

ЭЛЕУТЕРОКОКК – (лат. Eleutherococcus) – растение из семейства Аралиевые (Araliaceae). Данный род включает около 30 видов колючих кустарников и деревьев. Но с медицинской целью применяют только Элеутерококк колючий. По-другому это растение ещё называют свободноягодник колючий, дикий перец, нетронник, дыбрей, шипник, юлиш и сибирский женьшень. Последнее сравнение связано с тем, что элеутерококк содержит практически все вещества, которые есть в женьшене.

В составе растения присутствуют:

  • витамины А, В, C, D, Е, F;
  • эфирные масла;
  • смолы;
  • флавоноиды;
  • липиды;
  • производные кумарина;
  • пектиновые вещества и др.

Для лечебных целей применяют в основном корневище и корни растения. В них содержатся особые гликозиды – элеутерозиды, обладающие способностью ускорять утилизацию углеводов и тем самым снижать уровень глюкозы в крови. Также в корнях есть алкалоид аралин, который обладает иммуномодулирующим и адаптогенным действием.

Полезные свойства

Экстракт элеутерококка возглавляет фармакотерапевтическую группу общетонизирующих средств растительного происхождения.

Доказана его способность:

  • оказывать мощное нейропротективное и нейростимулирующее действие;
  • восстанавливать и повышать физическую и умственную работоспособность;
  • улучшать слух и усиливать остроту зрения;
  • снижать содержание холестерина и β-липопротеидов в сыворотке крови.

В клинических исследованиях показано, что при применении элеутерококка отмечается достоверное снижение уровня перекисных липидов, повреждающих клеточную мембрану.

Входящие в состав растения элеутерозиды обладают гонадотропным действием, что важно при климаксе и предменструальном синдроме. Элеутерококк положительно влияет на основной и углеводный обмен, на тканевое дыхание. Оказывает сахаропонижающее действие, позволяет уменьшить дозы инсулина и сократить количество инъекций.

Результаты исследований

Гипогликемические свойства элеутерококка подробно изучили корейские учёные. Они показали, что элеутерозид Е эффективно снижает индекс инсулинорезистентности HOMA-IR, защищает α- и β- клетки поджелудочной железы от диабетического повреждения, улучшает метаболизм глюкозы в печени при диабете 2 типа [1].

Исследования, проведенные в Ставропольском ГМУ под руководством доктора медицинских наук Арушаняна Э.Б., показали улучшение памяти и положительное влияние экстракта элеутерококка на функции зрительного аппарата. На фоне его приёма наблюдались изменения таких показателей, как объём слуховой памяти, реактивная тревожность, субъективное восприятие времени. Оказалось, что действие элеутерококка зависит от времени суток и особенностей суточного ритма. Экстракт растения вызывал практически равный прирост памяти у женщин и у мужчин. Но у женщин препарат увеличивал объём памяти несколько больше вечером, а у мужчин – утром [2]

Китайские учёные показали улучшение памяти под влиянием элеутерозидов B и Е и связали это с возможным ускорением синтеза ацетилхолина в гиппокампальных нейронах [3]

Медики и биологи из Алтайского ГМУ обнаружили стимулирующее действие экстракта элеутерококка на антикоагулянтную систему плазмы крови. Они показали, что изменение параметров гемостаза при физической нагрузке может корректироваться приёмом элеутерококка. При применении в течение месяца препарат элеутерококка сглаживает уровень повышения свёртываемости крови и увеличивает антикоагуляционные резервы плазмы крови после физической нагрузки [4].

Применение экстракта растения

Экстракт элеутерококка широко применяется как натуральное общетонизирующее и адаптогенное средство. Повышает физическую выносливость, концентрацию внимания, память, скорость реакции, работоспособность, стимулирует зрение. Он будет эффективен при умственном, физическом и моральном переутомлении, пониженном давлении, быстро наступающей усталости.

Мы рекомендуем 2 продукта с экстрактом элеутерококка от ТайGer:

  • Клеточный сок элеутерококка с полипренолами и убихинолом;
  • ZIP#01 Клеточный сок элеутерококка с полипренолами в форме спрея.

Преимущество этих продуктов в том, что экстракт выделяют по особой технологии LTEСH (Low-Temperature Extraction under conditions of Cytoplasmic Hydrolysis), которая гарантирует бережное выделение ценных веществ с максимальным сохранением их природной активности.

Клеточный сок элеутерококка с полипренолами и убихинолом – это восстанавливающий комплекс с мощным тонизирующим действием. Обеспечивает клетки организма энергией, положительно влияет на функции нервной ткани, адаптационные возможности, иммунитет. Препятствует накоплению в клетках свободных радикалов и перекисей, замедляет процессы старения.

ZIP#01 Клеточный сок элеутерококка с полипренолами в форме спрея – это активатор местного иммунитета и адаптоген на каждый день в удобной и эффективной форме. Оказывает стимулирующее действие, улучшает состояние печени, психоэмоциональное состояние. Обладает противовирусными и ноотропными свойствами.

Ссылки на литературу:

[1] Ahn J, Um MY, Lee H, Jung CH, Heo SH, Ha TY. Eleutheroside E, An Active Component of Eleutherococcus senticosus, Ameliorates Insulin Resistance in Type 2 Diabetic db/db Mice // Evid Based Complement Alternat Med., 2013.

[2] Арушанян Э.Б., Мастягина О. А. Неодинаковое влияние элеутерококка на психофизиологические показатели у здоровых людей в зависимости от времени суток и хронотипа испытуемых // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2009. – Т. 72, № 3. – С. 10-12.

[3] Huang D., Hu Z., Yu Z. Еleutheroside B or E enhances learning and memory in experimentally aged rats // Neural Regeneration Research. – 2013. – Vol. 8, № 12. – P. 1103-1112.

[4] Носова М.Н., Шахматов И.И., Алексеева О.В. и др. Параметры гемостаза как критерий функциональных резервов организма // Бюллетень СО РАМН. – 2011. – № 3. – С. 129-132.

Элеутерококк показания, инструкция по применению. Лечебная правда

Элеутерококк – это кустарник, у которого даже корни наделены целебными качествами. По показаниям к применению, прежде всего, растение повышает устойчивость человеческого организма неким экстремальным обстановкам, повышает тонус мышц, оказывает стимулирующее воздействие на мозг.

Часто элеутерококк называют – сибирский женьшень или корень тайги. Довольно высокое кустарниковое растение, достигает от 2 до 3, реже до 7 м высоты. Стебли и побеги часто усеяны игольчатыми древесными шипами. Листья имеют тонкий стебель длиной около 10 см. Маленькие цветки черешковые, сидящие в простых зонтиках. Осенью цветки развиваются в черные плоды, до 1 см крупных ягод. Ягоды элеутерококка имеют гладкую поверхность с равномерно выраженным ребристым образованием. Плоды обычно содержат 5 звездчатых, сплюснутых семян.

Родиной этого растения считаются Азиатские страны – Китай, Корея, Япония. В России, элеутерококк встречается на большей части Восточной Сибири (особенно в центральной части Амурской области). На востоке область распространения вплоть до Японии и Сахалина. на юге это распространяется до Кореи и северных провинций Китая.

Среди лекарственных растений, используемых в качестве иммуностимуляторов — элеутерококк известен как корень тайги или сибирский женьшень. Лекарственное растение считается адаптогеном, то есть его постоянное использование позволяет организму человека лучше справляться со стрессом. Поэтому элеутерококк широко используется в качестве тонизирующего средства, особенно в пожилом возрасте или во время выздоровления.

Основные особенности этого растения

Интересный факт: своими целебными качествами элеутерококк напоминает знаменитый женьшень. Вот почему одно из неофициальных названий этого кустарника – сибирский женьшень. Но в сравнении с этим растением, а также, если сравнивать его с родиолой или лимонником, элеутерококк оказывает более мягкое воздействие на организм. Да, возможно его действие проявляется не настолько быстро, но зато эффект длится дольше.

Интересно, но культивируют это растение гораздо реже, чем все тот же женьшень. В естественной среде произрастания кустарник все еще можно встретить достаточно часто.

Присутствие витаминов

Корень тайги содержит в качестве основных ингредиентов – так называемые элеутерозиды – сапонины, лигнаны и их гликозиды, мономерные фенилпропаны, кумарины и стеролы. Элеутерозиды – это разновидность гликозидов, контролирующих процессы обмена в человеческом организме. Они оказывают огромное влияние на пищеварение, стабилизируют содержание в крови сахара – этим обуславливается показания к применению. Элеутерококк содержит в себе множество эфирных масел, флавоноидов, органических кислот.

Кроме того, в иммуностимулирующие воздействие включены полисахариды. Элеутерозид B (4-O-β-D-глюкозид сирингин) является биодоступным и достигает максимальной концентрации в крови всего через 15 минут. Он выводится из организма в течение 48 часов, через почки практически полностью – на 90%.

Основными основными компонентами элеутерококка и его показания к применению являются лигнаны, производные фенилпропана, кумарины, полисахариды и тритерпеновые сапонины. В основном, эти ингредиенты называются элеутерозидами без какой-либо ссылки на группу веществ.

Лигнаны (элеутерозид):
B4 = (-) – сезамин (содержание около 0,02%),
D = (-) – сирингарезинолдиглюкозид (= акантозид D, содержание 0,1%),
E = (+) – сирингарезинолдигликозид (= Лириодендрин, до 0,5%),
Е1 = (-) – сирингарезеинол моноглюкозид и другие структурно родственные соединения.

От женьшеня его отличает наличие сапонинов, которые оказывают на организм тонизирующее воздействие. Хорошее действие элеутерококк оказывает в качестве отхаркивающего и мочегонного лекарства.

Оказание элеутерококком лечебного воздействия

Влияние этого растения на человеческий организм довольно разнообразно. Давайте рассмотрим подробнее, какую пользу он может принести:

Стимулирует и адаптирует, укрепляет. В частности, стимулирующее воздействие оказывается непосредственно на нервную систему, тем самым позволяя управиться со стрессом, эмоциональной нагрузкой, физической усталостью.

В особенности часто его принимают люди, работающие на вредном производстве. Также элеутерококк укрепляет иммунитет, отлично помогает пройти реабилитацию после затяжных болезней. Среди которых, также, онкология и, как следствие, проведение химиотерапии. Лекарства на основе этого растения нередко назначают перед осуществлением сложных операций.

Снимает воспаления, заживляет ранки. Частенько часто используется для ускорения заживления ожогов. И все благодаря тому, что он очень быстро приводит в норму поврежденную кожу, устраняет боль. Часто его используют для ухода за пористой и жирной кожей. В этом случае растение стабилизирует жировой обмен. Потому дерматологи нередко назначают его для борьбы с себореей или угрями. Но дело тут не в спиртовых настойках, а в отварах, которые готовят из сушеного корня элеутерококка.

За счет уже упомянутого противовоспалительного и тонизирующего влияния, элеутерококк популярен в области косметологии. Частенько он становится главным составляющим компонентом масок, шампуней и кремов. В особенности хорошо он ухаживает за локонами. Для этого отвары разбавляют водой и используют для ополаскивания водой после мытья. Это отлично спасает от перхоти и облысения.

От каких болезней способен помочь элеутерококк

Элеутерококк предназначен для стимулирования иммунной системы, а также является тонизирующим иммунным стимулятором. Кроме того, наблюдались эффективные результаты по снижению уровня сахара в крови.

Корень тайги обладает адаптогенным действием. Это следует понимать как улучшенную адаптацию организма к различным внешним и внутренним условиям. Также элеутерококк имеет показания к применению с целью повышения устойчивости организма к неспецифическим физическим, химическим и биологическим стрессо раздражителям.

Физиологически наблюдается увеличение числа Т-лимфоцитов после введения экстракта элеутерококка. Отсюда происходит стимуляция иммунной системы. Адаптогенное действие корня тайги на беспокойство, связанное со стрессом, было оценено в клинических испытаниях, в основном в России.

В официальной и народной медицине замечено, что сибирский женьшень оказывает на человеческий организм положительное влияние при таких заболеваниях, как:

  • Анорексия;
  • Болезни легких;
  • Дерматологические заболевания;
  • Дистония;
  • Заболевания суставов;
  • Нарушение эрекции;
  • Невроз;
  • Онкология;
  • Стрессовые состояния;
  • Ревматизм;
  • Хроническая усталость;
  • Сниженное давление;
  • Ухудшение зрения;
  • Эндокринные болезни.

Лекарства, в основе которых лежит элеутерококк, являются отличной профилактикой простудных заболеваний. Еще одним отличием этого растения от женьшеня является то, что его можно использовать на протяжении всего года.

Элеутерококк показания к применению и ограничения

Невзирая на то, что элеутерококк является лекарственным растением, у него все же имеются некоторые противопоказания к употреблению. Среди них:

  • Бессонница;
  • Высокая температура;
  • Высокое давление;
  • Инфаркт;
  • Гнойные воспаления;
  • Нарушение деятельности сердца;
  • Нервная возбудимость;
  • Острый период различных инфекций;
  • Патологии центральной нервной системы;
  • Хронические заболевания печенки;
  • Эпилепсия, травмы черепа.

В том числе, нельзя не брать в расчет индивидуальную непереносимость этого растения организмом. Ведь не стоит забывать о том, что два разных человека могут совершенно по-разному отреагировать на воздействие сибирского женьшеня. В этом случае элеутерококк нельзя принимать вообще, вне зависимости от фармакологической формы, поскольку может вызвать аллергию и ухудшение состояния.

Какие могут возникнуть побочные эффекты

При гипертонии следует проявлять осторожность. Возможные нежелательные побочные эффекты включают головные боли, нарушения сна, усталость, нервозность, быстрый пульс и желудочно-кишечные недомогания. В редких индивидуальных случаях можно наблюдать побочные реакции организма:

  • Аритмия;
  • Бессонница;
  • Диарея;
  • Крапивница;
  • Мигрень;
  • Падение сахара в крови;
  • Паническая атака;
  • Повышение давления;
  • Повышенная раздражительность.

Если вы заметили у себя любое проявление этих симптомов, нужно временно перестать прекратить принятие лекарства и обратиться к лечащему врачу. Отмена лекарства происходит не всегда. Чаще доктора просто уменьшают потребляемую дозу.

Фармакология и аптечные формы выпуска

Действие препаратов на основе элеутерококка не зависит от аптечной формы его выпуска. Популярность тех или иных лекарств с этим растением базируется больше на доступной цене и составляющих дополнительных полезных веществ. В аптеках все такие лекарства отпускаются без врачебных рецептов.

Формы выпуска:

Драже и капсулы. Если верить инструкции, данную форму также относят к биоактивным добавкам более мягкого воздействия. В отдельные препараты добавляются крапива, аскорбиновая кислота, кальций. Одна упаковка может содержать в себе полсотни или сотню драже.

Таблетки. Как они обычно принимаются? Стандартная доза в процессе лечения – две таблетки в сутки. Доза во время профилактики – одна таблетка раз или два в сутки. В любом случае они принимаются исключительно перед едой. Даже невзирая на то, что в инструкции по применению написано, что это лекарство относится к биоактивным добавкам, таблетки с элеутерококком назначаются исключительно доктором.

Сироп. Главная составляющая такого сиропа – экстракт элеутерококка в жидкой форме. Помимо того, частенько в сироп включены аскорбиновая кислота и экстракт шиповника. Эти компоненты усиливают тонизирующее качество корня растения. Дополнительно в состав включаются сахар, вода и консерванты. За счет этого сироп можно хранить в домашней аптечке до пары лет.

Настой чая: от 2 до 4 г мелко нарезанного или измельченного в порошок корня тайги залить примерно 150 мл кипятка и процедить через 10-15 минут. В течение длительного времени разрешалось торговать только экстрактами, поэтому, полное воздействие препарата для приготовления чайного настоя не установлено.

Как принимать лекарства с элеутерококком

Вот несколько основных правил. Но помните, что назначение должно проводиться врачом. Поскольку способы потребления элеутерококка зависят от многих факторов, среди которых возраст и индивидуальные особенности пациента. Итак:

  • В зависимости от назначения, в приеме может потребоваться сделать перерыв – одну-две недели;
  • Дозировка зависит от формы выпуска;
  • Из-за того, что оно может вызвать бессонницу, лекарство нельзя пить после обеда;
  • Курс применения составляет от двух недель до месяца;
  • Сироп принимается два-три раза в сутки, по 20-40 капель;
  • Суточная доза во время лечения не должна превышать четыре таблетки;
  • Хранить лекарство надо в темном сухом месте.

Какую пользу он приносит мужчинам

Основная польза элеутерококка для мужского здоровья заключается в стабилизации работы мочеполовой системы. В частности, при нарушении эрекции. Чтоб усилить влияние этого растения, можно добавить природные афродизиаки – растения, которые будут стимулировать половую активность. К примеру, это боярышник, горянка или лимонник.

Лекарства на базе элеутерококка приносят пользу мужчинам, которые работают на тяжелом или вредном для здоровья производстве. А также для профессиональных спортсменов.

Польза для женского здоровья

Элеутерококк имеет замечательные лечебные свойства для женщин. Женщинам элеутерококк принесет пользу в период менопаузы, когда можно наблюдать множество нелицеприятных симптомов. Состояние женской нервной системы в данный период является нестабильным. Очень часто можно наблюдать повышенную раздражительность, чрезмерную нервозность.

Среди симптомов также нередко появляются хроническая усталость, мигрени, аритмия. Влияние сибирского женьшеня помогает смягчить или даже полностью устранить симптоматику. Помогает женщине вернуть в норму и стабилизировать сексуальную активность. Но по показанию к применению, элеутерококк запрещено принимать в период вынашивания ребенка или кормления грудью.

Элеутерококк показания к применению для детей

Вопрос это довольно спорный. В некоторых инструкциях по использованию указано, что давать его можно то с двенадцати, то с четырнадцати лет. Или даже так: количество капель за раз зависит от количества лет маленького пациента. Так что без врачебной консультации здесь никак не обойтись.

Поскольку проявление побочных эффектов может привести к не самым желательным последствиям. У подростков может наблюдаться перевозбуждение ЦНС, бессонница, вспышки агрессии, бессонница и общая психоэмоциональная нестабильность. Подобные стимуляторы следует давать подросткам и детям исключительно по врачебному назначению.

Элеутерококк – это действительно уникальное растение, которое способно принести организму огромную неоценимую пользу. В частности, влияние препаратов на его основе способно привести в порядок нервную систему, вернуть силы при переутомлении, и даже оказать помощь при диабете.

Интересные факты

Корень тайги известен в западной медицине всего несколько десятилетий. В традиционные области применения Элеутерококка основывается на китайской народной медицине. Области применения в китайской народной медицине – ревматические заболевания, задержка мочи, импотенция, переломы костей, отек, сухость во рту, потеря аппетита, нервная слабость и снижение работоспособности.

В китайской фармакологии описаны следующие области применения корня тайги: применять от расстройства почек или селезенки, при боли и слабости в области бедра и колена, при общей усталости и слабости. Эффективность в указанных областях применения пока не доказана с точки зрения науки, ориентированной на современную медицину.

Польза от элеутерококка — Lab-Krasoty

Корень растения Eleutheroccocus centicocus, также называемый Сибирский женьшень, или элеутерококк, использовался в Китае и России на протяжении веков благодаря массе преимуществ, которые он обеспечивает для нашего организма. Растение относится к семейству имбирных и является многолетним. Растет от 25 см до 50 см в высоту в дикой природе. Элеутерококк отличается от истинного вида женьшеня, различают корейский и американский женьшень.

Растет женьшень в течение нескольких лет, но корни могут прожить более сотни лет. Корни имеют кремово-желтый или белый цвет, напоминающий Пастернак с корешками.

Китайцы использовали элеутерококк более чем 4000 лет за его многочисленные преимущества, в то время как россияне обнаружили, что эта трава обладает похожими свойствами с женьшенем, несмотря на то, что он не принадлежит к семейству имбирных.

Преимущества элеутерококка

Многочисленные преимущества Сибирского женьшеня были известны на протяжении веков китайцами, они используют его в своих тонизирующих средствах. Россияне изучили растение в конце 1950-х годов в качестве альтернативы женьшеня. Элеутерококк содержит гинзенозиды, называемые элеутерозиды, которые способствуют нейтрализации последствий стресса.

Сибирский женьшень помогает нормализовать работу нервной системы. Также растение регулирует производство и секрецию гормонов надпочечников. Сибирский женьшень поддерживает всю центральную нервную систему, позволяя восстановить правильную ее работу после длительного стресса.

На сегодняшний день крупнейшим преимуществом элеутерококка является его способность увеличивать энергию. Клеточная энергия требует производства молекул АТФ, основными железами, секретирующими и активизирующими гормоны и ферменты, являются надпочечники. Сибирский женьшень работает для стимулирования этих ферментов, так что симптомы усталости и энергии решаются при помощи принятия экстракта растения.

Элеутерококк увеличивает количество белых кровяных клеток, в частности Т-лимфоцитов, естественных киллеров. Эти клетки работают, чтобы поглотить бактерии и вирусы, и поэтому важны для защиты организма от инфекции. Поэтому элеутерококк часто используется как укрепитель иммунной системы.

Сибирский женьшень также помогает повысить умственную работоспособность. На испытаниях, проведенных в 1960-х годах, люди, принимавшие элеутерококк, были быстрее и точнее в выполняемой работе. Кроме того, их точность работы и качество не меняется даже при сильном стрессе или при экстремальных ситуациях. Стресс мешает умственной деятельности. Исследования показали, что элеутерококк стимулирует выработку специальных протеинов, которые появляются для того чтобы защитить клетки головного мозга в условиях стресса.

Сибирский женьшень используют чтобы:
• ускорить реакцию;
• улучшить обучение и память;
• обострить зрение;
• усилить слух.

Сибирский женьшень был показан для снижения уровня сахара в крови, что делает его полезным для людей с сахарным диабетом II типа. Это растение может также использоваться совместно с лекарства для контроля сахара, однако вы всегда должны контролировать свой уровень сахара крови с помощью тест-полосок.

Традиционно используется для повышения сексуального желания, исследования показывают, что элеутерококк имеет влияние на женские половые гормоны.

Артрит — изнурительное и болезненное заболевание, при котором назначают противовоспалительные препараты. Сибирский женьшень был показан, чтобы облегчить боль в суставах и мышцах.

Обратите внимание! Сибирский женьшень не следует принимать людям, страдающим от ревматоидного артрита.

Таковы лишь некоторые преимущества элеутерококка. Также Сибирский женьшень используют для:
• лечения головной боли;
• от болей в спине,
• для нормализации менструального цикла;
• облегчения родов;
• борьбы с приливы во время менопаузы,
• помощи в потере веса и улучшения состояния кожи.

Побочные эффекты женьшеня

Сибирский женьшень, или Элеутерококк противопоказан:
• детям до 12 лет;
• беременным и кормящим женщинам;
• всем, кто имеет неконтролируемое высокое кровяное давление.
В отличие от корейского женьшеня, действие элеутерококка проявляется в увеличении артериального давления для людей с низким артериальным давлением и снижением артериального давления для тех, у кого оно высокое.

Однако относительно артериального давления, существуют противоречивые данные, поэтому перед приемом необходима консультация врача.

Поскольку элеутерококк оказывает влияние на иммунную систему, он не рекомендован людям, страдающим от аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Крона и ревматоидный артрит.

Элеутерококк доступен в виде различных добавок в виде таблеток, капсул, настоек, чистого корня и в пакетиках. Терапевтический эффект достигается от приема от двух до трех граммов в день.

Обратите внимание! Контент не предназначен для замены обычного медицинского лечения. Любые предложения, и все перечисленные травы не предназначены для самолечения. Прием любого средства должен быть согласован с квалифицированным врачом.

Элеутерококк колючий: листья, корни, применение, адаптогенное действие, экстракт корней, «элеутерозиды»

Семейство аралиевые – Araliaceae

Кустарник, насчитывающий подчас 10 и более побегов, достигающих в высоту 4, а иногда и 5 м. Отдельные побеги могут отстоять один от другого на 1–5 м. Светло-серая кора побегов обильно усажена тонкими, ломкими, направленными вниз шипами. Листья на длинных черешках, пятипальчато-раздельные. Верхний листок при этом всегда является наиболее крупным. Желтоватые пестичные и бледно-фиолетовые тычиночные цветки собраны в шаровидные зонтики, расположенные на длинных цветоносах, отходящих от верхушек побегов. Цветет в июле – первой половине августа, плоды созревают в сентябре.

Зона распространения элеутерококка включает Приморье, Приамурье и Сахалин. Растение описывается в литературе как акантопанакс колючий – Acanthopanax senticosus (Rupr. et Maxim.) Harms. (Schroeter, Panasiuk, 1999). Это может явиться источником недоразумений, поскольку название «элеутерококк» уже довольно широко известно, а родовое название «акантопанакс» используется для другого растения – акантопанакса сидячецветкового.

Дальневосточными исследователями из корней элеутерококка выделен комплекс действующих веществ, которые оказались гликозидами. Они получили название «элеутерозиды» и обозначаются заглавными буквами латинского алфавита: А, В, В1, С, E, F, G.

Фармакологическими исследованиями установлено, что этим веществам действительно присущи многие виды действия, характерные для элеутерококка. Вместе с тем оказалось, что элеутерозиды действуют слабее, чем тот природный комплекс веществ, который содержится в растении и переходит в жидкий экстракт.

Биологическое действие препаратов элеутерококка изучено подробно. О многих сторонах действия элеутерококка на организм можно судить уже на основании того, что это растение, как и прославленный женьшень, относится к семейству аралиевых. В настоящее время следует считать, что препараты элеутерококка являются наиболее перспективными заменителями дефицитного женьшеня.

Элеутерококк обладает выраженным стимулирующим действием. Прием экстракта корней этого растения приводит к значительному повышению умственной и физической работоспособности. Стимулирующее действие элеутерококка не сопровождается субъективно ощущаемым возбуждением, что выгодно отличает его от ряда синтетических стимуляторов и приближает его к препаратам женьшеня.

Подобно женьшеню повторные приемы препаратов элеутерококка оказывают общеукрепляющее действие, которое можно выявить по изменению ряда наиболее часто проверяемых показателей жизнедеятельности организма (жизненная емкость легких, вес тела, физическая сила, содержание гемоглобина в крови и т. д.). Эти сдвиги сохраняются после окончания систематических приемов элеутерококка и сопровождаются повышением работоспособности.

Важным свойством элеутерококка является его благоприятное влияние на устойчивость организма ко многим болезнетворным факторам. Это действие позволяет отнести элеутерококк к группе адаптогенов, т. е. средств, способствующих формированию адаптации к неблагоприятным факторам.

Адаптогенное действие элеутерококка очень заинтересовало исследователей, занимающихся изысканием противоопухолевых средств. В опытах на животных, которым удается перепрививать некоторые злокачественные опухоли, было показано, что предварительное введение элеутерококка заметно уменьшает метастазы опухолевых клеток. Установлено, что у животных, получающих элеутерококк, развивается меньше метастазов опухоли в другие ткани.

Поэтому в ряде лечебных учреждений страны экстракт корней элеутерококка уже испытывают как средство, которое, возможно, уменьшит количество метастазов у больных и, следовательно, повысит надежность хирургического лечения опухолей.

Адаптогенное действие элеутерококка обусловливает не только повышенную устойчивость тканей к внедрению в них опухолевых клеток. Повышается также устойчивость здоровых тканей организма к неблагоприятному воздействию тех веществ, которые обычно применяются как противоопухолевые. При этом их собственное противоопухолевое действие не ослабевает.

Выявленная в эксперименте способность элеутерококка препятствовать развитию лучевых поражений тоже находит применение в онкологической практике, поскольку многие опухоли подвергаются лучевой терапии.

Немаловажным является и то, что включение элеутерококка в комплекс предоперационной подготовки плановых хирургических больных способствует у них более быстрому восстановлению белкового состава плазмы крови в послеоперационном периоде.

Известны, кроме того, такие свойства элеутерококка, как способность понижать концентрацию сахара в крови, улучшать некоторые показатели функции почек при пиелонефрите, подавлять развитие сенсибилизации организма.

На практике элеутерококк применяют главным образом в качестве стимулятора физической и умственной работоспособности, а также как вспомогательное лекарство для выздоравливающих после тяжелых болезней.

В аптеки поступает жидкий экстракт корней элеутерококка, который принимают по 30 капель 2–3 раза в день. Детям рекомендуется давать этот препарат по 1 капле на каждый год возраста.

Установлено, что элеутерококку в меньшей степени, чем женьшеню, присуща сезонность действия. Все же весной и летом препарат действует несколько слабее.

Листья элеутерококка обладают всеми основными видами действия на организм, присущими корням. Это очень важно иметь в виду, поскольку заготовка листьев менее трудоемка.

В домашних условиях можно приготовить настойку корней элеутерококка. Для этого 150–200 г высушенных и измельченных корней настаивают в течении двух недель в 1 л 40 %B-о водно-спиртового раствора, ежедневно взбалтывая содержимое сосуда.

Сосуд с приготовляемой настойкой должен быть хорошо закупорен во избежание испарения спирта. Полученную настойку принимают по половине чайной ложки 2–3 раза в день.

Пищевой промышленностью разработаны рецептуры тонизирующих напитков, бальзамов, сиропов, содержащих экстракт корней и листьев элеутерококка.

Заготовке подлежат корни и листья элеутерококка. Корни заготавливают поздней осенью или ранней весной, после прогревания почвы. Сначала срубают или спиливают чрезвычайно колючие надземные части растения, затем подкапывают корни и за оставшийся пенек выворачивают их из земли. Корни нужно отряхнуть от почвы, отрубить остаток ствола, быстро промыть холодной водой и на час поместить в сушилку при температуре не более 80°. После этого корни досушивают в теплом, хорошо проветриваемом помещении. Для ускорения сушки крупные корни нужно предварительно распилить. Сухие корни рубят на куски длиной около 8 см и пакуют или в рогожные мешки, или в деревянные ящики. Хранить их следует в сухих, хорошо проветриваемых помещениях.

Листья заготавливают в период цветения – в августе. Сушат на чердаках или в хорошо проветриваемых помещениях.

P.S. Если вы считаете, что данную информацию стоит сообщить другим, поделитесь в соцсетях:

Ещё ссылки по теме:

Please enable JavaScript to view the comments powered by Disqus.

Элеутерококк раствор стик 14 шт с бесплатной доставкой на дом из «ВкусВилл»

Описание

Как часто в повседневной жизни нам приходится сталкиваться с недостаточной адаптацией к быстро меняющимся условиям: погоды и режима дня, физических нагрузок и питания, работы и проживания, экологической обстановки! Между тем нормальное функционирование клеток, тканей, органов и их систем предполагает адекватный ответ на подобные вызовы, которые человек в состоянии эффективно отражать.
Прежде всего требуется привести в норму приспосабливаемость человеческого организма, если, оказавшись в непростых внешних условиях, он перестает выдерживать умеренное физическое и нервное напряжение. Желательно делать это естественным путем, по возможности избегая вредных побочных эффектов, в чем могут помочь экстракты полезных растений, которые обладают адаптогенными свойствами, то есть положительно влияют на сопротивляемость.
Раствор элеутерококка — водная форма экстракта корней этого растения, содержащего элеутерозиды и хлорогеновую кислоту, способствующие поддержанию адаптационных возможностей, укреплению иммунитета, проявляющие антиоксидантные и тонизирующие свойства. Дополнен витамином В6, который помогает нормализовать работу нервной системы, а также обмен веществ.
Представлен в удобной, гигиеничной и безопасной упаковке — стиках. В каждом стике — суточная дозировка раствора.
Экстракт корней элеутерококка:
-помогает адаптироваться к неблагоприятным внешним воздействиям;
-ослабляет угнетающее действие на центральную нервную систему;
-положительно влияет на концентрацию внимания, зрение и слух;
-может выступать в качестве иммуностимулятора и антиоксиданта;
-обладает гипогликемической, гипохолестеринемической, гепатопротекторной активностью;
-оказывает антибактериальный и антигрибковый эффект;
-тонизирует и бодрит;
-применяется в спортивном питании для улучшения физических показателей.
Витамин В6:
-принимает участие в синтезе серотонина — «гормона хорошего настроения»;
-благотворно воздействует на память и внимание;
-участвует в синтезе белка, ферментов, гемоглобина, простагландинов, катехоламинов, глутаминовой кислоты, ГАМК, гистамина;
-стимулирует процесс образования, развития и созревания клеток крови;
-помогает снизить уровень холестерина и липидов в крови;
-регулирует использование животного крахмала (гликогена).

МНН/Действующее вещество

элеутерококка корней экстракт+пиридоксина гидрохлорид

Противопоказания

Индивидуальная непереносимость компонентов, повышенная нервная возбудимость, бессонница, повышенное артериальное давление, нарушение ритма сердечной деятельности, выраженный атеросклероз, беременность, кормление грудью, прием в вечернее время. Перед применением рекомендуется проконсультироваться с врачом. Не является лекарственным средством.

Влияние элеутерозида B и элеутерозида E на активность цитохрома P450 в микросомах печени крыс

BMC Complement Altern Med. 2014; 14: 1.

, # 1 , # 1 , 1 , 2 , 1 и 1

Sixun Guo

1 Аптечный отдел Вторая дочерняя больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

Ян Лю

1 Кафедра фармацевтики, Вторая дочерняя больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

Чжипин Линь

1 Аптечный отдел , Вторая дочерняя больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

Sheng Tai

2 Отделение общей хирургии, Вторая дочерняя больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

Шуо Инь

1 Кафедра фармации, Вторая больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

Гаофэн Лю

1 Деп. кафедра аптеки, вторая дочерняя больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

1 Фармацевтическое отделение, вторая дочерняя больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

2 Департамент общей хирургии, Вторая дочерняя больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

Автор, ответственный за переписку.

# Распространяется поровну.

Поступило 16.07.2013 г .; Принято 13 декабря 2013 г.

Copyright © 2014 Guo et al .; лицензиат BioMed Central Ltd. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальная работа процитирована должным образом. Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Предпосылки

Химические вещества, содержащиеся в растительных продуктах, могут вызывать неожиданную токсичность или побочные эффекты из-за возможности изменения активности CYP450 при совместном применении с другими лекарствами. Eleutherococcus senticosus (ES) широко использовался в качестве традиционного лекарственного средства на травах и в качестве популярных пищевых добавок на травах и часто вводился совместно со многими другими лекарствами. Основными биологически активными составляющими ES считались элеутерозиды, включая элеутерозид B (EB) и элеутерозид E (EE). Это исследование должно было изучить влияние EB и EE на CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 в микросомах печени крысы in vitro .

Метод

Зондовые препараты толбутамида (TB), декстрометорфана (DM), хлорзоксазона (CLZ) и тестостерона (TS), а также элеутерозиды различных концентраций были добавлены в инкубационные системы микросом печени крысы in vitro .После инкубации использовались проверенные методы ВЭЖХ для количественного определения соответствующих метаболитов.

Результаты

Результаты показали, что EB и EE проявляют слабое ингибирование активности CYP2C9 и CYP2E1, но не влияют на активность CYP2D6 и CYP3A4. Расчетные значения IC 50 для EB и EE составили 193,20 мкМ и 188,36 мкМ для CYP2E1, 595,66 мкМ и 261,82 мкМ для CYP2C9 соответственно. Кинетический анализ показал, что ингибирование CYP2E1 EB и EE лучше всего подходит для смешанного типа со значением Ki 183.95 мкМ и 171,63 мкМ соответственно.

Выводы

Эти результаты показывают, что EB и EE могут ингибировать метаболизм лекарств, метаболизируемых с помощью CYP2C9 и CYP2E1, и могут увеличивать токсичность лекарств.

Ключевые слова: элеутерозид B, элеутерозид E, цитохром P450, in vitro

Фон

Eleutherococcus senticosus (ES, Acanthopanax senticosus ), также называемый Cибирский женьшень u в регионе Сибирского женьшеня в Китае относится к семейству Araliaceae , в основном распространены в дальневосточном регионе России, северо-востоке Китая, Японии и Корее.Это лекарственное растение, которому более 2000 лет, согласно записям китайской медицины, оно также известно как мощное тонизирующее растение с впечатляющим рядом преимуществ для здоровья. Это лекарственное растение популярно не только в Китае и России, но и входит в 10 популярных пищевых добавок на травах, используемых в США [1]. В последнее время ЭС привлекает все большее внимание из-за его превосходного воздействия на бодрящую селезенку, улучшающую печень и питательные почки [2], и во всем мире было проведено множество химических, фармакологических и клинических исследований ЭС [3,4].Основными биологически активными составляющими ES считались элеутерозиды, включая элеутерозид B (EB) и элеутерозид E (EE) (рисунок). В качестве стандарта качества ЭС количество ЭБ и ЭЭ должно составлять более 0,8% в соответствии с «Фармакопеей США» и «Европейской фармакопеей» [5]. ЭБ обладал антистрессовым, противоутомляющим [6], антиоксидантным [7], противорадиационным, противоязвенным, противовоспалительным [8], иммунопотенцирующим [9], иммуномодулирующим [10], антидиабетическим эффектами. [11,12] и т. Д.Кроме того, EB и EE показали очевидные защитные эффекты против атрофии нейритов и гибели нервных клеток [13,14]. Кроме того, EE оказывает значительное противовоспалительное действие за счет подавления экспрессии генов воспалительных белков и защитных эффектов при ишемии сердца [15]. Кроме того, ЭЭ обладает потенциальной способностью смягчать изменения поведения, вызванные недосыпанием [16] и утомляемостью как при физической, так и при умственной усталости [17].

Химическая структура элеутерозида B и элеутерозида E. Glc связаны β-D-гликозидными связями. (A) Элеутерозид B (B) Элеутерозид E

Цитохром P450 (CYP450), наиболее важные ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, с наибольшим количеством и наибольшим количеством изоформ CYP, присутствующих в печени. Хорошо известно, что CYP450 играет жизненно важную роль в метаболизме используемых в настоящее время лекарств. Большинство лекарств метаболизируются через несколько основных изоформ CYP. По оценкам, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 и CYP2E1 участвуют в метаболизме примерно 85% лекарств в клинической практике [18].Поскольку эти подтипы метаболизируют множество лекарств, лекарственные взаимодействия (DDI) потенциально могут возникать при совместном введении нескольких лекарств. Следовательно, оценка воздействия на изоформы CYP лекарств важна для прогнозирования потенциальных DDI. Ингибирование ферментов CYP450 является наиболее важной причиной, вызывающей DDI, что повышает токсичность лекарств.

Насколько нам известно, это первое исследование, посвященное потенциальной роли EB и EE в DDI, опосредованных CYP450. Настоящее исследование было проведено для изучения влияния EB и EE на активность CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 в микросомах печени крыс и на механизмы in vitro , которые можно использовать для прогнозирования вероятности взаимодействия лекарственных растений с травами. предоставление справочных материалов для корреляционных исследований и снижение риска употребления наркотиков.

Методы

Химические вещества и реагенты

Толбутамид был приобретен у Dr. Ehrenstorfer GmbH (Аугсбург, Германия). 4-гидрокситолбутамид и 6-гидроксихлорзоксазон были получены от Toronto Research Chemicals Inc. (Северный Йорк, Канада). Декстрометорфан, декстрорфан и хлорзоксазон были поставлены компанией Sigma-Aldrich Co. (Сент-Луис, Миссури, США). Тестостерон был получен от International Laboratory Limited (Сан-Бруно, Калифорния, США). 6β-гидрокситестостерон был приобретен у BD Biosciences Co.(Уоберн, Массачусетс, США). Фенацетин, ацетат кортизона, EB и EE были получены от Национального института контроля фармацевтических и биологических продуктов (Пекин, Китай). НАДФН был получен от Roche Diagnostics GmbH (Мангейм, Германия). Все остальные реагенты были чистыми для ВЭЖХ или аналитической чистоты.

Приготовление микросом печени крысы

Крысы Wistar (180 ± 20 г, самцы) были предоставлены Экспериментальным центром на животных Харбинского медицинского университета (Харбин, Китай), который был полностью аккредитован Руководством по уходу и использованию лаборатории. Животные Национального института здоровья.Протокол был одобрен Комитетом по этике Харбинского медицинского университета (номер разрешения: HMUIRB20120011), и с крысами обращались в соответствии со всеми рекомендациями, сформулированными Национальным обществом медицинских исследований и Руководством по уходу и использованию. лабораторных животных. Микросомы печени крысы получали из ткани печени методом дифференциального ультрацентрифугирования [19], упаковывали и хранили при -80 ° C для дальнейшего анализа. Эти операции проводились во льдах. Концентрацию белка в микросомах определяли по методу Брэдфорда [20].

Тесты субстрата зонда цитохрома P450

Анализ толбутамида и 4-метигидроксилирования для CYP2C9

Система инкубации CYP2C9 in vitro содержала фосфатный буфер (100 мМ , pH 7,4), микросомальный белок печени (0,5 мг · мл -1 ), MgCl 2 (10 мМ), толбутамид (90 мкМ) и элеутерозиды в конечном объеме 200 мкл. Предварительно инкубировали 5 мин, реакцию инициировали добавлением НАДФН (концентрация при инкубации 1 мМ) и инкубационные системы инкубировали при 37 ° C в течение 60 мин.После инкубации добавляли 50 мкл ледяного ацетонитрила для прекращения реакции и добавляли фенацетин в конечной концентрации 20 мкМ в качестве внутреннего стандарта. Получив 5-минутную суспензию, смесь центрифугировали 30 минут при 12000 об / мин -1 . Супернатант объемом 20 мкл анализировали с помощью системы Waters HPLC 2010 (Waters, США, с насосом 600, УФ-детектором 996PAD и Millipore Systems). Толбутамид, 4-гидрокситолбутамид и фенацетин разделяли на обращенно-фазовой колонке Diamonsil C 18 (5 мкм, 4.6 мм × 200 мм). Температура колонки была установлена ​​на 35 ° C. Подвижная фаза при скорости потока 1 мл · мин -1 состояла из метанола и 0,1% уксусной кислоты (55:45, об. / Об.). УФ-детектирование проводилось на длине волны 229 нм. Органический растворитель, который находится в низкой концентрации (≤0,5%) во всех инкубационных системах, не повлияет на активность ферментов. Выход соответствующих метаболитов рассчитывали по стандартной кривой, построенной на основе известных концентраций чистых метаболитов.

Анализ декстрометорфана и O-деметилирования CYP2D6

Условия инкубации были такими же, как в разделе анализа толбутамида и 4-метигидроксилирования для CYP2C9.Микросомальный белок печени составлял 1,0 мг · мл -1 , и толбутамид был заменен 25 мкМ декстрометорфаном. Реакции прекращали добавлением 80 мкл ледяного ацетонитрила и внутреннего стандарта фенацетина (конечная концентрация 50 мкМ), денатурированный белок удаляли центрифугированием при 12000 об / мин -1 в течение 30 минут. Супернатант объемом 20 мкл вводили в систему ВЭЖХ с подвижной фазой метанола, воды, фосфата и триэтиламина (42: 58: 0,15: 0,3, об. / Об. / Об. / Об.) При скорости потока 1 мл · мин. -1 , детектирование проводилось на длине волны 280 нм.

Анализ хлорзоксазона и 6-гидроксилирования для CYP2E1

Каждая инкубационная смесь (200 мкл) включала микросомальный белок печени (0,75 мг. Мл -1 ), MgCl 2 (10 мМ) в 100 мМ фосфатном буфере (pH7. 4) и 25 мкМ хлорзоксазона. После 5-минутной предварительной инкубации все реакции были инициированы добавлением НАДФН (1 мМ) и проводились на водяной бане при 37 ° C в течение 30 минут, а затем были остановлены добавлением 150 мкл ледяного ацетонитрила и внутреннего стандарта ( 80 мкМ фенацетина).После центрифугирования при 12000 об / мин -1 в течение 30 минут 20 мкл супернатанта вводили в систему ВЭЖХ и элюировали смесью метанол-вода (47:53) со скоростью потока 1,0 мл · мин -1. , УФ-поглощение контролировали при 287 нм.

Анализ тестостерона и 6β-гидроксилирования для CYP3A4
Раствор

тестостерона (в метаноле, конечная концентрация 100 мкМ) упаривали досуха в атмосфере азота на водяной бане при 40 ° C, затем добавляли дополнительные реагенты, чтобы получить конечный инкубационный объем 200 мкМ. мкл: микросомальный белок печени (0.5 мг · мл -1 ) в 50 мМ натрий-фосфатном буфере (pH 7,4) и MgCl 2 (10 мМ). После 5-минутной предварительной инкубации реакции были начаты с добавления НАДФН (1 мМ). После 30 мин инкубации при 37 ° C реакции останавливали органическим раствором (280 мкл ледяного ацетонитрила) и добавляли ацетат кортизона в качестве внутреннего стандарта с конечной концентрацией 12,5 мкМ. Смесь центрифугировали при 12000 об / мин -1 в течение 30 минут и 20 мкл супернатанта вводили в ВЭЖХ с УФ-детектированием при 245 нм.Подвижная фаза состояла из метанола и воды (65:35, об. / Об.), И скорость потока составляла 1,0 мл · мин -1 .

Определение K

m и V max

Кажущиеся значения K m (константа Михаэлиса) и V max (максимальная скорость реакции) определяли в диапазоне концентраций исследуемых лекарственных средств. Концентрации были следующими: толбутамид 3,5 ~ 600,0 мкМ, декстрометорфан 3,5 ~ 400,0 мкМ, хлорзоксазон 5,0 ~ 300,0 мкМ и тестостерон 12.5 ~ 500,0 мкМ. Другие условия инкубации были такими же, как и при анализе субстрата зонда Cytochrome P450 секции.

Определение эффектов EB и EE на активность CYP450

Чтобы оценить, влияют ли EB и EE на активность CYP450, были проведены анализы реакции зондового субстрата с EB или EE в концентрациях 0, 2, 10, 25, 50, 150, 300 мкМ в условиях, описанных ранее, с трехкратной инкубацией для каждой концентрации. Концентрации соответствующих субстратов зондов были выбраны в соответствии с K m , установленным в ферментно-кинетических анализах, описанных выше.Значения IC 50 (концентрация ингибитора, вызывающая 50% -ное ингибирование активности фермента) определяли на основании кривых концентрация-ингибирование.

Анализ ферментативных кинетических параметров

Были измерены точные константы ингибирования (значения K и ) и способы ингибирования были определены для компонентов, показывающих значения IC 50 менее 200 мкМ. Значения K i были определены в диапазоне концентраций подложек зондов (приблизительно K m /2, K m, 2K m и 4K m ) и различных концентрациях EB (0, 100, 200, 300 мкМ) и EE (0, 100, 200, 300 мкМ).Графики Диксона и Лайнуивера-Берка, а также вторые графики графически отображали данные для интерпретации режима ингибирования. Все эксперименты по отдельности проводились по три раза.

Результаты

Ферментативные кинетические параметры для CYP450 в микросомах печени крысы

Кажущиеся значения K m для 4-метилгидроксилирования толбутамида, O-деметилирования декстрометорфана, 6-гидроксилирования хлорзоксазона в микросомах печени и тестостерона 6β-гидроксилирования были. 94,80, 29.07, 30,42 и 103,81 мкМ соответственно. Значения V max для 4-метилгидроксилирования толбутамида, O-деметилирования декстрометорфана, 6-гидроксилирования хлорзоксазона и 6-гидроксилирования тестостерона в микросомах печени составили 1,57, 0,28, 0,05 и 2,71 нмоль / мин / мг белка, соответственно.

IC

50 для ингибирования EB и EE

Ингибирующую способность EB и EE определяли на основании кривых ингибирования концентрация-концентрация четырех изоформ CYP. Как показано на рисунке, EB ингибировал 4-метилгидроксилирование толбутамида (CYP2C9) с IC 50 , равным 595.66 мкМ и хлорзоксазон-6-гидроксилирование (CYP2E1) с IC 50 193,20 мкМ. Значения EE IC 50 составляли 261,82 мкМ для CYP2C9 и 188,36 мкМ для CYP2E1 (рисунок), соответственно. Результаты показали, что EB и EE могут ингибировать активность CYP2E1 и CYP2C9 в микросомах печени крыс. С другой стороны, EB и EE не вызывали ингибирования CYP2D6, CYP3A4, значения IC 50 не могли быть экстраполированы и рассчитаны.

Кривые концентрация-ингибирование ферментов CYP с помощью EB и EE (n = 3).

Тип ингибирования CYP2E1 EB и EE

Чтобы дополнительно охарактеризовать ингибирование активности CYP2E1 EB и EE, были рассчитаны значения K i и определен тип ингибирования с концентрациями EB и EE 0, 100, 200 , 300 мкМ. Графики Диксона и Лайнуивера-Берка показали, что ингибирование EB по отношению к CYP2E1 лучше всего соответствовало смешанному типу, а значение K i было оценено как 183,95 мкМ на вторичном графике наклонов графиков Лайнуивера-Берка по сравнению с концентрации ЭБ (рисунок).Кроме того, кинетическое исследование действия EE на фермент CYP2E1 показало, что ингибирование было смешанным с K i 171,63 мкМ (рисунок).

Кинетическое исследование действия EB на фермент CYP2E1 (A) График Диксона ингибирующего действия EB на хлорзоксазон-6-гидроксилирование (CYP2E1). (B) График Лайнуивера-Берка ингибирующего действия ЭБ на 6-гидроксилирование хлорзоксазона (CYP2E1). (C) Вторичный график наклонов графика Лайнуивера-Берка в зависимости от концентраций ЭБ.Каждая точка данных представляет собой среднее значение трех инкубаций.

Кинетическое исследование действия EE на фермент CYP2E1. (A) График Диксона ингибирующего действия EE на хлорзоксазон-6-гидроксилирование (CYP2E1). (B) График Лайнуивера-Берка ингибирующего действия EE на 6-гидроксилирование хлорзоксазона (CYP2E1). (C) Вторичный график наклонов графика Лайнуивера-Берка в зависимости от концентраций ЭБ. Каждая точка данных представляет собой среднее значение трех инкубаций.

Обсуждение

Эксперимент по инкубации микросом печени — это обычно используемый метод метаболизма лекарств in vitro , который рекомендован соответствующими руководящими принципами США [21].Микросомы печени состоят из множества ферментов, и мы выбрали толбутамид, декстрометорфан, хлорзоксазон и тестостерон, которые широко используются в качестве субстратов зондов для CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 соответственно в этом исследовании [22-25].

Настоящее исследование посвящено тому, что EB и EE проявляют слабое ингибирование активности CYP2C9, CYP2E1 крысы и не влияют на активность CYP2D6 и CYP3A4 в микросомах печени крысы in vitro . Значения EE и EB для IC 50 составили 193.20 мкМ и 188,36 мкМ для CYP2E1 и 595,66 мкМ и 261,82 мкМ для CYP2C9 соответственно. Кинетический анализ показал, что ингибирование CYP2E1 с помощью EB лучше всего соответствовало смешанному типу со значением K i , равным 183,95 мкМ, в то время как ингибирование CYP2E1 EE также лучше всего соответствовало смешанному способу со значением K i , равным 183,95 мкМ. 171,63 мкМ. Соответственно, Донован и др. оценили влияние стандартизованных экстрактов ЭС на активность CYP2D6 и CYP3A4 у нормальных добровольцев и обнаружили, что не было статистически значимых различий в фармакокинетических параметрах, определенных некомпартментным моделированием, что указывает на маловероятность ЭС. существенно влияют на активность CYP3A4 и CYP2D6 [26].

Наши результаты показывают, что EB и EE оказывают ингибирующее действие на CYP2C9 и CYP2E1 в микросомах печени крыс. Исследования показывают, что экстраполяция CYP2E1 между видами оказывается достаточно хорошей, и крысы, по-видимому, являются лучшей моделью для человека в этом отношении [27]. Основываясь на исследованиях метаболических субстратов, человеческий CYP2C9 соответствует крысиному CYP2C11, который имеет очень похожий метаболический субстрат с человеческим CYP2C9 [28].

CYP2C9 метаболизирует более 10% клинически используемых лекарств, включая антидепрессанты, гипогликемические средства, блокаторы ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные препараты, S-варфарин, диклофенак, толбутамид, глипизид, лозартан, флурбипрофен, флурбипрофен, флупрофеноксен, ибпроксен. сертралин, вальпроат, фенобарбитал, фенитоин, флувастатин, тамоксифен и др. [16,28].CYP2E1 также играет важную роль в метаболизме многих распространенных фармацевтических препаратов, включая нифедипин, эритромицин, ацетаминофен, энфлуран, этанол и галотан [16,28]. Ингибирование может привести к увеличению концентрации в плазме и токсичности сопутствующих препаратов, особенно для препаратов с узкими терапевтическими окнами, таких как варфарин, фенобарбитал и фенитоин. Следует уделять больше внимания при одновременном применении ЭС с этими препаратами. Однако необходимо провести дальнейшие клинические исследования, чтобы доказать, может ли ингибирование EB и EE на CYP2C9 или CYP2E1 изменить фармакокинетику этих препаратов и усилить их нежелательные лекарственные реакции при их совместном введении с ES.

Предыдущие исследования показали, что одновременный прием травяных препаратов и фармацевтических препаратов может повлиять на метаболизм лекарств и значительно повысить риск серьезных побочных реакций. Например, сообщалось о взаимодействии варфарина и зверобоя, и механизм, с помощью которого зверобой активирует ферменты CYP450, возможно, является наиболее изученной идеей [29]. Кроме того, сообщалось о клинической значимости взаимодействий с травами, касающимися взаимодействий Salvia (Danshen), Flos carthami , Centella asiatica , Andrographis paniculata , Silybum marianum , Acorus calamus. и Goldenseal с различными изоформами CYP450 [30-36].ЭС широко использовался в качестве традиционной лечебной травы и популярных пищевых добавок на травах, и часто вводился совместно со многими другими лекарственными средствами [37-41]. Настоящее исследование может облегчить прогнозирование возможных взаимодействий между травами и лекарственными препаратами, когда ЭС используется в сочетании с другими лекарственными средствами. лекарств и снизить частоту взаимодействий, опосредованных CYP450.

Заключение

В заключение, EB и EE ингибируют активность CYP2C9 и CYP2E1, но не влияют на CYP2D6 и CYP3A4 в микросомах печени крысы in vitro .Оба соединения проявляют ингибирование смешанного типа CYP2C9 и CYP2E1. Результаты показывают, что как EB, так и EE могут вызывать потенциальные лекарственные взаимодействия с лекарствами, которые метаболизируются CYP2C9 и CYP2E1. Однако ингибирующие эффекты EB и EE на оба CYP были относительно слабыми, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить, являются ли слабые ингибирующие эффекты обоих соединений на две изоформы CYP450 клинически значимыми.

Конкурирующие интересы

Авторы статьи заявляют, что у них нет конкурирующих интересов, и в отношении рукописи не существует ни конкурирующих финансовых интересов, ни конкурирующих нефинансовых интересов.

Вклад авторов

SG и YL выполнили дизайн исследования и сбор данных ВЭЖХ. ZL и TS участвовали в подготовке RLM и дизайне соответствующего исследования. SY участвовал в статистическом анализе. GL участвовал в составлении и редактировании рукописи. Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись.

Благодарность

Работа выполнена при финансовой поддержке Национального фонда естественных наук Китая (81173659) и Фонда естественных наук провинции Хэйлунцзян (D201044).

Список литературы

  • Li T. Сибирский женьшень. Конная техника. 2001; 11: 79–84. [Google Scholar]
  • Фармакопейная комиссия Китайской Народной Республики. Фармакопея Китайской Народной Республики. Пекин: China Medical Science Press; 2010. [Google Scholar]
  • Drozd J, Sawicka T, Prosińska J. Оценка гуморальной активности Eleutherococcus senticosus. Acta Pol Pharm. 2002. 59 (5): 395–401. [PubMed] [Google Scholar]
  • Хань Ю.М., Ши XQ. Прогресс исследований Eleutherococcus senticosus.J Tradit Chin Med. 2011; 1: 54–55. [Google Scholar]
  • Zhu YY, Wei XH. Определение элеутерозида B и элеутерозида E в Acanthopanax senticosus с помощью HPLC-PAD. Чин Фарм Дж. 2011; 16 (46): 1280–1282. [Google Scholar]
  • Li C, Wang XY, Hu XW. Определение элеутерозида B во фракции против усталости Acanthopanax senticosus с помощью ВЭЖХ. Чжунго Чжун Яо За Чжи. 2008. 23 (33): 2800–2802. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ли С., Сон Д., Рю Дж. Антиоксидантная активность стеблей Acanthopanax senticosus и их лигнановых компонентов.Arch Pharm Res. 2004. 1 (27): 106–110. [PubMed] [Google Scholar]
  • Диас Ланца AM, Абад Мартинес MJ, Фернандес Мателлано Л., Рекуэро Карретеро С. Лигнан и фенилпропаноидные гликозиды из Phillyrea latifolia и их противовоспалительная активность in vitro . Planta Med. 2001. 3 (67): 219–223. [PubMed] [Google Scholar]
  • Капил А., Шарма С. Иммуностимулирующие соединения из Tinospora cordifolia . J Ethnopharmacol. 1997. 2 (58): 89–95. [PubMed] [Google Scholar]
  • Cho JY, Nam KH, Kim AR. In-vitro и in-vivo иммуномодулирующие эффекты сирингина. J Pharm Pharmacol. 2001. 9 (53): 1287–1294. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ниу Х.С., Лю И.М., Ченг Дж.Т. Гипогликемический эффект сирингина из Eleutherococcus senticosus у крыс с индуцированным стрептозотоцином диабетом. Planta Med. 2008. 2 (74): 109–113. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ниу Х.С., Сюй, Флорида, Лю И.М., Ченг Дж.Т. Повышение секреции бета-эндорфина сирингином, активным компонентом Eleutherococcus senticosus , оказывает антигипергликемическое действие у крыс с диабетом типа 1.Horm Metab Res. 2007. 12 (39): 894–898. [PubMed] [Google Scholar]
  • Tohda C, Ichimura M, Bai Y. Ингибирующие эффекты экстрактов Eleutherococcus senticosus на индуцированную амилоидом бета (25–35) атрофию нейритов и синаптическую потерю. J Pharmacol Sci. 2008. 3 (107): 329–339. [PubMed] [Google Scholar]
  • Бай Ю., Тохда С., Чжу С. Активные компоненты из сибирского женьшеня (Eleutherococcus senticosus) для защиты от индуцированной амилоидом бета (25–35) атрофии нейритов в культивируемых корковых нейронах крыс.J Nat Med. 2011. 3–4 (65): 417–423. [PubMed] [Google Scholar]
  • Токива Т., Ямазаки Т., Сакураи С. Противовоспалительный эффект элеутерозида E из Acanthopanax senticosus. Foods Food Ingred J Jpn. 2006. 7 (211): 576–582. [Google Scholar]
  • Хуан Л.З., Вэй Л., Чжао Х.Ф. Эффект элеутерозида E на поведенческие изменения в модели стресса депривации сна у мышей. Eur J Pharmacol. 2011. 2–3 (658): 150–155. [PubMed] [Google Scholar]
  • Хуанг Л.З., Хуанг Б.К., Йе К. Фракционирование на основе биоактивности для определения противоустойчивых свойств Acanthopanax senticosus .J Ethnopharmacol. 2011; 1 (133): 213–219. [PubMed] [Google Scholar]
  • Пелконен О., Урпейнен М.Т., Хаккола Дж. Ингибирование и индукция ферментов цитохрома Р450 человека: текущее состояние. Arch Toxicol. 2008. 10 (82): 667–715. [PubMed] [Google Scholar]
  • Гиббсон Г.Г., Лист П. Введение в метаболизм лекарств. Лондон: Блэки академический и профессиональный; 1994. [Google Scholar]
  • Bradford MM. Быстрый и чувствительный метод количественного определения количества белка в микрограммах, использующий принцип связывания белок-краситель.Анальная биохимия. 1976. 1–2 (72): 248–254. [PubMed] [Google Scholar]
  • Бьорнссон Т. Д., Каллаган Дж. Т., Эйнольф Х. Дж. Проведение исследований in vitro, и in vivo, лекарственного взаимодействия: перспективы фармацевтических исследований и производителей Америки (PhRMA). Утилизация наркотиков. 2003. 7 (31): 815–832. [PubMed] [Google Scholar]
  • Xia CH, Sun JG, Wang GJ. Взаимодействие между лекарственными травами: in vivo, и in vitro. влияние инъекции Shenmai, растительного препарата, на метаболическую активность печеночного цитохрома P450 3A1 / 2, 2C6, 1A2 и 2E1 у крыс.Planta Med. 2009. 3 (76): 245–250. [PubMed] [Google Scholar]
  • Баббар С., Чанда С., Блей К. Ингибирование и индукция ферментов цитохрома Р450 человека капсаицином in vitro. Xenobiotica. 2010. 12 (40): 807–816. [PubMed] [Google Scholar]
  • Файер Дж. Л., Петулло Д. М., Ринг Б. Дж. Новый анализ активности тестостерон-6-бета-гидроксилазы для изучения метаболизма, ингибирования и индукции CYP3A in vitro . J Pharmacol Toxicol Methods. 2002. 2 (46): 117–123. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ходжастех С.К., Прабху С., Кенни-младший.Химические ингибиторы изоформ цитохрома P450 в микросомах печени человека: переоценка селективности изоформы P450. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2011; 1 (36): 11–16. [PubMed] [Google Scholar]
  • Донован Дж. Л., ДеВейн С. Л., Чавин К. Д.. Сибирский женьшень (Eleutheroccus senticosus) влияет на активность CYP2D6 и CYP3A4 у нормальных добровольцев. Утилизация наркотиков. 2003. 5 (31): 519–522. [PubMed] [Google Scholar]
  • Martignoni M, Groothuis GM, de Kanter R. Видовые различия между мышами, крысами, собаками, обезьянами и человеческим CYP-опосредованным метаболизмом, ингибированием и индукцией лекарств.Мнение эксперта Drug Metab Toxicol. 2006; 2 (6): 875–894. DOI: 10.1517 / 17425255.2.6.875. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Turpeinen M, Ghiciuc C, Opritoui M, Tursas L, Pelkonen O, Pasanen M. Прогностическая ценность животных моделей метаболизма, опосредованного цитохромом P450 (CYP) человека: сравнительное исследование в пробирка. Xenobiotica. 2007. 37 (12): 1367–1377. DOI: 10.1080 / 00498250701658312. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Obach RS. Ингибирование ферментов цитохрома P450 человека составляющими St.Зверобой . травяной препарат, используемый при лечении депрессии. J Pharmacol Exp Ther. 2000. 1 (294): 88–95. [PubMed] [Google Scholar]
  • Winitthana T, Niwattisaiwong N, Patarapanich C. In vitro ингибирующие эффекты азиатикозида и мадекассозида на цитохром P450 человека. Toxicol In Vitro. 2011. 4 (25): 890–896. [PubMed] [Google Scholar]
  • Цю Ф., Чжан Р., Сун Дж. Ингибирующие эффекты семи компонентов экстракта даншен ​​на каталитическую активность фермента цитохрома P450 в микросомах печени человека.Утилизация наркотиков. 2008. 7 (36): 1308–1314. [PubMed] [Google Scholar]
  • Чаттерджи П., Франклин М.Р. Ингибирование человеческого цитохрома p450 и образование промежуточных метаболических комплексов экстрактом желтокорня и его метилендиоксифенильными компонентами. Утилизация наркотиков. 2003. 11 (31): 1391–1397. [PubMed] [Google Scholar]
  • Пектонг Д., Мартин Х., Абади С. Дифференциальное ингибирование цитохрома Р450 печени крысы и человека с помощью экстракта Andrographis paniculata и андрографолида. Этнофармакол.2008. 3 (115): 432–440. [PubMed] [Google Scholar]
  • Пандит С., Мукерджи П.К., Поннусанкар С. Опосредованное метаболизмом взаимодействие альфа-азарона и Acorus calamus с CYP3A4 и CYP2D6. Фитотерапия. 2011. 3 (82): 369–374. [PubMed] [Google Scholar]
  • Лю Дж., Лю Й., Лю Р. Влияние Flos carthami на CYP2D6 и фармакокинетику метопролола у крыс. Evid Based Complement Alternat Med. 2011. с. 207076. DOI: 10.1155 / 2011/207076. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Доемер Дж., Вайс Дж., МакГрегор Г.П., Аппель К.Оценка сухого экстракта из расторопши ( Silybum marianum ) на предмет влияния на активность цитохрома-P450 в печени человека. Toxicol In Vitro. 2011; 1 (25): 21–27. [PubMed] [Google Scholar]
  • Цао Y, Ян X. Исследование эффектов 36 случаев пропофола в сочетании с Acanthopanax Injection для лечения пациентов с бессонницей. Чжунго Ши Юн И Яо. 2011; 14 (6): 135. [Google Scholar]
  • Чу X, Лю Д. 60 случаев инъекции Acanthopanax в сочетании с инъекцией холина при лечении головокружения шейки матки.J Tradit Chin Med. 2011; 10 (20): 1699–1700. [Google Scholar]
  • Gai Y, Zhang T. Клиническое исследование эффекта Acanthopanax Injection в сочетании с липосомальным алпростадилом при лечении диабетической нефропатии IV стадии. J Tradit Chin Med. 2011. 4 (18): 535–537. [Google Scholar]
  • Du Y. Анализ литературы о 228 случаях побочных реакций на лекарства, вызванных инъекцией Acanthopanax Senticosus . Чжунго Линь Чуанг Синь И Сюэ. 2011; 10 (4): 946–948. [Google Scholar]
  • Ху Дж, Шан Х, Ли Дж, Чжан Л.521 случай побочных реакций на инъекцию элеутерококка колючего на основе 944 исследований. J Evid Based Med. 2010. 2 (10): 182–188. [Google Scholar]

Влияние элеутерозида B и элеутерозида E на активность цитохрома P450 в микросомах печени крыс

BMC Complement Altern Med. 2014; 14: 1.

, # 1 , # 1 , 1 , 2 , 1 и 1

Sixun Guo

1 Аптечный отдел Вторая дочерняя больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

Ян Лю

1 Кафедра фармацевтики, Вторая дочерняя больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

Чжипин Линь

1 Аптечный отдел , Вторая дочерняя больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

Sheng Tai

2 Отделение общей хирургии, Вторая дочерняя больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

Шуо Инь

1 Кафедра фармации, Вторая больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

Гаофэн Лю

1 Деп. кафедра аптеки, вторая дочерняя больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

1 Фармацевтическое отделение, вторая дочерняя больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

2 Департамент общей хирургии, Вторая дочерняя больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

Автор, ответственный за переписку.

# Распространяется поровну.

Поступило 16.07.2013 г .; Принято 13 декабря 2013 г.

Copyright © 2014 Guo et al .; лицензиат BioMed Central Ltd. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальная работа процитирована должным образом. Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Предпосылки

Химические вещества, содержащиеся в растительных продуктах, могут вызывать неожиданную токсичность или побочные эффекты из-за возможности изменения активности CYP450 при совместном применении с другими лекарствами. Eleutherococcus senticosus (ES) широко использовался в качестве традиционного лекарственного средства на травах и в качестве популярных пищевых добавок на травах и часто вводился совместно со многими другими лекарствами. Основными биологически активными составляющими ES считались элеутерозиды, включая элеутерозид B (EB) и элеутерозид E (EE). Это исследование должно было изучить влияние EB и EE на CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 в микросомах печени крысы in vitro .

Метод

Зондовые препараты толбутамида (TB), декстрометорфана (DM), хлорзоксазона (CLZ) и тестостерона (TS), а также элеутерозиды различных концентраций были добавлены в инкубационные системы микросом печени крысы in vitro .После инкубации использовались проверенные методы ВЭЖХ для количественного определения соответствующих метаболитов.

Результаты

Результаты показали, что EB и EE проявляют слабое ингибирование активности CYP2C9 и CYP2E1, но не влияют на активность CYP2D6 и CYP3A4. Расчетные значения IC 50 для EB и EE составили 193,20 мкМ и 188,36 мкМ для CYP2E1, 595,66 мкМ и 261,82 мкМ для CYP2C9 соответственно. Кинетический анализ показал, что ингибирование CYP2E1 EB и EE лучше всего подходит для смешанного типа со значением Ki 183.95 мкМ и 171,63 мкМ соответственно.

Выводы

Эти результаты показывают, что EB и EE могут ингибировать метаболизм лекарств, метаболизируемых с помощью CYP2C9 и CYP2E1, и могут увеличивать токсичность лекарств.

Ключевые слова: элеутерозид B, элеутерозид E, цитохром P450, in vitro

Фон

Eleutherococcus senticosus (ES, Acanthopanax senticosus ), также называемый Cибирский женьшень u в регионе Сибирского женьшеня в Китае относится к семейству Araliaceae , в основном распространены в дальневосточном регионе России, северо-востоке Китая, Японии и Корее.Это лекарственное растение, которому более 2000 лет, согласно записям китайской медицины, оно также известно как мощное тонизирующее растение с впечатляющим рядом преимуществ для здоровья. Это лекарственное растение популярно не только в Китае и России, но и входит в 10 популярных пищевых добавок на травах, используемых в США [1]. В последнее время ЭС привлекает все большее внимание из-за его превосходного воздействия на бодрящую селезенку, улучшающую печень и питательные почки [2], и во всем мире было проведено множество химических, фармакологических и клинических исследований ЭС [3,4].Основными биологически активными составляющими ES считались элеутерозиды, включая элеутерозид B (EB) и элеутерозид E (EE) (рисунок). В качестве стандарта качества ЭС количество ЭБ и ЭЭ должно составлять более 0,8% в соответствии с «Фармакопеей США» и «Европейской фармакопеей» [5]. ЭБ обладал антистрессовым, противоутомляющим [6], антиоксидантным [7], противорадиационным, противоязвенным, противовоспалительным [8], иммунопотенцирующим [9], иммуномодулирующим [10], антидиабетическим эффектами. [11,12] и т. Д.Кроме того, EB и EE показали очевидные защитные эффекты против атрофии нейритов и гибели нервных клеток [13,14]. Кроме того, EE оказывает значительное противовоспалительное действие за счет подавления экспрессии генов воспалительных белков и защитных эффектов при ишемии сердца [15]. Кроме того, ЭЭ обладает потенциальной способностью смягчать изменения поведения, вызванные недосыпанием [16] и утомляемостью как при физической, так и при умственной усталости [17].

Химическая структура элеутерозида B и элеутерозида E. Glc связаны β-D-гликозидными связями. (A) Элеутерозид B (B) Элеутерозид E

Цитохром P450 (CYP450), наиболее важные ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, с наибольшим количеством и наибольшим количеством изоформ CYP, присутствующих в печени. Хорошо известно, что CYP450 играет жизненно важную роль в метаболизме используемых в настоящее время лекарств. Большинство лекарств метаболизируются через несколько основных изоформ CYP. По оценкам, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 и CYP2E1 участвуют в метаболизме примерно 85% лекарств в клинической практике [18].Поскольку эти подтипы метаболизируют множество лекарств, лекарственные взаимодействия (DDI) потенциально могут возникать при совместном введении нескольких лекарств. Следовательно, оценка воздействия на изоформы CYP лекарств важна для прогнозирования потенциальных DDI. Ингибирование ферментов CYP450 является наиболее важной причиной, вызывающей DDI, что повышает токсичность лекарств.

Насколько нам известно, это первое исследование, посвященное потенциальной роли EB и EE в DDI, опосредованных CYP450. Настоящее исследование было проведено для изучения влияния EB и EE на активность CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 в микросомах печени крыс и на механизмы in vitro , которые можно использовать для прогнозирования вероятности взаимодействия лекарственных растений с травами. предоставление справочных материалов для корреляционных исследований и снижение риска употребления наркотиков.

Методы

Химические вещества и реагенты

Толбутамид был приобретен у Dr. Ehrenstorfer GmbH (Аугсбург, Германия). 4-гидрокситолбутамид и 6-гидроксихлорзоксазон были получены от Toronto Research Chemicals Inc. (Северный Йорк, Канада). Декстрометорфан, декстрорфан и хлорзоксазон были поставлены компанией Sigma-Aldrich Co. (Сент-Луис, Миссури, США). Тестостерон был получен от International Laboratory Limited (Сан-Бруно, Калифорния, США). 6β-гидрокситестостерон был приобретен у BD Biosciences Co.(Уоберн, Массачусетс, США). Фенацетин, ацетат кортизона, EB и EE были получены от Национального института контроля фармацевтических и биологических продуктов (Пекин, Китай). НАДФН был получен от Roche Diagnostics GmbH (Мангейм, Германия). Все остальные реагенты были чистыми для ВЭЖХ или аналитической чистоты.

Приготовление микросом печени крысы

Крысы Wistar (180 ± 20 г, самцы) были предоставлены Экспериментальным центром на животных Харбинского медицинского университета (Харбин, Китай), который был полностью аккредитован Руководством по уходу и использованию лаборатории. Животные Национального института здоровья.Протокол был одобрен Комитетом по этике Харбинского медицинского университета (номер разрешения: HMUIRB20120011), и с крысами обращались в соответствии со всеми рекомендациями, сформулированными Национальным обществом медицинских исследований и Руководством по уходу и использованию. лабораторных животных. Микросомы печени крысы получали из ткани печени методом дифференциального ультрацентрифугирования [19], упаковывали и хранили при -80 ° C для дальнейшего анализа. Эти операции проводились во льдах. Концентрацию белка в микросомах определяли по методу Брэдфорда [20].

Тесты субстрата зонда цитохрома P450

Анализ толбутамида и 4-метигидроксилирования для CYP2C9

Система инкубации CYP2C9 in vitro содержала фосфатный буфер (100 мМ , pH 7,4), микросомальный белок печени (0,5 мг · мл -1 ), MgCl 2 (10 мМ), толбутамид (90 мкМ) и элеутерозиды в конечном объеме 200 мкл. Предварительно инкубировали 5 мин, реакцию инициировали добавлением НАДФН (концентрация при инкубации 1 мМ) и инкубационные системы инкубировали при 37 ° C в течение 60 мин.После инкубации добавляли 50 мкл ледяного ацетонитрила для прекращения реакции и добавляли фенацетин в конечной концентрации 20 мкМ в качестве внутреннего стандарта. Получив 5-минутную суспензию, смесь центрифугировали 30 минут при 12000 об / мин -1 . Супернатант объемом 20 мкл анализировали с помощью системы Waters HPLC 2010 (Waters, США, с насосом 600, УФ-детектором 996PAD и Millipore Systems). Толбутамид, 4-гидрокситолбутамид и фенацетин разделяли на обращенно-фазовой колонке Diamonsil C 18 (5 мкм, 4.6 мм × 200 мм). Температура колонки была установлена ​​на 35 ° C. Подвижная фаза при скорости потока 1 мл · мин -1 состояла из метанола и 0,1% уксусной кислоты (55:45, об. / Об.). УФ-детектирование проводилось на длине волны 229 нм. Органический растворитель, который находится в низкой концентрации (≤0,5%) во всех инкубационных системах, не повлияет на активность ферментов. Выход соответствующих метаболитов рассчитывали по стандартной кривой, построенной на основе известных концентраций чистых метаболитов.

Анализ декстрометорфана и O-деметилирования CYP2D6

Условия инкубации были такими же, как в разделе анализа толбутамида и 4-метигидроксилирования для CYP2C9.Микросомальный белок печени составлял 1,0 мг · мл -1 , и толбутамид был заменен 25 мкМ декстрометорфаном. Реакции прекращали добавлением 80 мкл ледяного ацетонитрила и внутреннего стандарта фенацетина (конечная концентрация 50 мкМ), денатурированный белок удаляли центрифугированием при 12000 об / мин -1 в течение 30 минут. Супернатант объемом 20 мкл вводили в систему ВЭЖХ с подвижной фазой метанола, воды, фосфата и триэтиламина (42: 58: 0,15: 0,3, об. / Об. / Об. / Об.) При скорости потока 1 мл · мин. -1 , детектирование проводилось на длине волны 280 нм.

Анализ хлорзоксазона и 6-гидроксилирования для CYP2E1

Каждая инкубационная смесь (200 мкл) включала микросомальный белок печени (0,75 мг. Мл -1 ), MgCl 2 (10 мМ) в 100 мМ фосфатном буфере (pH7. 4) и 25 мкМ хлорзоксазона. После 5-минутной предварительной инкубации все реакции были инициированы добавлением НАДФН (1 мМ) и проводились на водяной бане при 37 ° C в течение 30 минут, а затем были остановлены добавлением 150 мкл ледяного ацетонитрила и внутреннего стандарта ( 80 мкМ фенацетина).После центрифугирования при 12000 об / мин -1 в течение 30 минут 20 мкл супернатанта вводили в систему ВЭЖХ и элюировали смесью метанол-вода (47:53) со скоростью потока 1,0 мл · мин -1. , УФ-поглощение контролировали при 287 нм.

Анализ тестостерона и 6β-гидроксилирования для CYP3A4
Раствор

тестостерона (в метаноле, конечная концентрация 100 мкМ) упаривали досуха в атмосфере азота на водяной бане при 40 ° C, затем добавляли дополнительные реагенты, чтобы получить конечный инкубационный объем 200 мкМ. мкл: микросомальный белок печени (0.5 мг · мл -1 ) в 50 мМ натрий-фосфатном буфере (pH 7,4) и MgCl 2 (10 мМ). После 5-минутной предварительной инкубации реакции были начаты с добавления НАДФН (1 мМ). После 30 мин инкубации при 37 ° C реакции останавливали органическим раствором (280 мкл ледяного ацетонитрила) и добавляли ацетат кортизона в качестве внутреннего стандарта с конечной концентрацией 12,5 мкМ. Смесь центрифугировали при 12000 об / мин -1 в течение 30 минут и 20 мкл супернатанта вводили в ВЭЖХ с УФ-детектированием при 245 нм.Подвижная фаза состояла из метанола и воды (65:35, об. / Об.), И скорость потока составляла 1,0 мл · мин -1 .

Определение K

m и V max

Кажущиеся значения K m (константа Михаэлиса) и V max (максимальная скорость реакции) определяли в диапазоне концентраций исследуемых лекарственных средств. Концентрации были следующими: толбутамид 3,5 ~ 600,0 мкМ, декстрометорфан 3,5 ~ 400,0 мкМ, хлорзоксазон 5,0 ~ 300,0 мкМ и тестостерон 12.5 ~ 500,0 мкМ. Другие условия инкубации были такими же, как и при анализе субстрата зонда Cytochrome P450 секции.

Определение эффектов EB и EE на активность CYP450

Чтобы оценить, влияют ли EB и EE на активность CYP450, были проведены анализы реакции зондового субстрата с EB или EE в концентрациях 0, 2, 10, 25, 50, 150, 300 мкМ в условиях, описанных ранее, с трехкратной инкубацией для каждой концентрации. Концентрации соответствующих субстратов зондов были выбраны в соответствии с K m , установленным в ферментно-кинетических анализах, описанных выше.Значения IC 50 (концентрация ингибитора, вызывающая 50% -ное ингибирование активности фермента) определяли на основании кривых концентрация-ингибирование.

Анализ ферментативных кинетических параметров

Были измерены точные константы ингибирования (значения K и ) и способы ингибирования были определены для компонентов, показывающих значения IC 50 менее 200 мкМ. Значения K i были определены в диапазоне концентраций подложек зондов (приблизительно K m /2, K m, 2K m и 4K m ) и различных концентрациях EB (0, 100, 200, 300 мкМ) и EE (0, 100, 200, 300 мкМ).Графики Диксона и Лайнуивера-Берка, а также вторые графики графически отображали данные для интерпретации режима ингибирования. Все эксперименты по отдельности проводились по три раза.

Результаты

Ферментативные кинетические параметры для CYP450 в микросомах печени крысы

Кажущиеся значения K m для 4-метилгидроксилирования толбутамида, O-деметилирования декстрометорфана, 6-гидроксилирования хлорзоксазона в микросомах печени и тестостерона 6β-гидроксилирования были. 94,80, 29.07, 30,42 и 103,81 мкМ соответственно. Значения V max для 4-метилгидроксилирования толбутамида, O-деметилирования декстрометорфана, 6-гидроксилирования хлорзоксазона и 6-гидроксилирования тестостерона в микросомах печени составили 1,57, 0,28, 0,05 и 2,71 нмоль / мин / мг белка, соответственно.

IC

50 для ингибирования EB и EE

Ингибирующую способность EB и EE определяли на основании кривых ингибирования концентрация-концентрация четырех изоформ CYP. Как показано на рисунке, EB ингибировал 4-метилгидроксилирование толбутамида (CYP2C9) с IC 50 , равным 595.66 мкМ и хлорзоксазон-6-гидроксилирование (CYP2E1) с IC 50 193,20 мкМ. Значения EE IC 50 составляли 261,82 мкМ для CYP2C9 и 188,36 мкМ для CYP2E1 (рисунок), соответственно. Результаты показали, что EB и EE могут ингибировать активность CYP2E1 и CYP2C9 в микросомах печени крыс. С другой стороны, EB и EE не вызывали ингибирования CYP2D6, CYP3A4, значения IC 50 не могли быть экстраполированы и рассчитаны.

Кривые концентрация-ингибирование ферментов CYP с помощью EB и EE (n = 3).

Тип ингибирования CYP2E1 EB и EE

Чтобы дополнительно охарактеризовать ингибирование активности CYP2E1 EB и EE, были рассчитаны значения K i и определен тип ингибирования с концентрациями EB и EE 0, 100, 200 , 300 мкМ. Графики Диксона и Лайнуивера-Берка показали, что ингибирование EB по отношению к CYP2E1 лучше всего соответствовало смешанному типу, а значение K i было оценено как 183,95 мкМ на вторичном графике наклонов графиков Лайнуивера-Берка по сравнению с концентрации ЭБ (рисунок).Кроме того, кинетическое исследование действия EE на фермент CYP2E1 показало, что ингибирование было смешанным с K i 171,63 мкМ (рисунок).

Кинетическое исследование действия EB на фермент CYP2E1 (A) График Диксона ингибирующего действия EB на хлорзоксазон-6-гидроксилирование (CYP2E1). (B) График Лайнуивера-Берка ингибирующего действия ЭБ на 6-гидроксилирование хлорзоксазона (CYP2E1). (C) Вторичный график наклонов графика Лайнуивера-Берка в зависимости от концентраций ЭБ.Каждая точка данных представляет собой среднее значение трех инкубаций.

Кинетическое исследование действия EE на фермент CYP2E1. (A) График Диксона ингибирующего действия EE на хлорзоксазон-6-гидроксилирование (CYP2E1). (B) График Лайнуивера-Берка ингибирующего действия EE на 6-гидроксилирование хлорзоксазона (CYP2E1). (C) Вторичный график наклонов графика Лайнуивера-Берка в зависимости от концентраций ЭБ. Каждая точка данных представляет собой среднее значение трех инкубаций.

Обсуждение

Эксперимент по инкубации микросом печени — это обычно используемый метод метаболизма лекарств in vitro , который рекомендован соответствующими руководящими принципами США [21].Микросомы печени состоят из множества ферментов, и мы выбрали толбутамид, декстрометорфан, хлорзоксазон и тестостерон, которые широко используются в качестве субстратов зондов для CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 соответственно в этом исследовании [22-25].

Настоящее исследование посвящено тому, что EB и EE проявляют слабое ингибирование активности CYP2C9, CYP2E1 крысы и не влияют на активность CYP2D6 и CYP3A4 в микросомах печени крысы in vitro . Значения EE и EB для IC 50 составили 193.20 мкМ и 188,36 мкМ для CYP2E1 и 595,66 мкМ и 261,82 мкМ для CYP2C9 соответственно. Кинетический анализ показал, что ингибирование CYP2E1 с помощью EB лучше всего соответствовало смешанному типу со значением K i , равным 183,95 мкМ, в то время как ингибирование CYP2E1 EE также лучше всего соответствовало смешанному способу со значением K i , равным 183,95 мкМ. 171,63 мкМ. Соответственно, Донован и др. оценили влияние стандартизованных экстрактов ЭС на активность CYP2D6 и CYP3A4 у нормальных добровольцев и обнаружили, что не было статистически значимых различий в фармакокинетических параметрах, определенных некомпартментным моделированием, что указывает на маловероятность ЭС. существенно влияют на активность CYP3A4 и CYP2D6 [26].

Наши результаты показывают, что EB и EE оказывают ингибирующее действие на CYP2C9 и CYP2E1 в микросомах печени крыс. Исследования показывают, что экстраполяция CYP2E1 между видами оказывается достаточно хорошей, и крысы, по-видимому, являются лучшей моделью для человека в этом отношении [27]. Основываясь на исследованиях метаболических субстратов, человеческий CYP2C9 соответствует крысиному CYP2C11, который имеет очень похожий метаболический субстрат с человеческим CYP2C9 [28].

CYP2C9 метаболизирует более 10% клинически используемых лекарств, включая антидепрессанты, гипогликемические средства, блокаторы ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные препараты, S-варфарин, диклофенак, толбутамид, глипизид, лозартан, флурбипрофен, флурбипрофен, флупрофеноксен, ибпроксен. сертралин, вальпроат, фенобарбитал, фенитоин, флувастатин, тамоксифен и др. [16,28].CYP2E1 также играет важную роль в метаболизме многих распространенных фармацевтических препаратов, включая нифедипин, эритромицин, ацетаминофен, энфлуран, этанол и галотан [16,28]. Ингибирование может привести к увеличению концентрации в плазме и токсичности сопутствующих препаратов, особенно для препаратов с узкими терапевтическими окнами, таких как варфарин, фенобарбитал и фенитоин. Следует уделять больше внимания при одновременном применении ЭС с этими препаратами. Однако необходимо провести дальнейшие клинические исследования, чтобы доказать, может ли ингибирование EB и EE на CYP2C9 или CYP2E1 изменить фармакокинетику этих препаратов и усилить их нежелательные лекарственные реакции при их совместном введении с ES.

Предыдущие исследования показали, что одновременный прием травяных препаратов и фармацевтических препаратов может повлиять на метаболизм лекарств и значительно повысить риск серьезных побочных реакций. Например, сообщалось о взаимодействии варфарина и зверобоя, и механизм, с помощью которого зверобой активирует ферменты CYP450, возможно, является наиболее изученной идеей [29]. Кроме того, сообщалось о клинической значимости взаимодействий с травами, касающимися взаимодействий Salvia (Danshen), Flos carthami , Centella asiatica , Andrographis paniculata , Silybum marianum , Acorus calamus. и Goldenseal с различными изоформами CYP450 [30-36].ЭС широко использовался в качестве традиционной лечебной травы и популярных пищевых добавок на травах, и часто вводился совместно со многими другими лекарственными средствами [37-41]. Настоящее исследование может облегчить прогнозирование возможных взаимодействий между травами и лекарственными препаратами, когда ЭС используется в сочетании с другими лекарственными средствами. лекарств и снизить частоту взаимодействий, опосредованных CYP450.

Заключение

В заключение, EB и EE ингибируют активность CYP2C9 и CYP2E1, но не влияют на CYP2D6 и CYP3A4 в микросомах печени крысы in vitro .Оба соединения проявляют ингибирование смешанного типа CYP2C9 и CYP2E1. Результаты показывают, что как EB, так и EE могут вызывать потенциальные лекарственные взаимодействия с лекарствами, которые метаболизируются CYP2C9 и CYP2E1. Однако ингибирующие эффекты EB и EE на оба CYP были относительно слабыми, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить, являются ли слабые ингибирующие эффекты обоих соединений на две изоформы CYP450 клинически значимыми.

Конкурирующие интересы

Авторы статьи заявляют, что у них нет конкурирующих интересов, и в отношении рукописи не существует ни конкурирующих финансовых интересов, ни конкурирующих нефинансовых интересов.

Вклад авторов

SG и YL выполнили дизайн исследования и сбор данных ВЭЖХ. ZL и TS участвовали в подготовке RLM и дизайне соответствующего исследования. SY участвовал в статистическом анализе. GL участвовал в составлении и редактировании рукописи. Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись.

Благодарность

Работа выполнена при финансовой поддержке Национального фонда естественных наук Китая (81173659) и Фонда естественных наук провинции Хэйлунцзян (D201044).

Список литературы

  • Li T. Сибирский женьшень. Конная техника. 2001; 11: 79–84. [Google Scholar]
  • Фармакопейная комиссия Китайской Народной Республики. Фармакопея Китайской Народной Республики. Пекин: China Medical Science Press; 2010. [Google Scholar]
  • Drozd J, Sawicka T, Prosińska J. Оценка гуморальной активности Eleutherococcus senticosus. Acta Pol Pharm. 2002. 59 (5): 395–401. [PubMed] [Google Scholar]
  • Хань Ю.М., Ши XQ. Прогресс исследований Eleutherococcus senticosus.J Tradit Chin Med. 2011; 1: 54–55. [Google Scholar]
  • Zhu YY, Wei XH. Определение элеутерозида B и элеутерозида E в Acanthopanax senticosus с помощью HPLC-PAD. Чин Фарм Дж. 2011; 16 (46): 1280–1282. [Google Scholar]
  • Li C, Wang XY, Hu XW. Определение элеутерозида B во фракции против усталости Acanthopanax senticosus с помощью ВЭЖХ. Чжунго Чжун Яо За Чжи. 2008. 23 (33): 2800–2802. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ли С., Сон Д., Рю Дж. Антиоксидантная активность стеблей Acanthopanax senticosus и их лигнановых компонентов.Arch Pharm Res. 2004. 1 (27): 106–110. [PubMed] [Google Scholar]
  • Диас Ланца AM, Абад Мартинес MJ, Фернандес Мателлано Л., Рекуэро Карретеро С. Лигнан и фенилпропаноидные гликозиды из Phillyrea latifolia и их противовоспалительная активность in vitro . Planta Med. 2001. 3 (67): 219–223. [PubMed] [Google Scholar]
  • Капил А., Шарма С. Иммуностимулирующие соединения из Tinospora cordifolia . J Ethnopharmacol. 1997. 2 (58): 89–95. [PubMed] [Google Scholar]
  • Cho JY, Nam KH, Kim AR. In-vitro и in-vivo иммуномодулирующие эффекты сирингина. J Pharm Pharmacol. 2001. 9 (53): 1287–1294. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ниу Х.С., Лю И.М., Ченг Дж.Т. Гипогликемический эффект сирингина из Eleutherococcus senticosus у крыс с индуцированным стрептозотоцином диабетом. Planta Med. 2008. 2 (74): 109–113. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ниу Х.С., Сюй, Флорида, Лю И.М., Ченг Дж.Т. Повышение секреции бета-эндорфина сирингином, активным компонентом Eleutherococcus senticosus , оказывает антигипергликемическое действие у крыс с диабетом типа 1.Horm Metab Res. 2007. 12 (39): 894–898. [PubMed] [Google Scholar]
  • Tohda C, Ichimura M, Bai Y. Ингибирующие эффекты экстрактов Eleutherococcus senticosus на индуцированную амилоидом бета (25–35) атрофию нейритов и синаптическую потерю. J Pharmacol Sci. 2008. 3 (107): 329–339. [PubMed] [Google Scholar]
  • Бай Ю., Тохда С., Чжу С. Активные компоненты из сибирского женьшеня (Eleutherococcus senticosus) для защиты от индуцированной амилоидом бета (25–35) атрофии нейритов в культивируемых корковых нейронах крыс.J Nat Med. 2011. 3–4 (65): 417–423. [PubMed] [Google Scholar]
  • Токива Т., Ямазаки Т., Сакураи С. Противовоспалительный эффект элеутерозида E из Acanthopanax senticosus. Foods Food Ingred J Jpn. 2006. 7 (211): 576–582. [Google Scholar]
  • Хуан Л.З., Вэй Л., Чжао Х.Ф. Эффект элеутерозида E на поведенческие изменения в модели стресса депривации сна у мышей. Eur J Pharmacol. 2011. 2–3 (658): 150–155. [PubMed] [Google Scholar]
  • Хуанг Л.З., Хуанг Б.К., Йе К. Фракционирование на основе биоактивности для определения противоустойчивых свойств Acanthopanax senticosus .J Ethnopharmacol. 2011; 1 (133): 213–219. [PubMed] [Google Scholar]
  • Пелконен О., Урпейнен М.Т., Хаккола Дж. Ингибирование и индукция ферментов цитохрома Р450 человека: текущее состояние. Arch Toxicol. 2008. 10 (82): 667–715. [PubMed] [Google Scholar]
  • Гиббсон Г.Г., Лист П. Введение в метаболизм лекарств. Лондон: Блэки академический и профессиональный; 1994. [Google Scholar]
  • Bradford MM. Быстрый и чувствительный метод количественного определения количества белка в микрограммах, использующий принцип связывания белок-краситель.Анальная биохимия. 1976. 1–2 (72): 248–254. [PubMed] [Google Scholar]
  • Бьорнссон Т. Д., Каллаган Дж. Т., Эйнольф Х. Дж. Проведение исследований in vitro, и in vivo, лекарственного взаимодействия: перспективы фармацевтических исследований и производителей Америки (PhRMA). Утилизация наркотиков. 2003. 7 (31): 815–832. [PubMed] [Google Scholar]
  • Xia CH, Sun JG, Wang GJ. Взаимодействие между лекарственными травами: in vivo, и in vitro. влияние инъекции Shenmai, растительного препарата, на метаболическую активность печеночного цитохрома P450 3A1 / 2, 2C6, 1A2 и 2E1 у крыс.Planta Med. 2009. 3 (76): 245–250. [PubMed] [Google Scholar]
  • Баббар С., Чанда С., Блей К. Ингибирование и индукция ферментов цитохрома Р450 человека капсаицином in vitro. Xenobiotica. 2010. 12 (40): 807–816. [PubMed] [Google Scholar]
  • Файер Дж. Л., Петулло Д. М., Ринг Б. Дж. Новый анализ активности тестостерон-6-бета-гидроксилазы для изучения метаболизма, ингибирования и индукции CYP3A in vitro . J Pharmacol Toxicol Methods. 2002. 2 (46): 117–123. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ходжастех С.К., Прабху С., Кенни-младший.Химические ингибиторы изоформ цитохрома P450 в микросомах печени человека: переоценка селективности изоформы P450. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2011; 1 (36): 11–16. [PubMed] [Google Scholar]
  • Донован Дж. Л., ДеВейн С. Л., Чавин К. Д.. Сибирский женьшень (Eleutheroccus senticosus) влияет на активность CYP2D6 и CYP3A4 у нормальных добровольцев. Утилизация наркотиков. 2003. 5 (31): 519–522. [PubMed] [Google Scholar]
  • Martignoni M, Groothuis GM, de Kanter R. Видовые различия между мышами, крысами, собаками, обезьянами и человеческим CYP-опосредованным метаболизмом, ингибированием и индукцией лекарств.Мнение эксперта Drug Metab Toxicol. 2006; 2 (6): 875–894. DOI: 10.1517 / 17425255.2.6.875. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Turpeinen M, Ghiciuc C, Opritoui M, Tursas L, Pelkonen O, Pasanen M. Прогностическая ценность животных моделей метаболизма, опосредованного цитохромом P450 (CYP) человека: сравнительное исследование в пробирка. Xenobiotica. 2007. 37 (12): 1367–1377. DOI: 10.1080 / 00498250701658312. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Obach RS. Ингибирование ферментов цитохрома P450 человека составляющими St.Зверобой . травяной препарат, используемый при лечении депрессии. J Pharmacol Exp Ther. 2000. 1 (294): 88–95. [PubMed] [Google Scholar]
  • Winitthana T, Niwattisaiwong N, Patarapanich C. In vitro ингибирующие эффекты азиатикозида и мадекассозида на цитохром P450 человека. Toxicol In Vitro. 2011. 4 (25): 890–896. [PubMed] [Google Scholar]
  • Цю Ф., Чжан Р., Сун Дж. Ингибирующие эффекты семи компонентов экстракта даншен ​​на каталитическую активность фермента цитохрома P450 в микросомах печени человека.Утилизация наркотиков. 2008. 7 (36): 1308–1314. [PubMed] [Google Scholar]
  • Чаттерджи П., Франклин М.Р. Ингибирование человеческого цитохрома p450 и образование промежуточных метаболических комплексов экстрактом желтокорня и его метилендиоксифенильными компонентами. Утилизация наркотиков. 2003. 11 (31): 1391–1397. [PubMed] [Google Scholar]
  • Пектонг Д., Мартин Х., Абади С. Дифференциальное ингибирование цитохрома Р450 печени крысы и человека с помощью экстракта Andrographis paniculata и андрографолида. Этнофармакол.2008. 3 (115): 432–440. [PubMed] [Google Scholar]
  • Пандит С., Мукерджи П.К., Поннусанкар С. Опосредованное метаболизмом взаимодействие альфа-азарона и Acorus calamus с CYP3A4 и CYP2D6. Фитотерапия. 2011. 3 (82): 369–374. [PubMed] [Google Scholar]
  • Лю Дж., Лю Й., Лю Р. Влияние Flos carthami на CYP2D6 и фармакокинетику метопролола у крыс. Evid Based Complement Alternat Med. 2011. с. 207076. DOI: 10.1155 / 2011/207076. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Доемер Дж., Вайс Дж., МакГрегор Г.П., Аппель К.Оценка сухого экстракта из расторопши ( Silybum marianum ) на предмет влияния на активность цитохрома-P450 в печени человека. Toxicol In Vitro. 2011; 1 (25): 21–27. [PubMed] [Google Scholar]
  • Цао Y, Ян X. Исследование эффектов 36 случаев пропофола в сочетании с Acanthopanax Injection для лечения пациентов с бессонницей. Чжунго Ши Юн И Яо. 2011; 14 (6): 135. [Google Scholar]
  • Чу X, Лю Д. 60 случаев инъекции Acanthopanax в сочетании с инъекцией холина при лечении головокружения шейки матки.J Tradit Chin Med. 2011; 10 (20): 1699–1700. [Google Scholar]
  • Gai Y, Zhang T. Клиническое исследование эффекта Acanthopanax Injection в сочетании с липосомальным алпростадилом при лечении диабетической нефропатии IV стадии. J Tradit Chin Med. 2011. 4 (18): 535–537. [Google Scholar]
  • Du Y. Анализ литературы о 228 случаях побочных реакций на лекарства, вызванных инъекцией Acanthopanax Senticosus . Чжунго Линь Чуанг Синь И Сюэ. 2011; 10 (4): 946–948. [Google Scholar]
  • Ху Дж, Шан Х, Ли Дж, Чжан Л.521 случай побочных реакций на инъекцию элеутерококка колючего на основе 944 исследований. J Evid Based Med. 2010. 2 (10): 182–188. [Google Scholar]

Влияние элеутерозида B и элеутерозида E на активность цитохрома P450 в микросомах печени крыс

BMC Complement Altern Med. 2014; 14: 1.

, # 1 , # 1 , 1 , 2 , 1 и 1

Sixun Guo

1 Аптечный отдел Вторая дочерняя больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

Ян Лю

1 Кафедра фармацевтики, Вторая дочерняя больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

Чжипин Линь

1 Аптечный отдел , Вторая дочерняя больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

Sheng Tai

2 Отделение общей хирургии, Вторая дочерняя больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

Шуо Инь

1 Кафедра фармации, Вторая больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

Гаофэн Лю

1 Деп. кафедра аптеки, вторая дочерняя больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

1 Фармацевтическое отделение, вторая дочерняя больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

2 Департамент общей хирургии, Вторая дочерняя больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

Автор, ответственный за переписку.

# Распространяется поровну.

Поступило 16.07.2013 г .; Принято 13 декабря 2013 г.

Copyright © 2014 Guo et al .; лицензиат BioMed Central Ltd. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальная работа процитирована должным образом. Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Предпосылки

Химические вещества, содержащиеся в растительных продуктах, могут вызывать неожиданную токсичность или побочные эффекты из-за возможности изменения активности CYP450 при совместном применении с другими лекарствами. Eleutherococcus senticosus (ES) широко использовался в качестве традиционного лекарственного средства на травах и в качестве популярных пищевых добавок на травах и часто вводился совместно со многими другими лекарствами. Основными биологически активными составляющими ES считались элеутерозиды, включая элеутерозид B (EB) и элеутерозид E (EE). Это исследование должно было изучить влияние EB и EE на CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 в микросомах печени крысы in vitro .

Метод

Зондовые препараты толбутамида (TB), декстрометорфана (DM), хлорзоксазона (CLZ) и тестостерона (TS), а также элеутерозиды различных концентраций были добавлены в инкубационные системы микросом печени крысы in vitro .После инкубации использовались проверенные методы ВЭЖХ для количественного определения соответствующих метаболитов.

Результаты

Результаты показали, что EB и EE проявляют слабое ингибирование активности CYP2C9 и CYP2E1, но не влияют на активность CYP2D6 и CYP3A4. Расчетные значения IC 50 для EB и EE составили 193,20 мкМ и 188,36 мкМ для CYP2E1, 595,66 мкМ и 261,82 мкМ для CYP2C9 соответственно. Кинетический анализ показал, что ингибирование CYP2E1 EB и EE лучше всего подходит для смешанного типа со значением Ki 183.95 мкМ и 171,63 мкМ соответственно.

Выводы

Эти результаты показывают, что EB и EE могут ингибировать метаболизм лекарств, метаболизируемых с помощью CYP2C9 и CYP2E1, и могут увеличивать токсичность лекарств.

Ключевые слова: элеутерозид B, элеутерозид E, цитохром P450, in vitro

Фон

Eleutherococcus senticosus (ES, Acanthopanax senticosus ), также называемый Cибирский женьшень u в регионе Сибирского женьшеня в Китае относится к семейству Araliaceae , в основном распространены в дальневосточном регионе России, северо-востоке Китая, Японии и Корее.Это лекарственное растение, которому более 2000 лет, согласно записям китайской медицины, оно также известно как мощное тонизирующее растение с впечатляющим рядом преимуществ для здоровья. Это лекарственное растение популярно не только в Китае и России, но и входит в 10 популярных пищевых добавок на травах, используемых в США [1]. В последнее время ЭС привлекает все большее внимание из-за его превосходного воздействия на бодрящую селезенку, улучшающую печень и питательные почки [2], и во всем мире было проведено множество химических, фармакологических и клинических исследований ЭС [3,4].Основными биологически активными составляющими ES считались элеутерозиды, включая элеутерозид B (EB) и элеутерозид E (EE) (рисунок). В качестве стандарта качества ЭС количество ЭБ и ЭЭ должно составлять более 0,8% в соответствии с «Фармакопеей США» и «Европейской фармакопеей» [5]. ЭБ обладал антистрессовым, противоутомляющим [6], антиоксидантным [7], противорадиационным, противоязвенным, противовоспалительным [8], иммунопотенцирующим [9], иммуномодулирующим [10], антидиабетическим эффектами. [11,12] и т. Д.Кроме того, EB и EE показали очевидные защитные эффекты против атрофии нейритов и гибели нервных клеток [13,14]. Кроме того, EE оказывает значительное противовоспалительное действие за счет подавления экспрессии генов воспалительных белков и защитных эффектов при ишемии сердца [15]. Кроме того, ЭЭ обладает потенциальной способностью смягчать изменения поведения, вызванные недосыпанием [16] и утомляемостью как при физической, так и при умственной усталости [17].

Химическая структура элеутерозида B и элеутерозида E. Glc связаны β-D-гликозидными связями. (A) Элеутерозид B (B) Элеутерозид E

Цитохром P450 (CYP450), наиболее важные ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, с наибольшим количеством и наибольшим количеством изоформ CYP, присутствующих в печени. Хорошо известно, что CYP450 играет жизненно важную роль в метаболизме используемых в настоящее время лекарств. Большинство лекарств метаболизируются через несколько основных изоформ CYP. По оценкам, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 и CYP2E1 участвуют в метаболизме примерно 85% лекарств в клинической практике [18].Поскольку эти подтипы метаболизируют множество лекарств, лекарственные взаимодействия (DDI) потенциально могут возникать при совместном введении нескольких лекарств. Следовательно, оценка воздействия на изоформы CYP лекарств важна для прогнозирования потенциальных DDI. Ингибирование ферментов CYP450 является наиболее важной причиной, вызывающей DDI, что повышает токсичность лекарств.

Насколько нам известно, это первое исследование, посвященное потенциальной роли EB и EE в DDI, опосредованных CYP450. Настоящее исследование было проведено для изучения влияния EB и EE на активность CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 в микросомах печени крыс и на механизмы in vitro , которые можно использовать для прогнозирования вероятности взаимодействия лекарственных растений с травами. предоставление справочных материалов для корреляционных исследований и снижение риска употребления наркотиков.

Методы

Химические вещества и реагенты

Толбутамид был приобретен у Dr. Ehrenstorfer GmbH (Аугсбург, Германия). 4-гидрокситолбутамид и 6-гидроксихлорзоксазон были получены от Toronto Research Chemicals Inc. (Северный Йорк, Канада). Декстрометорфан, декстрорфан и хлорзоксазон были поставлены компанией Sigma-Aldrich Co. (Сент-Луис, Миссури, США). Тестостерон был получен от International Laboratory Limited (Сан-Бруно, Калифорния, США). 6β-гидрокситестостерон был приобретен у BD Biosciences Co.(Уоберн, Массачусетс, США). Фенацетин, ацетат кортизона, EB и EE были получены от Национального института контроля фармацевтических и биологических продуктов (Пекин, Китай). НАДФН был получен от Roche Diagnostics GmbH (Мангейм, Германия). Все остальные реагенты были чистыми для ВЭЖХ или аналитической чистоты.

Приготовление микросом печени крысы

Крысы Wistar (180 ± 20 г, самцы) были предоставлены Экспериментальным центром на животных Харбинского медицинского университета (Харбин, Китай), который был полностью аккредитован Руководством по уходу и использованию лаборатории. Животные Национального института здоровья.Протокол был одобрен Комитетом по этике Харбинского медицинского университета (номер разрешения: HMUIRB20120011), и с крысами обращались в соответствии со всеми рекомендациями, сформулированными Национальным обществом медицинских исследований и Руководством по уходу и использованию. лабораторных животных. Микросомы печени крысы получали из ткани печени методом дифференциального ультрацентрифугирования [19], упаковывали и хранили при -80 ° C для дальнейшего анализа. Эти операции проводились во льдах. Концентрацию белка в микросомах определяли по методу Брэдфорда [20].

Тесты субстрата зонда цитохрома P450

Анализ толбутамида и 4-метигидроксилирования для CYP2C9

Система инкубации CYP2C9 in vitro содержала фосфатный буфер (100 мМ , pH 7,4), микросомальный белок печени (0,5 мг · мл -1 ), MgCl 2 (10 мМ), толбутамид (90 мкМ) и элеутерозиды в конечном объеме 200 мкл. Предварительно инкубировали 5 мин, реакцию инициировали добавлением НАДФН (концентрация при инкубации 1 мМ) и инкубационные системы инкубировали при 37 ° C в течение 60 мин.После инкубации добавляли 50 мкл ледяного ацетонитрила для прекращения реакции и добавляли фенацетин в конечной концентрации 20 мкМ в качестве внутреннего стандарта. Получив 5-минутную суспензию, смесь центрифугировали 30 минут при 12000 об / мин -1 . Супернатант объемом 20 мкл анализировали с помощью системы Waters HPLC 2010 (Waters, США, с насосом 600, УФ-детектором 996PAD и Millipore Systems). Толбутамид, 4-гидрокситолбутамид и фенацетин разделяли на обращенно-фазовой колонке Diamonsil C 18 (5 мкм, 4.6 мм × 200 мм). Температура колонки была установлена ​​на 35 ° C. Подвижная фаза при скорости потока 1 мл · мин -1 состояла из метанола и 0,1% уксусной кислоты (55:45, об. / Об.). УФ-детектирование проводилось на длине волны 229 нм. Органический растворитель, который находится в низкой концентрации (≤0,5%) во всех инкубационных системах, не повлияет на активность ферментов. Выход соответствующих метаболитов рассчитывали по стандартной кривой, построенной на основе известных концентраций чистых метаболитов.

Анализ декстрометорфана и O-деметилирования CYP2D6

Условия инкубации были такими же, как в разделе анализа толбутамида и 4-метигидроксилирования для CYP2C9.Микросомальный белок печени составлял 1,0 мг · мл -1 , и толбутамид был заменен 25 мкМ декстрометорфаном. Реакции прекращали добавлением 80 мкл ледяного ацетонитрила и внутреннего стандарта фенацетина (конечная концентрация 50 мкМ), денатурированный белок удаляли центрифугированием при 12000 об / мин -1 в течение 30 минут. Супернатант объемом 20 мкл вводили в систему ВЭЖХ с подвижной фазой метанола, воды, фосфата и триэтиламина (42: 58: 0,15: 0,3, об. / Об. / Об. / Об.) При скорости потока 1 мл · мин. -1 , детектирование проводилось на длине волны 280 нм.

Анализ хлорзоксазона и 6-гидроксилирования для CYP2E1

Каждая инкубационная смесь (200 мкл) включала микросомальный белок печени (0,75 мг. Мл -1 ), MgCl 2 (10 мМ) в 100 мМ фосфатном буфере (pH7. 4) и 25 мкМ хлорзоксазона. После 5-минутной предварительной инкубации все реакции были инициированы добавлением НАДФН (1 мМ) и проводились на водяной бане при 37 ° C в течение 30 минут, а затем были остановлены добавлением 150 мкл ледяного ацетонитрила и внутреннего стандарта ( 80 мкМ фенацетина).После центрифугирования при 12000 об / мин -1 в течение 30 минут 20 мкл супернатанта вводили в систему ВЭЖХ и элюировали смесью метанол-вода (47:53) со скоростью потока 1,0 мл · мин -1. , УФ-поглощение контролировали при 287 нм.

Анализ тестостерона и 6β-гидроксилирования для CYP3A4
Раствор

тестостерона (в метаноле, конечная концентрация 100 мкМ) упаривали досуха в атмосфере азота на водяной бане при 40 ° C, затем добавляли дополнительные реагенты, чтобы получить конечный инкубационный объем 200 мкМ. мкл: микросомальный белок печени (0.5 мг · мл -1 ) в 50 мМ натрий-фосфатном буфере (pH 7,4) и MgCl 2 (10 мМ). После 5-минутной предварительной инкубации реакции были начаты с добавления НАДФН (1 мМ). После 30 мин инкубации при 37 ° C реакции останавливали органическим раствором (280 мкл ледяного ацетонитрила) и добавляли ацетат кортизона в качестве внутреннего стандарта с конечной концентрацией 12,5 мкМ. Смесь центрифугировали при 12000 об / мин -1 в течение 30 минут и 20 мкл супернатанта вводили в ВЭЖХ с УФ-детектированием при 245 нм.Подвижная фаза состояла из метанола и воды (65:35, об. / Об.), И скорость потока составляла 1,0 мл · мин -1 .

Определение K

m и V max

Кажущиеся значения K m (константа Михаэлиса) и V max (максимальная скорость реакции) определяли в диапазоне концентраций исследуемых лекарственных средств. Концентрации были следующими: толбутамид 3,5 ~ 600,0 мкМ, декстрометорфан 3,5 ~ 400,0 мкМ, хлорзоксазон 5,0 ~ 300,0 мкМ и тестостерон 12.5 ~ 500,0 мкМ. Другие условия инкубации были такими же, как и при анализе субстрата зонда Cytochrome P450 секции.

Определение эффектов EB и EE на активность CYP450

Чтобы оценить, влияют ли EB и EE на активность CYP450, были проведены анализы реакции зондового субстрата с EB или EE в концентрациях 0, 2, 10, 25, 50, 150, 300 мкМ в условиях, описанных ранее, с трехкратной инкубацией для каждой концентрации. Концентрации соответствующих субстратов зондов были выбраны в соответствии с K m , установленным в ферментно-кинетических анализах, описанных выше.Значения IC 50 (концентрация ингибитора, вызывающая 50% -ное ингибирование активности фермента) определяли на основании кривых концентрация-ингибирование.

Анализ ферментативных кинетических параметров

Были измерены точные константы ингибирования (значения K и ) и способы ингибирования были определены для компонентов, показывающих значения IC 50 менее 200 мкМ. Значения K i были определены в диапазоне концентраций подложек зондов (приблизительно K m /2, K m, 2K m и 4K m ) и различных концентрациях EB (0, 100, 200, 300 мкМ) и EE (0, 100, 200, 300 мкМ).Графики Диксона и Лайнуивера-Берка, а также вторые графики графически отображали данные для интерпретации режима ингибирования. Все эксперименты по отдельности проводились по три раза.

Результаты

Ферментативные кинетические параметры для CYP450 в микросомах печени крысы

Кажущиеся значения K m для 4-метилгидроксилирования толбутамида, O-деметилирования декстрометорфана, 6-гидроксилирования хлорзоксазона в микросомах печени и тестостерона 6β-гидроксилирования были. 94,80, 29.07, 30,42 и 103,81 мкМ соответственно. Значения V max для 4-метилгидроксилирования толбутамида, O-деметилирования декстрометорфана, 6-гидроксилирования хлорзоксазона и 6-гидроксилирования тестостерона в микросомах печени составили 1,57, 0,28, 0,05 и 2,71 нмоль / мин / мг белка, соответственно.

IC

50 для ингибирования EB и EE

Ингибирующую способность EB и EE определяли на основании кривых ингибирования концентрация-концентрация четырех изоформ CYP. Как показано на рисунке, EB ингибировал 4-метилгидроксилирование толбутамида (CYP2C9) с IC 50 , равным 595.66 мкМ и хлорзоксазон-6-гидроксилирование (CYP2E1) с IC 50 193,20 мкМ. Значения EE IC 50 составляли 261,82 мкМ для CYP2C9 и 188,36 мкМ для CYP2E1 (рисунок), соответственно. Результаты показали, что EB и EE могут ингибировать активность CYP2E1 и CYP2C9 в микросомах печени крыс. С другой стороны, EB и EE не вызывали ингибирования CYP2D6, CYP3A4, значения IC 50 не могли быть экстраполированы и рассчитаны.

Кривые концентрация-ингибирование ферментов CYP с помощью EB и EE (n = 3).

Тип ингибирования CYP2E1 EB и EE

Чтобы дополнительно охарактеризовать ингибирование активности CYP2E1 EB и EE, были рассчитаны значения K i и определен тип ингибирования с концентрациями EB и EE 0, 100, 200 , 300 мкМ. Графики Диксона и Лайнуивера-Берка показали, что ингибирование EB по отношению к CYP2E1 лучше всего соответствовало смешанному типу, а значение K i было оценено как 183,95 мкМ на вторичном графике наклонов графиков Лайнуивера-Берка по сравнению с концентрации ЭБ (рисунок).Кроме того, кинетическое исследование действия EE на фермент CYP2E1 показало, что ингибирование было смешанным с K i 171,63 мкМ (рисунок).

Кинетическое исследование действия EB на фермент CYP2E1 (A) График Диксона ингибирующего действия EB на хлорзоксазон-6-гидроксилирование (CYP2E1). (B) График Лайнуивера-Берка ингибирующего действия ЭБ на 6-гидроксилирование хлорзоксазона (CYP2E1). (C) Вторичный график наклонов графика Лайнуивера-Берка в зависимости от концентраций ЭБ.Каждая точка данных представляет собой среднее значение трех инкубаций.

Кинетическое исследование действия EE на фермент CYP2E1. (A) График Диксона ингибирующего действия EE на хлорзоксазон-6-гидроксилирование (CYP2E1). (B) График Лайнуивера-Берка ингибирующего действия EE на 6-гидроксилирование хлорзоксазона (CYP2E1). (C) Вторичный график наклонов графика Лайнуивера-Берка в зависимости от концентраций ЭБ. Каждая точка данных представляет собой среднее значение трех инкубаций.

Обсуждение

Эксперимент по инкубации микросом печени — это обычно используемый метод метаболизма лекарств in vitro , который рекомендован соответствующими руководящими принципами США [21].Микросомы печени состоят из множества ферментов, и мы выбрали толбутамид, декстрометорфан, хлорзоксазон и тестостерон, которые широко используются в качестве субстратов зондов для CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 соответственно в этом исследовании [22-25].

Настоящее исследование посвящено тому, что EB и EE проявляют слабое ингибирование активности CYP2C9, CYP2E1 крысы и не влияют на активность CYP2D6 и CYP3A4 в микросомах печени крысы in vitro . Значения EE и EB для IC 50 составили 193.20 мкМ и 188,36 мкМ для CYP2E1 и 595,66 мкМ и 261,82 мкМ для CYP2C9 соответственно. Кинетический анализ показал, что ингибирование CYP2E1 с помощью EB лучше всего соответствовало смешанному типу со значением K i , равным 183,95 мкМ, в то время как ингибирование CYP2E1 EE также лучше всего соответствовало смешанному способу со значением K i , равным 183,95 мкМ. 171,63 мкМ. Соответственно, Донован и др. оценили влияние стандартизованных экстрактов ЭС на активность CYP2D6 и CYP3A4 у нормальных добровольцев и обнаружили, что не было статистически значимых различий в фармакокинетических параметрах, определенных некомпартментным моделированием, что указывает на маловероятность ЭС. существенно влияют на активность CYP3A4 и CYP2D6 [26].

Наши результаты показывают, что EB и EE оказывают ингибирующее действие на CYP2C9 и CYP2E1 в микросомах печени крыс. Исследования показывают, что экстраполяция CYP2E1 между видами оказывается достаточно хорошей, и крысы, по-видимому, являются лучшей моделью для человека в этом отношении [27]. Основываясь на исследованиях метаболических субстратов, человеческий CYP2C9 соответствует крысиному CYP2C11, который имеет очень похожий метаболический субстрат с человеческим CYP2C9 [28].

CYP2C9 метаболизирует более 10% клинически используемых лекарств, включая антидепрессанты, гипогликемические средства, блокаторы ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные препараты, S-варфарин, диклофенак, толбутамид, глипизид, лозартан, флурбипрофен, флурбипрофен, флупрофеноксен, ибпроксен. сертралин, вальпроат, фенобарбитал, фенитоин, флувастатин, тамоксифен и др. [16,28].CYP2E1 также играет важную роль в метаболизме многих распространенных фармацевтических препаратов, включая нифедипин, эритромицин, ацетаминофен, энфлуран, этанол и галотан [16,28]. Ингибирование может привести к увеличению концентрации в плазме и токсичности сопутствующих препаратов, особенно для препаратов с узкими терапевтическими окнами, таких как варфарин, фенобарбитал и фенитоин. Следует уделять больше внимания при одновременном применении ЭС с этими препаратами. Однако необходимо провести дальнейшие клинические исследования, чтобы доказать, может ли ингибирование EB и EE на CYP2C9 или CYP2E1 изменить фармакокинетику этих препаратов и усилить их нежелательные лекарственные реакции при их совместном введении с ES.

Предыдущие исследования показали, что одновременный прием травяных препаратов и фармацевтических препаратов может повлиять на метаболизм лекарств и значительно повысить риск серьезных побочных реакций. Например, сообщалось о взаимодействии варфарина и зверобоя, и механизм, с помощью которого зверобой активирует ферменты CYP450, возможно, является наиболее изученной идеей [29]. Кроме того, сообщалось о клинической значимости взаимодействий с травами, касающимися взаимодействий Salvia (Danshen), Flos carthami , Centella asiatica , Andrographis paniculata , Silybum marianum , Acorus calamus. и Goldenseal с различными изоформами CYP450 [30-36].ЭС широко использовался в качестве традиционной лечебной травы и популярных пищевых добавок на травах, и часто вводился совместно со многими другими лекарственными средствами [37-41]. Настоящее исследование может облегчить прогнозирование возможных взаимодействий между травами и лекарственными препаратами, когда ЭС используется в сочетании с другими лекарственными средствами. лекарств и снизить частоту взаимодействий, опосредованных CYP450.

Заключение

В заключение, EB и EE ингибируют активность CYP2C9 и CYP2E1, но не влияют на CYP2D6 и CYP3A4 в микросомах печени крысы in vitro .Оба соединения проявляют ингибирование смешанного типа CYP2C9 и CYP2E1. Результаты показывают, что как EB, так и EE могут вызывать потенциальные лекарственные взаимодействия с лекарствами, которые метаболизируются CYP2C9 и CYP2E1. Однако ингибирующие эффекты EB и EE на оба CYP были относительно слабыми, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить, являются ли слабые ингибирующие эффекты обоих соединений на две изоформы CYP450 клинически значимыми.

Конкурирующие интересы

Авторы статьи заявляют, что у них нет конкурирующих интересов, и в отношении рукописи не существует ни конкурирующих финансовых интересов, ни конкурирующих нефинансовых интересов.

Вклад авторов

SG и YL выполнили дизайн исследования и сбор данных ВЭЖХ. ZL и TS участвовали в подготовке RLM и дизайне соответствующего исследования. SY участвовал в статистическом анализе. GL участвовал в составлении и редактировании рукописи. Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись.

Благодарность

Работа выполнена при финансовой поддержке Национального фонда естественных наук Китая (81173659) и Фонда естественных наук провинции Хэйлунцзян (D201044).

Список литературы

  • Li T. Сибирский женьшень. Конная техника. 2001; 11: 79–84. [Google Scholar]
  • Фармакопейная комиссия Китайской Народной Республики. Фармакопея Китайской Народной Республики. Пекин: China Medical Science Press; 2010. [Google Scholar]
  • Drozd J, Sawicka T, Prosińska J. Оценка гуморальной активности Eleutherococcus senticosus. Acta Pol Pharm. 2002. 59 (5): 395–401. [PubMed] [Google Scholar]
  • Хань Ю.М., Ши XQ. Прогресс исследований Eleutherococcus senticosus.J Tradit Chin Med. 2011; 1: 54–55. [Google Scholar]
  • Zhu YY, Wei XH. Определение элеутерозида B и элеутерозида E в Acanthopanax senticosus с помощью HPLC-PAD. Чин Фарм Дж. 2011; 16 (46): 1280–1282. [Google Scholar]
  • Li C, Wang XY, Hu XW. Определение элеутерозида B во фракции против усталости Acanthopanax senticosus с помощью ВЭЖХ. Чжунго Чжун Яо За Чжи. 2008. 23 (33): 2800–2802. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ли С., Сон Д., Рю Дж. Антиоксидантная активность стеблей Acanthopanax senticosus и их лигнановых компонентов.Arch Pharm Res. 2004. 1 (27): 106–110. [PubMed] [Google Scholar]
  • Диас Ланца AM, Абад Мартинес MJ, Фернандес Мателлано Л., Рекуэро Карретеро С. Лигнан и фенилпропаноидные гликозиды из Phillyrea latifolia и их противовоспалительная активность in vitro . Planta Med. 2001. 3 (67): 219–223. [PubMed] [Google Scholar]
  • Капил А., Шарма С. Иммуностимулирующие соединения из Tinospora cordifolia . J Ethnopharmacol. 1997. 2 (58): 89–95. [PubMed] [Google Scholar]
  • Cho JY, Nam KH, Kim AR. In-vitro и in-vivo иммуномодулирующие эффекты сирингина. J Pharm Pharmacol. 2001. 9 (53): 1287–1294. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ниу Х.С., Лю И.М., Ченг Дж.Т. Гипогликемический эффект сирингина из Eleutherococcus senticosus у крыс с индуцированным стрептозотоцином диабетом. Planta Med. 2008. 2 (74): 109–113. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ниу Х.С., Сюй, Флорида, Лю И.М., Ченг Дж.Т. Повышение секреции бета-эндорфина сирингином, активным компонентом Eleutherococcus senticosus , оказывает антигипергликемическое действие у крыс с диабетом типа 1.Horm Metab Res. 2007. 12 (39): 894–898. [PubMed] [Google Scholar]
  • Tohda C, Ichimura M, Bai Y. Ингибирующие эффекты экстрактов Eleutherococcus senticosus на индуцированную амилоидом бета (25–35) атрофию нейритов и синаптическую потерю. J Pharmacol Sci. 2008. 3 (107): 329–339. [PubMed] [Google Scholar]
  • Бай Ю., Тохда С., Чжу С. Активные компоненты из сибирского женьшеня (Eleutherococcus senticosus) для защиты от индуцированной амилоидом бета (25–35) атрофии нейритов в культивируемых корковых нейронах крыс.J Nat Med. 2011. 3–4 (65): 417–423. [PubMed] [Google Scholar]
  • Токива Т., Ямазаки Т., Сакураи С. Противовоспалительный эффект элеутерозида E из Acanthopanax senticosus. Foods Food Ingred J Jpn. 2006. 7 (211): 576–582. [Google Scholar]
  • Хуан Л.З., Вэй Л., Чжао Х.Ф. Эффект элеутерозида E на поведенческие изменения в модели стресса депривации сна у мышей. Eur J Pharmacol. 2011. 2–3 (658): 150–155. [PubMed] [Google Scholar]
  • Хуанг Л.З., Хуанг Б.К., Йе К. Фракционирование на основе биоактивности для определения противоустойчивых свойств Acanthopanax senticosus .J Ethnopharmacol. 2011; 1 (133): 213–219. [PubMed] [Google Scholar]
  • Пелконен О., Урпейнен М.Т., Хаккола Дж. Ингибирование и индукция ферментов цитохрома Р450 человека: текущее состояние. Arch Toxicol. 2008. 10 (82): 667–715. [PubMed] [Google Scholar]
  • Гиббсон Г.Г., Лист П. Введение в метаболизм лекарств. Лондон: Блэки академический и профессиональный; 1994. [Google Scholar]
  • Bradford MM. Быстрый и чувствительный метод количественного определения количества белка в микрограммах, использующий принцип связывания белок-краситель.Анальная биохимия. 1976. 1–2 (72): 248–254. [PubMed] [Google Scholar]
  • Бьорнссон Т. Д., Каллаган Дж. Т., Эйнольф Х. Дж. Проведение исследований in vitro, и in vivo, лекарственного взаимодействия: перспективы фармацевтических исследований и производителей Америки (PhRMA). Утилизация наркотиков. 2003. 7 (31): 815–832. [PubMed] [Google Scholar]
  • Xia CH, Sun JG, Wang GJ. Взаимодействие между лекарственными травами: in vivo, и in vitro. влияние инъекции Shenmai, растительного препарата, на метаболическую активность печеночного цитохрома P450 3A1 / 2, 2C6, 1A2 и 2E1 у крыс.Planta Med. 2009. 3 (76): 245–250. [PubMed] [Google Scholar]
  • Баббар С., Чанда С., Блей К. Ингибирование и индукция ферментов цитохрома Р450 человека капсаицином in vitro. Xenobiotica. 2010. 12 (40): 807–816. [PubMed] [Google Scholar]
  • Файер Дж. Л., Петулло Д. М., Ринг Б. Дж. Новый анализ активности тестостерон-6-бета-гидроксилазы для изучения метаболизма, ингибирования и индукции CYP3A in vitro . J Pharmacol Toxicol Methods. 2002. 2 (46): 117–123. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ходжастех С.К., Прабху С., Кенни-младший.Химические ингибиторы изоформ цитохрома P450 в микросомах печени человека: переоценка селективности изоформы P450. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2011; 1 (36): 11–16. [PubMed] [Google Scholar]
  • Донован Дж. Л., ДеВейн С. Л., Чавин К. Д.. Сибирский женьшень (Eleutheroccus senticosus) влияет на активность CYP2D6 и CYP3A4 у нормальных добровольцев. Утилизация наркотиков. 2003. 5 (31): 519–522. [PubMed] [Google Scholar]
  • Martignoni M, Groothuis GM, de Kanter R. Видовые различия между мышами, крысами, собаками, обезьянами и человеческим CYP-опосредованным метаболизмом, ингибированием и индукцией лекарств.Мнение эксперта Drug Metab Toxicol. 2006; 2 (6): 875–894. DOI: 10.1517 / 17425255.2.6.875. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Turpeinen M, Ghiciuc C, Opritoui M, Tursas L, Pelkonen O, Pasanen M. Прогностическая ценность животных моделей метаболизма, опосредованного цитохромом P450 (CYP) человека: сравнительное исследование в пробирка. Xenobiotica. 2007. 37 (12): 1367–1377. DOI: 10.1080 / 00498250701658312. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Obach RS. Ингибирование ферментов цитохрома P450 человека составляющими St.Зверобой . травяной препарат, используемый при лечении депрессии. J Pharmacol Exp Ther. 2000. 1 (294): 88–95. [PubMed] [Google Scholar]
  • Winitthana T, Niwattisaiwong N, Patarapanich C. In vitro ингибирующие эффекты азиатикозида и мадекассозида на цитохром P450 человека. Toxicol In Vitro. 2011. 4 (25): 890–896. [PubMed] [Google Scholar]
  • Цю Ф., Чжан Р., Сун Дж. Ингибирующие эффекты семи компонентов экстракта даншен ​​на каталитическую активность фермента цитохрома P450 в микросомах печени человека.Утилизация наркотиков. 2008. 7 (36): 1308–1314. [PubMed] [Google Scholar]
  • Чаттерджи П., Франклин М.Р. Ингибирование человеческого цитохрома p450 и образование промежуточных метаболических комплексов экстрактом желтокорня и его метилендиоксифенильными компонентами. Утилизация наркотиков. 2003. 11 (31): 1391–1397. [PubMed] [Google Scholar]
  • Пектонг Д., Мартин Х., Абади С. Дифференциальное ингибирование цитохрома Р450 печени крысы и человека с помощью экстракта Andrographis paniculata и андрографолида. Этнофармакол.2008. 3 (115): 432–440. [PubMed] [Google Scholar]
  • Пандит С., Мукерджи П.К., Поннусанкар С. Опосредованное метаболизмом взаимодействие альфа-азарона и Acorus calamus с CYP3A4 и CYP2D6. Фитотерапия. 2011. 3 (82): 369–374. [PubMed] [Google Scholar]
  • Лю Дж., Лю Й., Лю Р. Влияние Flos carthami на CYP2D6 и фармакокинетику метопролола у крыс. Evid Based Complement Alternat Med. 2011. с. 207076. DOI: 10.1155 / 2011/207076. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Доемер Дж., Вайс Дж., МакГрегор Г.П., Аппель К.Оценка сухого экстракта из расторопши ( Silybum marianum ) на предмет влияния на активность цитохрома-P450 в печени человека. Toxicol In Vitro. 2011; 1 (25): 21–27. [PubMed] [Google Scholar]
  • Цао Y, Ян X. Исследование эффектов 36 случаев пропофола в сочетании с Acanthopanax Injection для лечения пациентов с бессонницей. Чжунго Ши Юн И Яо. 2011; 14 (6): 135. [Google Scholar]
  • Чу X, Лю Д. 60 случаев инъекции Acanthopanax в сочетании с инъекцией холина при лечении головокружения шейки матки.J Tradit Chin Med. 2011; 10 (20): 1699–1700. [Google Scholar]
  • Gai Y, Zhang T. Клиническое исследование эффекта Acanthopanax Injection в сочетании с липосомальным алпростадилом при лечении диабетической нефропатии IV стадии. J Tradit Chin Med. 2011. 4 (18): 535–537. [Google Scholar]
  • Du Y. Анализ литературы о 228 случаях побочных реакций на лекарства, вызванных инъекцией Acanthopanax Senticosus . Чжунго Линь Чуанг Синь И Сюэ. 2011; 10 (4): 946–948. [Google Scholar]
  • Ху Дж, Шан Х, Ли Дж, Чжан Л.521 случай побочных реакций на инъекцию элеутерококка колючего на основе 944 исследований. J Evid Based Med. 2010. 2 (10): 182–188. [Google Scholar]

Влияние элеутерозида B и элеутерозида E на активность цитохрома P450 в микросомах печени крыс

BMC Complement Altern Med. 2014; 14: 1.

, # 1 , # 1 , 1 , 2 , 1 и 1

Sixun Guo

1 Аптечный отдел Вторая дочерняя больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

Ян Лю

1 Кафедра фармацевтики, Вторая дочерняя больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

Чжипин Линь

1 Аптечный отдел , Вторая дочерняя больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

Sheng Tai

2 Отделение общей хирургии, Вторая дочерняя больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

Шуо Инь

1 Кафедра фармации, Вторая больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

Гаофэн Лю

1 Деп. кафедра аптеки, вторая дочерняя больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

1 Фармацевтическое отделение, вторая дочерняя больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

2 Департамент общей хирургии, Вторая дочерняя больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

Автор, ответственный за переписку.

# Распространяется поровну.

Поступило 16.07.2013 г .; Принято 13 декабря 2013 г.

Copyright © 2014 Guo et al .; лицензиат BioMed Central Ltd. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальная работа процитирована должным образом. Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Предпосылки

Химические вещества, содержащиеся в растительных продуктах, могут вызывать неожиданную токсичность или побочные эффекты из-за возможности изменения активности CYP450 при совместном применении с другими лекарствами. Eleutherococcus senticosus (ES) широко использовался в качестве традиционного лекарственного средства на травах и в качестве популярных пищевых добавок на травах и часто вводился совместно со многими другими лекарствами. Основными биологически активными составляющими ES считались элеутерозиды, включая элеутерозид B (EB) и элеутерозид E (EE). Это исследование должно было изучить влияние EB и EE на CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 в микросомах печени крысы in vitro .

Метод

Зондовые препараты толбутамида (TB), декстрометорфана (DM), хлорзоксазона (CLZ) и тестостерона (TS), а также элеутерозиды различных концентраций были добавлены в инкубационные системы микросом печени крысы in vitro .После инкубации использовались проверенные методы ВЭЖХ для количественного определения соответствующих метаболитов.

Результаты

Результаты показали, что EB и EE проявляют слабое ингибирование активности CYP2C9 и CYP2E1, но не влияют на активность CYP2D6 и CYP3A4. Расчетные значения IC 50 для EB и EE составили 193,20 мкМ и 188,36 мкМ для CYP2E1, 595,66 мкМ и 261,82 мкМ для CYP2C9 соответственно. Кинетический анализ показал, что ингибирование CYP2E1 EB и EE лучше всего подходит для смешанного типа со значением Ki 183.95 мкМ и 171,63 мкМ соответственно.

Выводы

Эти результаты показывают, что EB и EE могут ингибировать метаболизм лекарств, метаболизируемых с помощью CYP2C9 и CYP2E1, и могут увеличивать токсичность лекарств.

Ключевые слова: элеутерозид B, элеутерозид E, цитохром P450, in vitro

Фон

Eleutherococcus senticosus (ES, Acanthopanax senticosus ), также называемый Cибирский женьшень u в регионе Сибирского женьшеня в Китае относится к семейству Araliaceae , в основном распространены в дальневосточном регионе России, северо-востоке Китая, Японии и Корее.Это лекарственное растение, которому более 2000 лет, согласно записям китайской медицины, оно также известно как мощное тонизирующее растение с впечатляющим рядом преимуществ для здоровья. Это лекарственное растение популярно не только в Китае и России, но и входит в 10 популярных пищевых добавок на травах, используемых в США [1]. В последнее время ЭС привлекает все большее внимание из-за его превосходного воздействия на бодрящую селезенку, улучшающую печень и питательные почки [2], и во всем мире было проведено множество химических, фармакологических и клинических исследований ЭС [3,4].Основными биологически активными составляющими ES считались элеутерозиды, включая элеутерозид B (EB) и элеутерозид E (EE) (рисунок). В качестве стандарта качества ЭС количество ЭБ и ЭЭ должно составлять более 0,8% в соответствии с «Фармакопеей США» и «Европейской фармакопеей» [5]. ЭБ обладал антистрессовым, противоутомляющим [6], антиоксидантным [7], противорадиационным, противоязвенным, противовоспалительным [8], иммунопотенцирующим [9], иммуномодулирующим [10], антидиабетическим эффектами. [11,12] и т. Д.Кроме того, EB и EE показали очевидные защитные эффекты против атрофии нейритов и гибели нервных клеток [13,14]. Кроме того, EE оказывает значительное противовоспалительное действие за счет подавления экспрессии генов воспалительных белков и защитных эффектов при ишемии сердца [15]. Кроме того, ЭЭ обладает потенциальной способностью смягчать изменения поведения, вызванные недосыпанием [16] и утомляемостью как при физической, так и при умственной усталости [17].

Химическая структура элеутерозида B и элеутерозида E. Glc связаны β-D-гликозидными связями. (A) Элеутерозид B (B) Элеутерозид E

Цитохром P450 (CYP450), наиболее важные ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, с наибольшим количеством и наибольшим количеством изоформ CYP, присутствующих в печени. Хорошо известно, что CYP450 играет жизненно важную роль в метаболизме используемых в настоящее время лекарств. Большинство лекарств метаболизируются через несколько основных изоформ CYP. По оценкам, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 и CYP2E1 участвуют в метаболизме примерно 85% лекарств в клинической практике [18].Поскольку эти подтипы метаболизируют множество лекарств, лекарственные взаимодействия (DDI) потенциально могут возникать при совместном введении нескольких лекарств. Следовательно, оценка воздействия на изоформы CYP лекарств важна для прогнозирования потенциальных DDI. Ингибирование ферментов CYP450 является наиболее важной причиной, вызывающей DDI, что повышает токсичность лекарств.

Насколько нам известно, это первое исследование, посвященное потенциальной роли EB и EE в DDI, опосредованных CYP450. Настоящее исследование было проведено для изучения влияния EB и EE на активность CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 в микросомах печени крыс и на механизмы in vitro , которые можно использовать для прогнозирования вероятности взаимодействия лекарственных растений с травами. предоставление справочных материалов для корреляционных исследований и снижение риска употребления наркотиков.

Методы

Химические вещества и реагенты

Толбутамид был приобретен у Dr. Ehrenstorfer GmbH (Аугсбург, Германия). 4-гидрокситолбутамид и 6-гидроксихлорзоксазон были получены от Toronto Research Chemicals Inc. (Северный Йорк, Канада). Декстрометорфан, декстрорфан и хлорзоксазон были поставлены компанией Sigma-Aldrich Co. (Сент-Луис, Миссури, США). Тестостерон был получен от International Laboratory Limited (Сан-Бруно, Калифорния, США). 6β-гидрокситестостерон был приобретен у BD Biosciences Co.(Уоберн, Массачусетс, США). Фенацетин, ацетат кортизона, EB и EE были получены от Национального института контроля фармацевтических и биологических продуктов (Пекин, Китай). НАДФН был получен от Roche Diagnostics GmbH (Мангейм, Германия). Все остальные реагенты были чистыми для ВЭЖХ или аналитической чистоты.

Приготовление микросом печени крысы

Крысы Wistar (180 ± 20 г, самцы) были предоставлены Экспериментальным центром на животных Харбинского медицинского университета (Харбин, Китай), который был полностью аккредитован Руководством по уходу и использованию лаборатории. Животные Национального института здоровья.Протокол был одобрен Комитетом по этике Харбинского медицинского университета (номер разрешения: HMUIRB20120011), и с крысами обращались в соответствии со всеми рекомендациями, сформулированными Национальным обществом медицинских исследований и Руководством по уходу и использованию. лабораторных животных. Микросомы печени крысы получали из ткани печени методом дифференциального ультрацентрифугирования [19], упаковывали и хранили при -80 ° C для дальнейшего анализа. Эти операции проводились во льдах. Концентрацию белка в микросомах определяли по методу Брэдфорда [20].

Тесты субстрата зонда цитохрома P450

Анализ толбутамида и 4-метигидроксилирования для CYP2C9

Система инкубации CYP2C9 in vitro содержала фосфатный буфер (100 мМ , pH 7,4), микросомальный белок печени (0,5 мг · мл -1 ), MgCl 2 (10 мМ), толбутамид (90 мкМ) и элеутерозиды в конечном объеме 200 мкл. Предварительно инкубировали 5 мин, реакцию инициировали добавлением НАДФН (концентрация при инкубации 1 мМ) и инкубационные системы инкубировали при 37 ° C в течение 60 мин.После инкубации добавляли 50 мкл ледяного ацетонитрила для прекращения реакции и добавляли фенацетин в конечной концентрации 20 мкМ в качестве внутреннего стандарта. Получив 5-минутную суспензию, смесь центрифугировали 30 минут при 12000 об / мин -1 . Супернатант объемом 20 мкл анализировали с помощью системы Waters HPLC 2010 (Waters, США, с насосом 600, УФ-детектором 996PAD и Millipore Systems). Толбутамид, 4-гидрокситолбутамид и фенацетин разделяли на обращенно-фазовой колонке Diamonsil C 18 (5 мкм, 4.6 мм × 200 мм). Температура колонки была установлена ​​на 35 ° C. Подвижная фаза при скорости потока 1 мл · мин -1 состояла из метанола и 0,1% уксусной кислоты (55:45, об. / Об.). УФ-детектирование проводилось на длине волны 229 нм. Органический растворитель, который находится в низкой концентрации (≤0,5%) во всех инкубационных системах, не повлияет на активность ферментов. Выход соответствующих метаболитов рассчитывали по стандартной кривой, построенной на основе известных концентраций чистых метаболитов.

Анализ декстрометорфана и O-деметилирования CYP2D6

Условия инкубации были такими же, как в разделе анализа толбутамида и 4-метигидроксилирования для CYP2C9.Микросомальный белок печени составлял 1,0 мг · мл -1 , и толбутамид был заменен 25 мкМ декстрометорфаном. Реакции прекращали добавлением 80 мкл ледяного ацетонитрила и внутреннего стандарта фенацетина (конечная концентрация 50 мкМ), денатурированный белок удаляли центрифугированием при 12000 об / мин -1 в течение 30 минут. Супернатант объемом 20 мкл вводили в систему ВЭЖХ с подвижной фазой метанола, воды, фосфата и триэтиламина (42: 58: 0,15: 0,3, об. / Об. / Об. / Об.) При скорости потока 1 мл · мин. -1 , детектирование проводилось на длине волны 280 нм.

Анализ хлорзоксазона и 6-гидроксилирования для CYP2E1

Каждая инкубационная смесь (200 мкл) включала микросомальный белок печени (0,75 мг. Мл -1 ), MgCl 2 (10 мМ) в 100 мМ фосфатном буфере (pH7. 4) и 25 мкМ хлорзоксазона. После 5-минутной предварительной инкубации все реакции были инициированы добавлением НАДФН (1 мМ) и проводились на водяной бане при 37 ° C в течение 30 минут, а затем были остановлены добавлением 150 мкл ледяного ацетонитрила и внутреннего стандарта ( 80 мкМ фенацетина).После центрифугирования при 12000 об / мин -1 в течение 30 минут 20 мкл супернатанта вводили в систему ВЭЖХ и элюировали смесью метанол-вода (47:53) со скоростью потока 1,0 мл · мин -1. , УФ-поглощение контролировали при 287 нм.

Анализ тестостерона и 6β-гидроксилирования для CYP3A4
Раствор

тестостерона (в метаноле, конечная концентрация 100 мкМ) упаривали досуха в атмосфере азота на водяной бане при 40 ° C, затем добавляли дополнительные реагенты, чтобы получить конечный инкубационный объем 200 мкМ. мкл: микросомальный белок печени (0.5 мг · мл -1 ) в 50 мМ натрий-фосфатном буфере (pH 7,4) и MgCl 2 (10 мМ). После 5-минутной предварительной инкубации реакции были начаты с добавления НАДФН (1 мМ). После 30 мин инкубации при 37 ° C реакции останавливали органическим раствором (280 мкл ледяного ацетонитрила) и добавляли ацетат кортизона в качестве внутреннего стандарта с конечной концентрацией 12,5 мкМ. Смесь центрифугировали при 12000 об / мин -1 в течение 30 минут и 20 мкл супернатанта вводили в ВЭЖХ с УФ-детектированием при 245 нм.Подвижная фаза состояла из метанола и воды (65:35, об. / Об.), И скорость потока составляла 1,0 мл · мин -1 .

Определение K

m и V max

Кажущиеся значения K m (константа Михаэлиса) и V max (максимальная скорость реакции) определяли в диапазоне концентраций исследуемых лекарственных средств. Концентрации были следующими: толбутамид 3,5 ~ 600,0 мкМ, декстрометорфан 3,5 ~ 400,0 мкМ, хлорзоксазон 5,0 ~ 300,0 мкМ и тестостерон 12.5 ~ 500,0 мкМ. Другие условия инкубации были такими же, как и при анализе субстрата зонда Cytochrome P450 секции.

Определение эффектов EB и EE на активность CYP450

Чтобы оценить, влияют ли EB и EE на активность CYP450, были проведены анализы реакции зондового субстрата с EB или EE в концентрациях 0, 2, 10, 25, 50, 150, 300 мкМ в условиях, описанных ранее, с трехкратной инкубацией для каждой концентрации. Концентрации соответствующих субстратов зондов были выбраны в соответствии с K m , установленным в ферментно-кинетических анализах, описанных выше.Значения IC 50 (концентрация ингибитора, вызывающая 50% -ное ингибирование активности фермента) определяли на основании кривых концентрация-ингибирование.

Анализ ферментативных кинетических параметров

Были измерены точные константы ингибирования (значения K и ) и способы ингибирования были определены для компонентов, показывающих значения IC 50 менее 200 мкМ. Значения K i были определены в диапазоне концентраций подложек зондов (приблизительно K m /2, K m, 2K m и 4K m ) и различных концентрациях EB (0, 100, 200, 300 мкМ) и EE (0, 100, 200, 300 мкМ).Графики Диксона и Лайнуивера-Берка, а также вторые графики графически отображали данные для интерпретации режима ингибирования. Все эксперименты по отдельности проводились по три раза.

Результаты

Ферментативные кинетические параметры для CYP450 в микросомах печени крысы

Кажущиеся значения K m для 4-метилгидроксилирования толбутамида, O-деметилирования декстрометорфана, 6-гидроксилирования хлорзоксазона в микросомах печени и тестостерона 6β-гидроксилирования были. 94,80, 29.07, 30,42 и 103,81 мкМ соответственно. Значения V max для 4-метилгидроксилирования толбутамида, O-деметилирования декстрометорфана, 6-гидроксилирования хлорзоксазона и 6-гидроксилирования тестостерона в микросомах печени составили 1,57, 0,28, 0,05 и 2,71 нмоль / мин / мг белка, соответственно.

IC

50 для ингибирования EB и EE

Ингибирующую способность EB и EE определяли на основании кривых ингибирования концентрация-концентрация четырех изоформ CYP. Как показано на рисунке, EB ингибировал 4-метилгидроксилирование толбутамида (CYP2C9) с IC 50 , равным 595.66 мкМ и хлорзоксазон-6-гидроксилирование (CYP2E1) с IC 50 193,20 мкМ. Значения EE IC 50 составляли 261,82 мкМ для CYP2C9 и 188,36 мкМ для CYP2E1 (рисунок), соответственно. Результаты показали, что EB и EE могут ингибировать активность CYP2E1 и CYP2C9 в микросомах печени крыс. С другой стороны, EB и EE не вызывали ингибирования CYP2D6, CYP3A4, значения IC 50 не могли быть экстраполированы и рассчитаны.

Кривые концентрация-ингибирование ферментов CYP с помощью EB и EE (n = 3).

Тип ингибирования CYP2E1 EB и EE

Чтобы дополнительно охарактеризовать ингибирование активности CYP2E1 EB и EE, были рассчитаны значения K i и определен тип ингибирования с концентрациями EB и EE 0, 100, 200 , 300 мкМ. Графики Диксона и Лайнуивера-Берка показали, что ингибирование EB по отношению к CYP2E1 лучше всего соответствовало смешанному типу, а значение K i было оценено как 183,95 мкМ на вторичном графике наклонов графиков Лайнуивера-Берка по сравнению с концентрации ЭБ (рисунок).Кроме того, кинетическое исследование действия EE на фермент CYP2E1 показало, что ингибирование было смешанным с K i 171,63 мкМ (рисунок).

Кинетическое исследование действия EB на фермент CYP2E1 (A) График Диксона ингибирующего действия EB на хлорзоксазон-6-гидроксилирование (CYP2E1). (B) График Лайнуивера-Берка ингибирующего действия ЭБ на 6-гидроксилирование хлорзоксазона (CYP2E1). (C) Вторичный график наклонов графика Лайнуивера-Берка в зависимости от концентраций ЭБ.Каждая точка данных представляет собой среднее значение трех инкубаций.

Кинетическое исследование действия EE на фермент CYP2E1. (A) График Диксона ингибирующего действия EE на хлорзоксазон-6-гидроксилирование (CYP2E1). (B) График Лайнуивера-Берка ингибирующего действия EE на 6-гидроксилирование хлорзоксазона (CYP2E1). (C) Вторичный график наклонов графика Лайнуивера-Берка в зависимости от концентраций ЭБ. Каждая точка данных представляет собой среднее значение трех инкубаций.

Обсуждение

Эксперимент по инкубации микросом печени — это обычно используемый метод метаболизма лекарств in vitro , который рекомендован соответствующими руководящими принципами США [21].Микросомы печени состоят из множества ферментов, и мы выбрали толбутамид, декстрометорфан, хлорзоксазон и тестостерон, которые широко используются в качестве субстратов зондов для CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 соответственно в этом исследовании [22-25].

Настоящее исследование посвящено тому, что EB и EE проявляют слабое ингибирование активности CYP2C9, CYP2E1 крысы и не влияют на активность CYP2D6 и CYP3A4 в микросомах печени крысы in vitro . Значения EE и EB для IC 50 составили 193.20 мкМ и 188,36 мкМ для CYP2E1 и 595,66 мкМ и 261,82 мкМ для CYP2C9 соответственно. Кинетический анализ показал, что ингибирование CYP2E1 с помощью EB лучше всего соответствовало смешанному типу со значением K i , равным 183,95 мкМ, в то время как ингибирование CYP2E1 EE также лучше всего соответствовало смешанному способу со значением K i , равным 183,95 мкМ. 171,63 мкМ. Соответственно, Донован и др. оценили влияние стандартизованных экстрактов ЭС на активность CYP2D6 и CYP3A4 у нормальных добровольцев и обнаружили, что не было статистически значимых различий в фармакокинетических параметрах, определенных некомпартментным моделированием, что указывает на маловероятность ЭС. существенно влияют на активность CYP3A4 и CYP2D6 [26].

Наши результаты показывают, что EB и EE оказывают ингибирующее действие на CYP2C9 и CYP2E1 в микросомах печени крыс. Исследования показывают, что экстраполяция CYP2E1 между видами оказывается достаточно хорошей, и крысы, по-видимому, являются лучшей моделью для человека в этом отношении [27]. Основываясь на исследованиях метаболических субстратов, человеческий CYP2C9 соответствует крысиному CYP2C11, который имеет очень похожий метаболический субстрат с человеческим CYP2C9 [28].

CYP2C9 метаболизирует более 10% клинически используемых лекарств, включая антидепрессанты, гипогликемические средства, блокаторы ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные препараты, S-варфарин, диклофенак, толбутамид, глипизид, лозартан, флурбипрофен, флурбипрофен, флупрофеноксен, ибпроксен. сертралин, вальпроат, фенобарбитал, фенитоин, флувастатин, тамоксифен и др. [16,28].CYP2E1 также играет важную роль в метаболизме многих распространенных фармацевтических препаратов, включая нифедипин, эритромицин, ацетаминофен, энфлуран, этанол и галотан [16,28]. Ингибирование может привести к увеличению концентрации в плазме и токсичности сопутствующих препаратов, особенно для препаратов с узкими терапевтическими окнами, таких как варфарин, фенобарбитал и фенитоин. Следует уделять больше внимания при одновременном применении ЭС с этими препаратами. Однако необходимо провести дальнейшие клинические исследования, чтобы доказать, может ли ингибирование EB и EE на CYP2C9 или CYP2E1 изменить фармакокинетику этих препаратов и усилить их нежелательные лекарственные реакции при их совместном введении с ES.

Предыдущие исследования показали, что одновременный прием травяных препаратов и фармацевтических препаратов может повлиять на метаболизм лекарств и значительно повысить риск серьезных побочных реакций. Например, сообщалось о взаимодействии варфарина и зверобоя, и механизм, с помощью которого зверобой активирует ферменты CYP450, возможно, является наиболее изученной идеей [29]. Кроме того, сообщалось о клинической значимости взаимодействий с травами, касающимися взаимодействий Salvia (Danshen), Flos carthami , Centella asiatica , Andrographis paniculata , Silybum marianum , Acorus calamus. и Goldenseal с различными изоформами CYP450 [30-36].ЭС широко использовался в качестве традиционной лечебной травы и популярных пищевых добавок на травах, и часто вводился совместно со многими другими лекарственными средствами [37-41]. Настоящее исследование может облегчить прогнозирование возможных взаимодействий между травами и лекарственными препаратами, когда ЭС используется в сочетании с другими лекарственными средствами. лекарств и снизить частоту взаимодействий, опосредованных CYP450.

Заключение

В заключение, EB и EE ингибируют активность CYP2C9 и CYP2E1, но не влияют на CYP2D6 и CYP3A4 в микросомах печени крысы in vitro .Оба соединения проявляют ингибирование смешанного типа CYP2C9 и CYP2E1. Результаты показывают, что как EB, так и EE могут вызывать потенциальные лекарственные взаимодействия с лекарствами, которые метаболизируются CYP2C9 и CYP2E1. Однако ингибирующие эффекты EB и EE на оба CYP были относительно слабыми, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить, являются ли слабые ингибирующие эффекты обоих соединений на две изоформы CYP450 клинически значимыми.

Конкурирующие интересы

Авторы статьи заявляют, что у них нет конкурирующих интересов, и в отношении рукописи не существует ни конкурирующих финансовых интересов, ни конкурирующих нефинансовых интересов.

Вклад авторов

SG и YL выполнили дизайн исследования и сбор данных ВЭЖХ. ZL и TS участвовали в подготовке RLM и дизайне соответствующего исследования. SY участвовал в статистическом анализе. GL участвовал в составлении и редактировании рукописи. Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись.

Благодарность

Работа выполнена при финансовой поддержке Национального фонда естественных наук Китая (81173659) и Фонда естественных наук провинции Хэйлунцзян (D201044).

Список литературы

  • Li T. Сибирский женьшень. Конная техника. 2001; 11: 79–84. [Google Scholar]
  • Фармакопейная комиссия Китайской Народной Республики. Фармакопея Китайской Народной Республики. Пекин: China Medical Science Press; 2010. [Google Scholar]
  • Drozd J, Sawicka T, Prosińska J. Оценка гуморальной активности Eleutherococcus senticosus. Acta Pol Pharm. 2002. 59 (5): 395–401. [PubMed] [Google Scholar]
  • Хань Ю.М., Ши XQ. Прогресс исследований Eleutherococcus senticosus.J Tradit Chin Med. 2011; 1: 54–55. [Google Scholar]
  • Zhu YY, Wei XH. Определение элеутерозида B и элеутерозида E в Acanthopanax senticosus с помощью HPLC-PAD. Чин Фарм Дж. 2011; 16 (46): 1280–1282. [Google Scholar]
  • Li C, Wang XY, Hu XW. Определение элеутерозида B во фракции против усталости Acanthopanax senticosus с помощью ВЭЖХ. Чжунго Чжун Яо За Чжи. 2008. 23 (33): 2800–2802. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ли С., Сон Д., Рю Дж. Антиоксидантная активность стеблей Acanthopanax senticosus и их лигнановых компонентов.Arch Pharm Res. 2004. 1 (27): 106–110. [PubMed] [Google Scholar]
  • Диас Ланца AM, Абад Мартинес MJ, Фернандес Мателлано Л., Рекуэро Карретеро С. Лигнан и фенилпропаноидные гликозиды из Phillyrea latifolia и их противовоспалительная активность in vitro . Planta Med. 2001. 3 (67): 219–223. [PubMed] [Google Scholar]
  • Капил А., Шарма С. Иммуностимулирующие соединения из Tinospora cordifolia . J Ethnopharmacol. 1997. 2 (58): 89–95. [PubMed] [Google Scholar]
  • Cho JY, Nam KH, Kim AR. In-vitro и in-vivo иммуномодулирующие эффекты сирингина. J Pharm Pharmacol. 2001. 9 (53): 1287–1294. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ниу Х.С., Лю И.М., Ченг Дж.Т. Гипогликемический эффект сирингина из Eleutherococcus senticosus у крыс с индуцированным стрептозотоцином диабетом. Planta Med. 2008. 2 (74): 109–113. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ниу Х.С., Сюй, Флорида, Лю И.М., Ченг Дж.Т. Повышение секреции бета-эндорфина сирингином, активным компонентом Eleutherococcus senticosus , оказывает антигипергликемическое действие у крыс с диабетом типа 1.Horm Metab Res. 2007. 12 (39): 894–898. [PubMed] [Google Scholar]
  • Tohda C, Ichimura M, Bai Y. Ингибирующие эффекты экстрактов Eleutherococcus senticosus на индуцированную амилоидом бета (25–35) атрофию нейритов и синаптическую потерю. J Pharmacol Sci. 2008. 3 (107): 329–339. [PubMed] [Google Scholar]
  • Бай Ю., Тохда С., Чжу С. Активные компоненты из сибирского женьшеня (Eleutherococcus senticosus) для защиты от индуцированной амилоидом бета (25–35) атрофии нейритов в культивируемых корковых нейронах крыс.J Nat Med. 2011. 3–4 (65): 417–423. [PubMed] [Google Scholar]
  • Токива Т., Ямазаки Т., Сакураи С. Противовоспалительный эффект элеутерозида E из Acanthopanax senticosus. Foods Food Ingred J Jpn. 2006. 7 (211): 576–582. [Google Scholar]
  • Хуан Л.З., Вэй Л., Чжао Х.Ф. Эффект элеутерозида E на поведенческие изменения в модели стресса депривации сна у мышей. Eur J Pharmacol. 2011. 2–3 (658): 150–155. [PubMed] [Google Scholar]
  • Хуанг Л.З., Хуанг Б.К., Йе К. Фракционирование на основе биоактивности для определения противоустойчивых свойств Acanthopanax senticosus .J Ethnopharmacol. 2011; 1 (133): 213–219. [PubMed] [Google Scholar]
  • Пелконен О., Урпейнен М.Т., Хаккола Дж. Ингибирование и индукция ферментов цитохрома Р450 человека: текущее состояние. Arch Toxicol. 2008. 10 (82): 667–715. [PubMed] [Google Scholar]
  • Гиббсон Г.Г., Лист П. Введение в метаболизм лекарств. Лондон: Блэки академический и профессиональный; 1994. [Google Scholar]
  • Bradford MM. Быстрый и чувствительный метод количественного определения количества белка в микрограммах, использующий принцип связывания белок-краситель.Анальная биохимия. 1976. 1–2 (72): 248–254. [PubMed] [Google Scholar]
  • Бьорнссон Т. Д., Каллаган Дж. Т., Эйнольф Х. Дж. Проведение исследований in vitro, и in vivo, лекарственного взаимодействия: перспективы фармацевтических исследований и производителей Америки (PhRMA). Утилизация наркотиков. 2003. 7 (31): 815–832. [PubMed] [Google Scholar]
  • Xia CH, Sun JG, Wang GJ. Взаимодействие между лекарственными травами: in vivo, и in vitro. влияние инъекции Shenmai, растительного препарата, на метаболическую активность печеночного цитохрома P450 3A1 / 2, 2C6, 1A2 и 2E1 у крыс.Planta Med. 2009. 3 (76): 245–250. [PubMed] [Google Scholar]
  • Баббар С., Чанда С., Блей К. Ингибирование и индукция ферментов цитохрома Р450 человека капсаицином in vitro. Xenobiotica. 2010. 12 (40): 807–816. [PubMed] [Google Scholar]
  • Файер Дж. Л., Петулло Д. М., Ринг Б. Дж. Новый анализ активности тестостерон-6-бета-гидроксилазы для изучения метаболизма, ингибирования и индукции CYP3A in vitro . J Pharmacol Toxicol Methods. 2002. 2 (46): 117–123. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ходжастех С.К., Прабху С., Кенни-младший.Химические ингибиторы изоформ цитохрома P450 в микросомах печени человека: переоценка селективности изоформы P450. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2011; 1 (36): 11–16. [PubMed] [Google Scholar]
  • Донован Дж. Л., ДеВейн С. Л., Чавин К. Д.. Сибирский женьшень (Eleutheroccus senticosus) влияет на активность CYP2D6 и CYP3A4 у нормальных добровольцев. Утилизация наркотиков. 2003. 5 (31): 519–522. [PubMed] [Google Scholar]
  • Martignoni M, Groothuis GM, de Kanter R. Видовые различия между мышами, крысами, собаками, обезьянами и человеческим CYP-опосредованным метаболизмом, ингибированием и индукцией лекарств.Мнение эксперта Drug Metab Toxicol. 2006; 2 (6): 875–894. DOI: 10.1517 / 17425255.2.6.875. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Turpeinen M, Ghiciuc C, Opritoui M, Tursas L, Pelkonen O, Pasanen M. Прогностическая ценность животных моделей метаболизма, опосредованного цитохромом P450 (CYP) человека: сравнительное исследование в пробирка. Xenobiotica. 2007. 37 (12): 1367–1377. DOI: 10.1080 / 00498250701658312. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Obach RS. Ингибирование ферментов цитохрома P450 человека составляющими St.Зверобой . травяной препарат, используемый при лечении депрессии. J Pharmacol Exp Ther. 2000. 1 (294): 88–95. [PubMed] [Google Scholar]
  • Winitthana T, Niwattisaiwong N, Patarapanich C. In vitro ингибирующие эффекты азиатикозида и мадекассозида на цитохром P450 человека. Toxicol In Vitro. 2011. 4 (25): 890–896. [PubMed] [Google Scholar]
  • Цю Ф., Чжан Р., Сун Дж. Ингибирующие эффекты семи компонентов экстракта даншен ​​на каталитическую активность фермента цитохрома P450 в микросомах печени человека.Утилизация наркотиков. 2008. 7 (36): 1308–1314. [PubMed] [Google Scholar]
  • Чаттерджи П., Франклин М.Р. Ингибирование человеческого цитохрома p450 и образование промежуточных метаболических комплексов экстрактом желтокорня и его метилендиоксифенильными компонентами. Утилизация наркотиков. 2003. 11 (31): 1391–1397. [PubMed] [Google Scholar]
  • Пектонг Д., Мартин Х., Абади С. Дифференциальное ингибирование цитохрома Р450 печени крысы и человека с помощью экстракта Andrographis paniculata и андрографолида. Этнофармакол.2008. 3 (115): 432–440. [PubMed] [Google Scholar]
  • Пандит С., Мукерджи П.К., Поннусанкар С. Опосредованное метаболизмом взаимодействие альфа-азарона и Acorus calamus с CYP3A4 и CYP2D6. Фитотерапия. 2011. 3 (82): 369–374. [PubMed] [Google Scholar]
  • Лю Дж., Лю Й., Лю Р. Влияние Flos carthami на CYP2D6 и фармакокинетику метопролола у крыс. Evid Based Complement Alternat Med. 2011. с. 207076. DOI: 10.1155 / 2011/207076. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Доемер Дж., Вайс Дж., МакГрегор Г.П., Аппель К.Оценка сухого экстракта из расторопши ( Silybum marianum ) на предмет влияния на активность цитохрома-P450 в печени человека. Toxicol In Vitro. 2011; 1 (25): 21–27. [PubMed] [Google Scholar]
  • Цао Y, Ян X. Исследование эффектов 36 случаев пропофола в сочетании с Acanthopanax Injection для лечения пациентов с бессонницей. Чжунго Ши Юн И Яо. 2011; 14 (6): 135. [Google Scholar]
  • Чу X, Лю Д. 60 случаев инъекции Acanthopanax в сочетании с инъекцией холина при лечении головокружения шейки матки.J Tradit Chin Med. 2011; 10 (20): 1699–1700. [Google Scholar]
  • Gai Y, Zhang T. Клиническое исследование эффекта Acanthopanax Injection в сочетании с липосомальным алпростадилом при лечении диабетической нефропатии IV стадии. J Tradit Chin Med. 2011. 4 (18): 535–537. [Google Scholar]
  • Du Y. Анализ литературы о 228 случаях побочных реакций на лекарства, вызванных инъекцией Acanthopanax Senticosus . Чжунго Линь Чуанг Синь И Сюэ. 2011; 10 (4): 946–948. [Google Scholar]
  • Ху Дж, Шан Х, Ли Дж, Чжан Л.521 случай побочных реакций на инъекцию элеутерококка колючего на основе 944 исследований. J Evid Based Med. 2010. 2 (10): 182–188. [Google Scholar]

Влияние элеутерозида B и элеутерозида E на активность цитохрома P450 в микросомах печени крыс

BMC Complement Altern Med. 2014; 14: 1.

, # 1 , # 1 , 1 , 2 , 1 и 1

Sixun Guo

1 Аптечный отдел Вторая дочерняя больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

Ян Лю

1 Кафедра фармацевтики, Вторая дочерняя больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

Чжипин Линь

1 Аптечный отдел , Вторая дочерняя больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

Sheng Tai

2 Отделение общей хирургии, Вторая дочерняя больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

Шуо Инь

1 Кафедра фармации, Вторая больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

Гаофэн Лю

1 Деп. кафедра аптеки, вторая дочерняя больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

1 Фармацевтическое отделение, вторая дочерняя больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

2 Департамент общей хирургии, Вторая дочерняя больница Харбинского медицинского университета, Харбин 150086, Китай

Автор, ответственный за переписку.

# Распространяется поровну.

Поступило 16.07.2013 г .; Принято 13 декабря 2013 г.

Copyright © 2014 Guo et al .; лицензиат BioMed Central Ltd. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что оригинальная работа процитирована должным образом. Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

Предпосылки

Химические вещества, содержащиеся в растительных продуктах, могут вызывать неожиданную токсичность или побочные эффекты из-за возможности изменения активности CYP450 при совместном применении с другими лекарствами. Eleutherococcus senticosus (ES) широко использовался в качестве традиционного лекарственного средства на травах и в качестве популярных пищевых добавок на травах и часто вводился совместно со многими другими лекарствами. Основными биологически активными составляющими ES считались элеутерозиды, включая элеутерозид B (EB) и элеутерозид E (EE). Это исследование должно было изучить влияние EB и EE на CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 в микросомах печени крысы in vitro .

Метод

Зондовые препараты толбутамида (TB), декстрометорфана (DM), хлорзоксазона (CLZ) и тестостерона (TS), а также элеутерозиды различных концентраций были добавлены в инкубационные системы микросом печени крысы in vitro .После инкубации использовались проверенные методы ВЭЖХ для количественного определения соответствующих метаболитов.

Результаты

Результаты показали, что EB и EE проявляют слабое ингибирование активности CYP2C9 и CYP2E1, но не влияют на активность CYP2D6 и CYP3A4. Расчетные значения IC 50 для EB и EE составили 193,20 мкМ и 188,36 мкМ для CYP2E1, 595,66 мкМ и 261,82 мкМ для CYP2C9 соответственно. Кинетический анализ показал, что ингибирование CYP2E1 EB и EE лучше всего подходит для смешанного типа со значением Ki 183.95 мкМ и 171,63 мкМ соответственно.

Выводы

Эти результаты показывают, что EB и EE могут ингибировать метаболизм лекарств, метаболизируемых с помощью CYP2C9 и CYP2E1, и могут увеличивать токсичность лекарств.

Ключевые слова: элеутерозид B, элеутерозид E, цитохром P450, in vitro

Фон

Eleutherococcus senticosus (ES, Acanthopanax senticosus ), также называемый Cибирский женьшень u в регионе Сибирского женьшеня в Китае относится к семейству Araliaceae , в основном распространены в дальневосточном регионе России, северо-востоке Китая, Японии и Корее.Это лекарственное растение, которому более 2000 лет, согласно записям китайской медицины, оно также известно как мощное тонизирующее растение с впечатляющим рядом преимуществ для здоровья. Это лекарственное растение популярно не только в Китае и России, но и входит в 10 популярных пищевых добавок на травах, используемых в США [1]. В последнее время ЭС привлекает все большее внимание из-за его превосходного воздействия на бодрящую селезенку, улучшающую печень и питательные почки [2], и во всем мире было проведено множество химических, фармакологических и клинических исследований ЭС [3,4].Основными биологически активными составляющими ES считались элеутерозиды, включая элеутерозид B (EB) и элеутерозид E (EE) (рисунок). В качестве стандарта качества ЭС количество ЭБ и ЭЭ должно составлять более 0,8% в соответствии с «Фармакопеей США» и «Европейской фармакопеей» [5]. ЭБ обладал антистрессовым, противоутомляющим [6], антиоксидантным [7], противорадиационным, противоязвенным, противовоспалительным [8], иммунопотенцирующим [9], иммуномодулирующим [10], антидиабетическим эффектами. [11,12] и т. Д.Кроме того, EB и EE показали очевидные защитные эффекты против атрофии нейритов и гибели нервных клеток [13,14]. Кроме того, EE оказывает значительное противовоспалительное действие за счет подавления экспрессии генов воспалительных белков и защитных эффектов при ишемии сердца [15]. Кроме того, ЭЭ обладает потенциальной способностью смягчать изменения поведения, вызванные недосыпанием [16] и утомляемостью как при физической, так и при умственной усталости [17].

Химическая структура элеутерозида B и элеутерозида E. Glc связаны β-D-гликозидными связями. (A) Элеутерозид B (B) Элеутерозид E

Цитохром P450 (CYP450), наиболее важные ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, с наибольшим количеством и наибольшим количеством изоформ CYP, присутствующих в печени. Хорошо известно, что CYP450 играет жизненно важную роль в метаболизме используемых в настоящее время лекарств. Большинство лекарств метаболизируются через несколько основных изоформ CYP. По оценкам, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 и CYP2E1 участвуют в метаболизме примерно 85% лекарств в клинической практике [18].Поскольку эти подтипы метаболизируют множество лекарств, лекарственные взаимодействия (DDI) потенциально могут возникать при совместном введении нескольких лекарств. Следовательно, оценка воздействия на изоформы CYP лекарств важна для прогнозирования потенциальных DDI. Ингибирование ферментов CYP450 является наиболее важной причиной, вызывающей DDI, что повышает токсичность лекарств.

Насколько нам известно, это первое исследование, посвященное потенциальной роли EB и EE в DDI, опосредованных CYP450. Настоящее исследование было проведено для изучения влияния EB и EE на активность CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 в микросомах печени крыс и на механизмы in vitro , которые можно использовать для прогнозирования вероятности взаимодействия лекарственных растений с травами. предоставление справочных материалов для корреляционных исследований и снижение риска употребления наркотиков.

Методы

Химические вещества и реагенты

Толбутамид был приобретен у Dr. Ehrenstorfer GmbH (Аугсбург, Германия). 4-гидрокситолбутамид и 6-гидроксихлорзоксазон были получены от Toronto Research Chemicals Inc. (Северный Йорк, Канада). Декстрометорфан, декстрорфан и хлорзоксазон были поставлены компанией Sigma-Aldrich Co. (Сент-Луис, Миссури, США). Тестостерон был получен от International Laboratory Limited (Сан-Бруно, Калифорния, США). 6β-гидрокситестостерон был приобретен у BD Biosciences Co.(Уоберн, Массачусетс, США). Фенацетин, ацетат кортизона, EB и EE были получены от Национального института контроля фармацевтических и биологических продуктов (Пекин, Китай). НАДФН был получен от Roche Diagnostics GmbH (Мангейм, Германия). Все остальные реагенты были чистыми для ВЭЖХ или аналитической чистоты.

Приготовление микросом печени крысы

Крысы Wistar (180 ± 20 г, самцы) были предоставлены Экспериментальным центром на животных Харбинского медицинского университета (Харбин, Китай), который был полностью аккредитован Руководством по уходу и использованию лаборатории. Животные Национального института здоровья.Протокол был одобрен Комитетом по этике Харбинского медицинского университета (номер разрешения: HMUIRB20120011), и с крысами обращались в соответствии со всеми рекомендациями, сформулированными Национальным обществом медицинских исследований и Руководством по уходу и использованию. лабораторных животных. Микросомы печени крысы получали из ткани печени методом дифференциального ультрацентрифугирования [19], упаковывали и хранили при -80 ° C для дальнейшего анализа. Эти операции проводились во льдах. Концентрацию белка в микросомах определяли по методу Брэдфорда [20].

Тесты субстрата зонда цитохрома P450

Анализ толбутамида и 4-метигидроксилирования для CYP2C9

Система инкубации CYP2C9 in vitro содержала фосфатный буфер (100 мМ , pH 7,4), микросомальный белок печени (0,5 мг · мл -1 ), MgCl 2 (10 мМ), толбутамид (90 мкМ) и элеутерозиды в конечном объеме 200 мкл. Предварительно инкубировали 5 мин, реакцию инициировали добавлением НАДФН (концентрация при инкубации 1 мМ) и инкубационные системы инкубировали при 37 ° C в течение 60 мин.После инкубации добавляли 50 мкл ледяного ацетонитрила для прекращения реакции и добавляли фенацетин в конечной концентрации 20 мкМ в качестве внутреннего стандарта. Получив 5-минутную суспензию, смесь центрифугировали 30 минут при 12000 об / мин -1 . Супернатант объемом 20 мкл анализировали с помощью системы Waters HPLC 2010 (Waters, США, с насосом 600, УФ-детектором 996PAD и Millipore Systems). Толбутамид, 4-гидрокситолбутамид и фенацетин разделяли на обращенно-фазовой колонке Diamonsil C 18 (5 мкм, 4.6 мм × 200 мм). Температура колонки была установлена ​​на 35 ° C. Подвижная фаза при скорости потока 1 мл · мин -1 состояла из метанола и 0,1% уксусной кислоты (55:45, об. / Об.). УФ-детектирование проводилось на длине волны 229 нм. Органический растворитель, который находится в низкой концентрации (≤0,5%) во всех инкубационных системах, не повлияет на активность ферментов. Выход соответствующих метаболитов рассчитывали по стандартной кривой, построенной на основе известных концентраций чистых метаболитов.

Анализ декстрометорфана и O-деметилирования CYP2D6

Условия инкубации были такими же, как в разделе анализа толбутамида и 4-метигидроксилирования для CYP2C9.Микросомальный белок печени составлял 1,0 мг · мл -1 , и толбутамид был заменен 25 мкМ декстрометорфаном. Реакции прекращали добавлением 80 мкл ледяного ацетонитрила и внутреннего стандарта фенацетина (конечная концентрация 50 мкМ), денатурированный белок удаляли центрифугированием при 12000 об / мин -1 в течение 30 минут. Супернатант объемом 20 мкл вводили в систему ВЭЖХ с подвижной фазой метанола, воды, фосфата и триэтиламина (42: 58: 0,15: 0,3, об. / Об. / Об. / Об.) При скорости потока 1 мл · мин. -1 , детектирование проводилось на длине волны 280 нм.

Анализ хлорзоксазона и 6-гидроксилирования для CYP2E1

Каждая инкубационная смесь (200 мкл) включала микросомальный белок печени (0,75 мг. Мл -1 ), MgCl 2 (10 мМ) в 100 мМ фосфатном буфере (pH7. 4) и 25 мкМ хлорзоксазона. После 5-минутной предварительной инкубации все реакции были инициированы добавлением НАДФН (1 мМ) и проводились на водяной бане при 37 ° C в течение 30 минут, а затем были остановлены добавлением 150 мкл ледяного ацетонитрила и внутреннего стандарта ( 80 мкМ фенацетина).После центрифугирования при 12000 об / мин -1 в течение 30 минут 20 мкл супернатанта вводили в систему ВЭЖХ и элюировали смесью метанол-вода (47:53) со скоростью потока 1,0 мл · мин -1. , УФ-поглощение контролировали при 287 нм.

Анализ тестостерона и 6β-гидроксилирования для CYP3A4
Раствор

тестостерона (в метаноле, конечная концентрация 100 мкМ) упаривали досуха в атмосфере азота на водяной бане при 40 ° C, затем добавляли дополнительные реагенты, чтобы получить конечный инкубационный объем 200 мкМ. мкл: микросомальный белок печени (0.5 мг · мл -1 ) в 50 мМ натрий-фосфатном буфере (pH 7,4) и MgCl 2 (10 мМ). После 5-минутной предварительной инкубации реакции были начаты с добавления НАДФН (1 мМ). После 30 мин инкубации при 37 ° C реакции останавливали органическим раствором (280 мкл ледяного ацетонитрила) и добавляли ацетат кортизона в качестве внутреннего стандарта с конечной концентрацией 12,5 мкМ. Смесь центрифугировали при 12000 об / мин -1 в течение 30 минут и 20 мкл супернатанта вводили в ВЭЖХ с УФ-детектированием при 245 нм.Подвижная фаза состояла из метанола и воды (65:35, об. / Об.), И скорость потока составляла 1,0 мл · мин -1 .

Определение K

m и V max

Кажущиеся значения K m (константа Михаэлиса) и V max (максимальная скорость реакции) определяли в диапазоне концентраций исследуемых лекарственных средств. Концентрации были следующими: толбутамид 3,5 ~ 600,0 мкМ, декстрометорфан 3,5 ~ 400,0 мкМ, хлорзоксазон 5,0 ~ 300,0 мкМ и тестостерон 12.5 ~ 500,0 мкМ. Другие условия инкубации были такими же, как и при анализе субстрата зонда Cytochrome P450 секции.

Определение эффектов EB и EE на активность CYP450

Чтобы оценить, влияют ли EB и EE на активность CYP450, были проведены анализы реакции зондового субстрата с EB или EE в концентрациях 0, 2, 10, 25, 50, 150, 300 мкМ в условиях, описанных ранее, с трехкратной инкубацией для каждой концентрации. Концентрации соответствующих субстратов зондов были выбраны в соответствии с K m , установленным в ферментно-кинетических анализах, описанных выше.Значения IC 50 (концентрация ингибитора, вызывающая 50% -ное ингибирование активности фермента) определяли на основании кривых концентрация-ингибирование.

Анализ ферментативных кинетических параметров

Были измерены точные константы ингибирования (значения K и ) и способы ингибирования были определены для компонентов, показывающих значения IC 50 менее 200 мкМ. Значения K i были определены в диапазоне концентраций подложек зондов (приблизительно K m /2, K m, 2K m и 4K m ) и различных концентрациях EB (0, 100, 200, 300 мкМ) и EE (0, 100, 200, 300 мкМ).Графики Диксона и Лайнуивера-Берка, а также вторые графики графически отображали данные для интерпретации режима ингибирования. Все эксперименты по отдельности проводились по три раза.

Результаты

Ферментативные кинетические параметры для CYP450 в микросомах печени крысы

Кажущиеся значения K m для 4-метилгидроксилирования толбутамида, O-деметилирования декстрометорфана, 6-гидроксилирования хлорзоксазона в микросомах печени и тестостерона 6β-гидроксилирования были. 94,80, 29.07, 30,42 и 103,81 мкМ соответственно. Значения V max для 4-метилгидроксилирования толбутамида, O-деметилирования декстрометорфана, 6-гидроксилирования хлорзоксазона и 6-гидроксилирования тестостерона в микросомах печени составили 1,57, 0,28, 0,05 и 2,71 нмоль / мин / мг белка, соответственно.

IC

50 для ингибирования EB и EE

Ингибирующую способность EB и EE определяли на основании кривых ингибирования концентрация-концентрация четырех изоформ CYP. Как показано на рисунке, EB ингибировал 4-метилгидроксилирование толбутамида (CYP2C9) с IC 50 , равным 595.66 мкМ и хлорзоксазон-6-гидроксилирование (CYP2E1) с IC 50 193,20 мкМ. Значения EE IC 50 составляли 261,82 мкМ для CYP2C9 и 188,36 мкМ для CYP2E1 (рисунок), соответственно. Результаты показали, что EB и EE могут ингибировать активность CYP2E1 и CYP2C9 в микросомах печени крыс. С другой стороны, EB и EE не вызывали ингибирования CYP2D6, CYP3A4, значения IC 50 не могли быть экстраполированы и рассчитаны.

Кривые концентрация-ингибирование ферментов CYP с помощью EB и EE (n = 3).

Тип ингибирования CYP2E1 EB и EE

Чтобы дополнительно охарактеризовать ингибирование активности CYP2E1 EB и EE, были рассчитаны значения K i и определен тип ингибирования с концентрациями EB и EE 0, 100, 200 , 300 мкМ. Графики Диксона и Лайнуивера-Берка показали, что ингибирование EB по отношению к CYP2E1 лучше всего соответствовало смешанному типу, а значение K i было оценено как 183,95 мкМ на вторичном графике наклонов графиков Лайнуивера-Берка по сравнению с концентрации ЭБ (рисунок).Кроме того, кинетическое исследование действия EE на фермент CYP2E1 показало, что ингибирование было смешанным с K i 171,63 мкМ (рисунок).

Кинетическое исследование действия EB на фермент CYP2E1 (A) График Диксона ингибирующего действия EB на хлорзоксазон-6-гидроксилирование (CYP2E1). (B) График Лайнуивера-Берка ингибирующего действия ЭБ на 6-гидроксилирование хлорзоксазона (CYP2E1). (C) Вторичный график наклонов графика Лайнуивера-Берка в зависимости от концентраций ЭБ.Каждая точка данных представляет собой среднее значение трех инкубаций.

Кинетическое исследование действия EE на фермент CYP2E1. (A) График Диксона ингибирующего действия EE на хлорзоксазон-6-гидроксилирование (CYP2E1). (B) График Лайнуивера-Берка ингибирующего действия EE на 6-гидроксилирование хлорзоксазона (CYP2E1). (C) Вторичный график наклонов графика Лайнуивера-Берка в зависимости от концентраций ЭБ. Каждая точка данных представляет собой среднее значение трех инкубаций.

Обсуждение

Эксперимент по инкубации микросом печени — это обычно используемый метод метаболизма лекарств in vitro , который рекомендован соответствующими руководящими принципами США [21].Микросомы печени состоят из множества ферментов, и мы выбрали толбутамид, декстрометорфан, хлорзоксазон и тестостерон, которые широко используются в качестве субстратов зондов для CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 соответственно в этом исследовании [22-25].

Настоящее исследование посвящено тому, что EB и EE проявляют слабое ингибирование активности CYP2C9, CYP2E1 крысы и не влияют на активность CYP2D6 и CYP3A4 в микросомах печени крысы in vitro . Значения EE и EB для IC 50 составили 193.20 мкМ и 188,36 мкМ для CYP2E1 и 595,66 мкМ и 261,82 мкМ для CYP2C9 соответственно. Кинетический анализ показал, что ингибирование CYP2E1 с помощью EB лучше всего соответствовало смешанному типу со значением K i , равным 183,95 мкМ, в то время как ингибирование CYP2E1 EE также лучше всего соответствовало смешанному способу со значением K i , равным 183,95 мкМ. 171,63 мкМ. Соответственно, Донован и др. оценили влияние стандартизованных экстрактов ЭС на активность CYP2D6 и CYP3A4 у нормальных добровольцев и обнаружили, что не было статистически значимых различий в фармакокинетических параметрах, определенных некомпартментным моделированием, что указывает на маловероятность ЭС. существенно влияют на активность CYP3A4 и CYP2D6 [26].

Наши результаты показывают, что EB и EE оказывают ингибирующее действие на CYP2C9 и CYP2E1 в микросомах печени крыс. Исследования показывают, что экстраполяция CYP2E1 между видами оказывается достаточно хорошей, и крысы, по-видимому, являются лучшей моделью для человека в этом отношении [27]. Основываясь на исследованиях метаболических субстратов, человеческий CYP2C9 соответствует крысиному CYP2C11, который имеет очень похожий метаболический субстрат с человеческим CYP2C9 [28].

CYP2C9 метаболизирует более 10% клинически используемых лекарств, включая антидепрессанты, гипогликемические средства, блокаторы ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные препараты, S-варфарин, диклофенак, толбутамид, глипизид, лозартан, флурбипрофен, флурбипрофен, флупрофеноксен, ибпроксен. сертралин, вальпроат, фенобарбитал, фенитоин, флувастатин, тамоксифен и др. [16,28].CYP2E1 также играет важную роль в метаболизме многих распространенных фармацевтических препаратов, включая нифедипин, эритромицин, ацетаминофен, энфлуран, этанол и галотан [16,28]. Ингибирование может привести к увеличению концентрации в плазме и токсичности сопутствующих препаратов, особенно для препаратов с узкими терапевтическими окнами, таких как варфарин, фенобарбитал и фенитоин. Следует уделять больше внимания при одновременном применении ЭС с этими препаратами. Однако необходимо провести дальнейшие клинические исследования, чтобы доказать, может ли ингибирование EB и EE на CYP2C9 или CYP2E1 изменить фармакокинетику этих препаратов и усилить их нежелательные лекарственные реакции при их совместном введении с ES.

Предыдущие исследования показали, что одновременный прием травяных препаратов и фармацевтических препаратов может повлиять на метаболизм лекарств и значительно повысить риск серьезных побочных реакций. Например, сообщалось о взаимодействии варфарина и зверобоя, и механизм, с помощью которого зверобой активирует ферменты CYP450, возможно, является наиболее изученной идеей [29]. Кроме того, сообщалось о клинической значимости взаимодействий с травами, касающимися взаимодействий Salvia (Danshen), Flos carthami , Centella asiatica , Andrographis paniculata , Silybum marianum , Acorus calamus. и Goldenseal с различными изоформами CYP450 [30-36].ЭС широко использовался в качестве традиционной лечебной травы и популярных пищевых добавок на травах, и часто вводился совместно со многими другими лекарственными средствами [37-41]. Настоящее исследование может облегчить прогнозирование возможных взаимодействий между травами и лекарственными препаратами, когда ЭС используется в сочетании с другими лекарственными средствами. лекарств и снизить частоту взаимодействий, опосредованных CYP450.

Заключение

В заключение, EB и EE ингибируют активность CYP2C9 и CYP2E1, но не влияют на CYP2D6 и CYP3A4 в микросомах печени крысы in vitro .Оба соединения проявляют ингибирование смешанного типа CYP2C9 и CYP2E1. Результаты показывают, что как EB, так и EE могут вызывать потенциальные лекарственные взаимодействия с лекарствами, которые метаболизируются CYP2C9 и CYP2E1. Однако ингибирующие эффекты EB и EE на оба CYP были относительно слабыми, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить, являются ли слабые ингибирующие эффекты обоих соединений на две изоформы CYP450 клинически значимыми.

Конкурирующие интересы

Авторы статьи заявляют, что у них нет конкурирующих интересов, и в отношении рукописи не существует ни конкурирующих финансовых интересов, ни конкурирующих нефинансовых интересов.

Вклад авторов

SG и YL выполнили дизайн исследования и сбор данных ВЭЖХ. ZL и TS участвовали в подготовке RLM и дизайне соответствующего исследования. SY участвовал в статистическом анализе. GL участвовал в составлении и редактировании рукописи. Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись.

Благодарность

Работа выполнена при финансовой поддержке Национального фонда естественных наук Китая (81173659) и Фонда естественных наук провинции Хэйлунцзян (D201044).

Список литературы

  • Li T. Сибирский женьшень. Конная техника. 2001; 11: 79–84. [Google Scholar]
  • Фармакопейная комиссия Китайской Народной Республики. Фармакопея Китайской Народной Республики. Пекин: China Medical Science Press; 2010. [Google Scholar]
  • Drozd J, Sawicka T, Prosińska J. Оценка гуморальной активности Eleutherococcus senticosus. Acta Pol Pharm. 2002. 59 (5): 395–401. [PubMed] [Google Scholar]
  • Хань Ю.М., Ши XQ. Прогресс исследований Eleutherococcus senticosus.J Tradit Chin Med. 2011; 1: 54–55. [Google Scholar]
  • Zhu YY, Wei XH. Определение элеутерозида B и элеутерозида E в Acanthopanax senticosus с помощью HPLC-PAD. Чин Фарм Дж. 2011; 16 (46): 1280–1282. [Google Scholar]
  • Li C, Wang XY, Hu XW. Определение элеутерозида B во фракции против усталости Acanthopanax senticosus с помощью ВЭЖХ. Чжунго Чжун Яо За Чжи. 2008. 23 (33): 2800–2802. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ли С., Сон Д., Рю Дж. Антиоксидантная активность стеблей Acanthopanax senticosus и их лигнановых компонентов.Arch Pharm Res. 2004. 1 (27): 106–110. [PubMed] [Google Scholar]
  • Диас Ланца AM, Абад Мартинес MJ, Фернандес Мателлано Л., Рекуэро Карретеро С. Лигнан и фенилпропаноидные гликозиды из Phillyrea latifolia и их противовоспалительная активность in vitro . Planta Med. 2001. 3 (67): 219–223. [PubMed] [Google Scholar]
  • Капил А., Шарма С. Иммуностимулирующие соединения из Tinospora cordifolia . J Ethnopharmacol. 1997. 2 (58): 89–95. [PubMed] [Google Scholar]
  • Cho JY, Nam KH, Kim AR. In-vitro и in-vivo иммуномодулирующие эффекты сирингина. J Pharm Pharmacol. 2001. 9 (53): 1287–1294. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ниу Х.С., Лю И.М., Ченг Дж.Т. Гипогликемический эффект сирингина из Eleutherococcus senticosus у крыс с индуцированным стрептозотоцином диабетом. Planta Med. 2008. 2 (74): 109–113. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ниу Х.С., Сюй, Флорида, Лю И.М., Ченг Дж.Т. Повышение секреции бета-эндорфина сирингином, активным компонентом Eleutherococcus senticosus , оказывает антигипергликемическое действие у крыс с диабетом типа 1.Horm Metab Res. 2007. 12 (39): 894–898. [PubMed] [Google Scholar]
  • Tohda C, Ichimura M, Bai Y. Ингибирующие эффекты экстрактов Eleutherococcus senticosus на индуцированную амилоидом бета (25–35) атрофию нейритов и синаптическую потерю. J Pharmacol Sci. 2008. 3 (107): 329–339. [PubMed] [Google Scholar]
  • Бай Ю., Тохда С., Чжу С. Активные компоненты из сибирского женьшеня (Eleutherococcus senticosus) для защиты от индуцированной амилоидом бета (25–35) атрофии нейритов в культивируемых корковых нейронах крыс.J Nat Med. 2011. 3–4 (65): 417–423. [PubMed] [Google Scholar]
  • Токива Т., Ямазаки Т., Сакураи С. Противовоспалительный эффект элеутерозида E из Acanthopanax senticosus. Foods Food Ingred J Jpn. 2006. 7 (211): 576–582. [Google Scholar]
  • Хуан Л.З., Вэй Л., Чжао Х.Ф. Эффект элеутерозида E на поведенческие изменения в модели стресса депривации сна у мышей. Eur J Pharmacol. 2011. 2–3 (658): 150–155. [PubMed] [Google Scholar]
  • Хуанг Л.З., Хуанг Б.К., Йе К. Фракционирование на основе биоактивности для определения противоустойчивых свойств Acanthopanax senticosus .J Ethnopharmacol. 2011; 1 (133): 213–219. [PubMed] [Google Scholar]
  • Пелконен О., Урпейнен М.Т., Хаккола Дж. Ингибирование и индукция ферментов цитохрома Р450 человека: текущее состояние. Arch Toxicol. 2008. 10 (82): 667–715. [PubMed] [Google Scholar]
  • Гиббсон Г.Г., Лист П. Введение в метаболизм лекарств. Лондон: Блэки академический и профессиональный; 1994. [Google Scholar]
  • Bradford MM. Быстрый и чувствительный метод количественного определения количества белка в микрограммах, использующий принцип связывания белок-краситель.Анальная биохимия. 1976. 1–2 (72): 248–254. [PubMed] [Google Scholar]
  • Бьорнссон Т. Д., Каллаган Дж. Т., Эйнольф Х. Дж. Проведение исследований in vitro, и in vivo, лекарственного взаимодействия: перспективы фармацевтических исследований и производителей Америки (PhRMA). Утилизация наркотиков. 2003. 7 (31): 815–832. [PubMed] [Google Scholar]
  • Xia CH, Sun JG, Wang GJ. Взаимодействие между лекарственными травами: in vivo, и in vitro. влияние инъекции Shenmai, растительного препарата, на метаболическую активность печеночного цитохрома P450 3A1 / 2, 2C6, 1A2 и 2E1 у крыс.Planta Med. 2009. 3 (76): 245–250. [PubMed] [Google Scholar]
  • Баббар С., Чанда С., Блей К. Ингибирование и индукция ферментов цитохрома Р450 человека капсаицином in vitro. Xenobiotica. 2010. 12 (40): 807–816. [PubMed] [Google Scholar]
  • Файер Дж. Л., Петулло Д. М., Ринг Б. Дж. Новый анализ активности тестостерон-6-бета-гидроксилазы для изучения метаболизма, ингибирования и индукции CYP3A in vitro . J Pharmacol Toxicol Methods. 2002. 2 (46): 117–123. [PubMed] [Google Scholar]
  • Ходжастех С.К., Прабху С., Кенни-младший.Химические ингибиторы изоформ цитохрома P450 в микросомах печени человека: переоценка селективности изоформы P450. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2011; 1 (36): 11–16. [PubMed] [Google Scholar]
  • Донован Дж. Л., ДеВейн С. Л., Чавин К. Д.. Сибирский женьшень (Eleutheroccus senticosus) влияет на активность CYP2D6 и CYP3A4 у нормальных добровольцев. Утилизация наркотиков. 2003. 5 (31): 519–522. [PubMed] [Google Scholar]
  • Martignoni M, Groothuis GM, de Kanter R. Видовые различия между мышами, крысами, собаками, обезьянами и человеческим CYP-опосредованным метаболизмом, ингибированием и индукцией лекарств.Мнение эксперта Drug Metab Toxicol. 2006; 2 (6): 875–894. DOI: 10.1517 / 17425255.2.6.875. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Turpeinen M, Ghiciuc C, Opritoui M, Tursas L, Pelkonen O, Pasanen M. Прогностическая ценность животных моделей метаболизма, опосредованного цитохромом P450 (CYP) человека: сравнительное исследование в пробирка. Xenobiotica. 2007. 37 (12): 1367–1377. DOI: 10.1080 / 00498250701658312. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
  • Obach RS. Ингибирование ферментов цитохрома P450 человека составляющими St.Зверобой . травяной препарат, используемый при лечении депрессии. J Pharmacol Exp Ther. 2000. 1 (294): 88–95. [PubMed] [Google Scholar]
  • Winitthana T, Niwattisaiwong N, Patarapanich C. In vitro ингибирующие эффекты азиатикозида и мадекассозида на цитохром P450 человека. Toxicol In Vitro. 2011. 4 (25): 890–896. [PubMed] [Google Scholar]
  • Цю Ф., Чжан Р., Сун Дж. Ингибирующие эффекты семи компонентов экстракта даншен ​​на каталитическую активность фермента цитохрома P450 в микросомах печени человека.Утилизация наркотиков. 2008. 7 (36): 1308–1314. [PubMed] [Google Scholar]
  • Чаттерджи П., Франклин М.Р. Ингибирование человеческого цитохрома p450 и образование промежуточных метаболических комплексов экстрактом желтокорня и его метилендиоксифенильными компонентами. Утилизация наркотиков. 2003. 11 (31): 1391–1397. [PubMed] [Google Scholar]
  • Пектонг Д., Мартин Х., Абади С. Дифференциальное ингибирование цитохрома Р450 печени крысы и человека с помощью экстракта Andrographis paniculata и андрографолида. Этнофармакол.2008. 3 (115): 432–440. [PubMed] [Google Scholar]
  • Пандит С., Мукерджи П.К., Поннусанкар С. Опосредованное метаболизмом взаимодействие альфа-азарона и Acorus calamus с CYP3A4 и CYP2D6. Фитотерапия. 2011. 3 (82): 369–374. [PubMed] [Google Scholar]
  • Лю Дж., Лю Й., Лю Р. Влияние Flos carthami на CYP2D6 и фармакокинетику метопролола у крыс. Evid Based Complement Alternat Med. 2011. с. 207076. DOI: 10.1155 / 2011/207076. [Бесплатная статья PMC] [PubMed]
  • Доемер Дж., Вайс Дж., МакГрегор Г.П., Аппель К.Оценка сухого экстракта из расторопши ( Silybum marianum ) на предмет влияния на активность цитохрома-P450 в печени человека. Toxicol In Vitro. 2011; 1 (25): 21–27. [PubMed] [Google Scholar]
  • Цао Y, Ян X. Исследование эффектов 36 случаев пропофола в сочетании с Acanthopanax Injection для лечения пациентов с бессонницей. Чжунго Ши Юн И Яо. 2011; 14 (6): 135. [Google Scholar]
  • Чу X, Лю Д. 60 случаев инъекции Acanthopanax в сочетании с инъекцией холина при лечении головокружения шейки матки.J Tradit Chin Med. 2011; 10 (20): 1699–1700. [Google Scholar]
  • Gai Y, Zhang T. Клиническое исследование эффекта Acanthopanax Injection в сочетании с липосомальным алпростадилом при лечении диабетической нефропатии IV стадии. J Tradit Chin Med. 2011. 4 (18): 535–537. [Google Scholar]
  • Du Y. Анализ литературы о 228 случаях побочных реакций на лекарства, вызванных инъекцией Acanthopanax Senticosus . Чжунго Линь Чуанг Синь И Сюэ. 2011; 10 (4): 946–948. [Google Scholar]
  • Ху Дж, Шан Х, Ли Дж, Чжан Л.521 случай побочных реакций на инъекцию элеутерококка колючего на основе 944 исследований. J Evid Based Med. 2010. 2 (10): 182–188. [Google Scholar]

Обзор, применение, побочные эффекты, меры предосторожности, взаимодействия, дозировка и обзоры

Бачек, К. Накопление биологически активных соединений в элеутерококке (Eleutherococcus senticosus / Rupr. Et Maxim./Maxim.), Выращенном в Польше . Herba Polonica 2009; 55: 7-13.

Baczek, K. Накопление биологически активных соединений в Eleuthero (Eleutherococcus senticosus / Rupr.et Maxim./Maxim.) выращивают в Польше. Herba Polonica Poznan´: Instytut Ro? Lin i Przetworów Zielarskich 2009; 55 (1): 7-13.

Баранов А.И. Лекарственное использование женьшеня и родственных ему растений в Советском Союзе: последние тенденции в советской литературе. Дж. Этнофармакол 1982; 6 (3): 339-353. Просмотреть аннотацию.

Баркан А.И., Гайдученя Л.И., Макаренко Ю.А. Влияние элеутерококка на респираторно-вирусную инфекционную заболеваемость детей в организованных коллективах. Педиатрия. 1980; (4): 65-66.Просмотреть аннотацию.

Базазьян Г.Г., Ляпина Л.А., Пасторова В.Е., Зверева Е.Г. Влияние элеутерококка на функциональное состояние антикоагулянтной системы у старых животных. Физиол. Ж.СССР Им И.М. Сеченова 1987; 73 (10): 1390-1395. Просмотреть аннотацию.

Бен Гур, Э. и Фулдер, С. Влияние сапонинов женьшеня Panax и Eleutherococcus senticosus на выживаемость культивируемых клеток млекопитающих после ионизирующего излучения. Ам. Дж. Чин Мед 1981; 9 (1): 48-56. Просмотреть аннотацию.

Бон, Б., Небе, К. Т., и Бирр, С. Исследования проточной цитометрии с экстрактом элеутерококка колючего в качестве иммуномодулирующего агента. Arzneimittelforschung. 1987; 37 (10): 1193-1196. Просмотреть аннотацию.

Bu, Y., Jin, ZH, Park, SY, Baek, S., Rho, S., Ha, N., Park, SK и Kim, H. Сибирский женьшень уменьшает объем инфаркта при преходящей очаговой ишемии головного мозга у Крысы Sprague-Dawley. Phytother Res 2005; 19 (2): 167-169. Просмотреть аннотацию.

Кастлман, м. 6 ТОП ТРАВЯНЫЕ ТОНИКИ. Новости Матери-Земли 2008; 228: 121-127.

Chang, SH, Sung, HC, Choi, Y., Ko, SY, Lee, BE, Baek, DH, Kim, SW, and Kim, JK Подавляющее действие AIF, водного экстракта из трех трав, на коллаген: индуцированный артрит у мышей. Int Immunopharmacol. 2005; 5 (9): 1365-1372. Просмотреть аннотацию.

Chen, C.Y.O, Ribaya-Mercado, J.D, McKay, D.L, Croom, E, and Blumberg, J.B. Дифференциальная антиоксидантная и индуцирующая хинонредуктазу активность американского, азиатского и сибирского женьшеня. Пищевая химия 2010; 119 (2): 445-451.

Cheuvront, S. N., Moffatt, R. J., Biggerstaff, K. D., Bearden, S., and McDonough, P. Влияние ENDUROX на метаболические реакции на субмаксимальные упражнения. Int J Sport Nutr. 1999; 9 (4): 434-442. Просмотреть аннотацию.

Чубарев В. Н., Рубцова Е. Р., Филатова И. В., Крендаль Ф. П., Давыдова О. Н. Иммунотропное действие настойки биомассы тканевой культуры клеток женьшеня и экстракта элеутерококка у мышей. Фармакол.Токсиколь. 1989; 52 (2): 55-59. Просмотреть аннотацию.

Дейли, Дж.Адаптогены. Дж. Комплемент Мед 2009; 8 (1): 36-38.

Деяма Т., Нишибе С. и Накадзава Ю. Составляющие и фармакологические эффекты эукоммии и сибирского женьшеня. Acta Pharmacol Sin. 2001; 22 (12): 1057-1070. Просмотреть аннотацию.

Ди Карло, Г., Пачилио, М., Капассо, Р., и Ди Карло, Р. Влияние на секрецию пролактина эхинацеи пурпурной, зверобоя продырявленного и элеутерококка колючего. Фитомедицина 2005; 12 (9): 644-647. Просмотреть аннотацию.

Дрозд, Дж., Савицка, Т., and Prosinska, J. Оценка гуморальной активности Eleutherococcus senticosus. Acta Pol.Pharm 2002; 59 (5): 395-401. Просмотреть аннотацию.

Энгель К. травяные тоники. Natural Health 2007; 38 (1): 91-94.

Фен, С., Ху, Ф., Чжао, JX, Лю, X., и Ли, Y. Определение элеутерозида E и элеутерозида B в плазме и тканях крыс с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием твердофазной экстракции и обнаружение матрицы фотодиодов. Eur J Pharm.Biopharm. 2006; 62 (3): 315-320. Просмотреть аннотацию.

Филаретов А.А., Богданова Т.С., Митюшов М.И., Подвигина Т.Т., Сраилова Г.Т. Влияние адаптогенов на активность гипофизарно-надпочечниковой системы у крыс. Биулл.Эксп. Биол. Медицина 1986; 101 (5): 573-574. Просмотреть аннотацию.

Фридман, Дж. А., Тейлор, С. А., Макдермотт, В., и Алихани, П. Мультифокальное и рецидивирующее субарахноидальное кровоизлияние из-за травяных добавок, содержащих натуральные кумарины. Neurocrit.Care 2007; 7 (1): 76-80. Просмотреть аннотацию.

Фудзикава, Т., Ямагути, А., Морита, И., Такеда, Х., и Нишибе, С. Защитные эффекты Acanthopanax senticosus Harms с Хоккайдо и его компонентов на язву желудка у крыс, подвергшихся стрессу от холодной воды. Биол.Фарм.Булл. 1996; 19 (9): 1227-1230. Просмотреть аннотацию.

Гаффни Б. Т., Хьюджел Х. М. и Рич П. А. Влияние элеутерококка колючего и женьшеня Panax на показатели стероидных гормонов стресса и количество лимфоцитов у спортсменов на выносливость. Life Sci. 12-14-2001; 70 (4): 431-442.Просмотреть аннотацию.

Гладчун В.П. Влияние адаптогенов на иммунологическую реактивность больных с острой пневмонией в анамнезе. Врач. Дело 1983; (2): 32-35. Просмотреть аннотацию.

Голотин В.Г., Гоненко В.А., Зимина В.В., Наумов В.В., Шевцова С.П. Влияние ионола и элеутерококка на изменения гипофизо-надпочечниковой системы крыс в экстремальных условиях. Вопр.Мед Хим. 1989; 35 (1): 35-37. Просмотреть аннотацию.

Гуле, Э. Д. и Дион, И. Дж. Оценка воздействия элеутерококка колючего на выносливость.Int J Sport Nutr Exerc.Metab 2005; 15 (1): 75-83. Просмотреть аннотацию.

Gyllenhaal, C., Merritt, S. L., Peterson, S. D., Block, K. I., and Gochenour, T. Эффективность и безопасность травяных стимуляторов и седативных средств при нарушениях сна. Sleep Med Rev.2000; 4 (3): 229-251. Просмотреть аннотацию.

Хуанг Д. Б., Ран Р. З. и Ю З. Ф. [Влияние инъекции Acanthopanax senticosus на активность фактора некроза опухоли человека и естественных клеток-киллеров в крови у пациентов с раком легких]. Чжунго Чжун.Яо За Чжи. 2005; 30 (8): 621-624. Просмотреть аннотацию.

Хуанг, Л. З., Хуанг, Б. К., Йе, К., и Цинь, Л. П. Фракционирование на основе биоактивности для определения противоустаточных свойств Acanthopanax senticosus. J Ethnopharmacol. 1-7-2011; 133 (1): 213-219. Просмотреть аннотацию.

Хуанг, Л. З., Вэй, Л., Чжао, Х. Ф., Хуанг, Б. К., Рахман, К., и Цинь, Л. П. Влияние элеутерозида Е на изменения поведения в модели стресса, вызванного депривацией сна у мышей. Eur J Pharmacol. 5-11-2011; 658 (2-3): 150-155. Просмотреть аннотацию.

Хуанг, Л., Чжао, Х., Хуан, Б., Чжэн, К., Пэн, В., и Цинь, Л. Acanthopanax senticosus: обзор ботаники, химии и фармакологии. Фарма 2011; 66 (2): 83-97. Просмотреть аннотацию.

Jeong, HJ, Koo, HN, Myung, NI, Shin, MK, Kim, JW, Kim, DK, Kim, KS, Kim, HM и Lee, YM. Подавляющее действие культивированных клеток на аллергические реакции, опосредованные тучными клетками Сибирский женьшень. Иммунофармакол. 2001; 23 (1): 107-117. Просмотреть аннотацию.

Цзян, Дж., Элиаз, И., и Слива, Д. Подавление роста и инвазивное поведение клеток рака простаты человека с помощью ProstaCaid: механизм действия. Int J Oncol. 2011; 38 (6): 1675-1682. Просмотреть аннотацию.

Jung, CH, Jung, H., Shin, YC, Park, JH, Jun, CY, Kim, HM, Yim, HS, Shin, MG, Bae, HS, Kim, SH и Ko, экстракт SG Eleutherococcus senticosus ослабляет LPS-индуцированную экспрессию iNOS за счет ингибирования путей Akt и JNK в макрофагах мыши. J Ethnopharmacol.8-15-2007; 113 (1): 183-187. Просмотреть аннотацию.

Калоева З.Д. Влияние гликозидов Eleutherococcus senticosus на показатели гемодинамики у детей с гипотензивными состояниями. Фармакол.Токсиколь. 1986; 49 (5): 73. Просмотреть аннотацию.

Khalsa, Karta Purkh Singh. Постройте свой иммунитет. Лучшее питание 2009; 71 (8): 20-21.

Хетагурова Л.Г., Гонобоблева Т.Н., Пашаян С.Г. Влияние элеутерококка на биоритм показателей периферической крови собак. Бюлл.Эксп. Биол. Медицина 1991; 111 (4): 402-404. Просмотреть аннотацию.

Ким, К. Дж., Хонг, Х. Д., Ли, О. Х. и Ли, Б. Ю. Влияние Acanthopanax senticosus на глобальную экспрессию генов печени у крыс, подвергшихся тепловому стрессу окружающей среды. Токсикология 12-5-2010; 278 (2): 217-223. Просмотреть аннотацию.

Kim, KS, Yao, L., Lee, YC, Chung, E., Kim, KM, Kwak, YJ, Kim, SJ, Cui, Z. и Lee, JH Hyul-Tong-Ryung подавляет индуцированные PMA Экспрессия MMP-9 путем ингибирования AP-1-опосредованной экспрессии гена через сигнальный путь ERK 1/2 в клетках рака молочной железы человека MCF-7.Иммунофармакол. 2010; 32 (4): 600-606. Просмотреть аннотацию.

Кимура, Ю. и Сумиёси, М. Влияние различных видов коры Eleutherococcus senticosus на время плавания, активность естественных киллеров и уровень кортикостерона у мышей, подвергшихся принудительному плаванию. Дж. Этнофармакол 2004; 95 (2-3): 447-453. Просмотреть аннотацию.

Конг Сянфэн, Инь Юйлун, У ГоЯо, Лю ХэЦзюнь, Инь Фугуй, Ли Тиецзюнь, Хуан Жуйлинь, Жуань Чжэн, Сюн Хуа, Дэн ЦзэЮань, Се Мин Ён, Ляо Ипин и Ким Суну. Добавка к пище с экстрактом Acanthopanax senticosus модулирует клеточный и гуморальный иммунитет у поросят-отъемышей.Азиатско-Австралазийский журнал зоотехники Кюнги-до: Азиатско-Австралазийская ассоциация обществ животноводства 2011; 20 (9): 1453-1461.

Купин В.И., Полевая Е.Б., Сорокин А.М. Иммуномодулирующее действие экстракта элеутерококка у онкологических больных. Сов. Медицина 1987; (5): 114-116. Просмотреть аннотацию.

Кван, К. Ю., Чжан, В. Б., Сим, С. М., Деяма, Т., и Нишибе, С. Сосудистые эффекты сибирского женьшеня (Eleutherococcus senticosus): эндотелий-зависимая релаксация, опосредованная NO и EDHF, в зависимости от размера сосуда.Наунин Шмидебергс Arch Pharmacol 2004; 369 (5): 473-480. Просмотреть аннотацию.

Lauková, A, Plachá, I, Chrastinová, L, Simonová, M, Szabóová, R, Strompfová, V, Jur? Ík, R, и Porá? Ová, J. Влияние экстракта Eleutherococcus senticosus на фагоцитарную активность кроликов . Slovenský Veterinársky? AsopisKošice: Институт последипломного образования ветеринарных хирургов, 2008; 33 (4): 251-252.

Ли Фанг, Ли Вэй, Фу Хунвэй, Чжан Цинбо и Койке, К. Тритерпеноидные сапонины, ингибирующие липазу поджелудочной железы, из плодов Acanthopanax senticosus.Chem Pharm Bull (Токио) 2007; 55 (7): 1087-1089.

Li, X. Y. Иммуномодулирующие китайские лекарственные травы. Мемориальный институт Освальдо Круса, 1991; 86 Дополнение 2: 159-164. Просмотреть аннотацию.

Liang, Q., Yu, X., Qu, S., Xu, H., and Sui, D. Acanthopanax senticosides B уменьшает окислительное повреждение, вызванное перекисью водорода в культивируемых кардиомиоцитах новорожденных крыс. Eur J Pharmacol. 2-10-2010; 627 (1-3): 209-215. Просмотреть аннотацию.

Лим ЧонДэ и Чонг Мёнгун. Скрининг биологической активности экстрактов плодов Acanthopanax senticosus.Корейский журнал J Crop Sci 2011; 56 (1): 1-7.

Лин ЧиаЧин, Сие ШуДжон, Сю Шихлан и Чанг, К. М. Дж. Экстракция горячей водой под давлением сирингина из Acanthopanax senticosus и активация in vitro на макрофагах крови крысы. Biochem Eng J 2007; 37 (2): 117-124.

Lin, Q. Y., Jin, L. J., Cao, Z. H., Lu, Y. N., Xue, H. Y. и Xu, Y. P. Acanthopanax senticosus подавляет продукцию активных форм кислорода перитонеальными макрофагами мыши in vitro и in vivo. Phytother.Res 2008; 22 (6): 740-745.Просмотреть аннотацию.

Lin, Q. Y., Jin, L.J., Ma, Y. S., Shi, M., and Xu, Y. P. Acanthopanax senticosus подавляет выработку оксида азота в макрофагах мышей in vitro и in vivo. Phytother.Res 2007; 21 (9): 879-883. Просмотреть аннотацию.

Лю, К. Ю., Ву, Ю. К., Лю, И. М., Ю, В. К. и Ченг, Дж. Т. Высвобождение ацетилхолина сирингином, активным компонентом Eleutherococcus senticosus, для повышения секреции инсулина у крыс линии Вистар. Neurosci Lett. 3-28-2008; 434 (2): 195-199. Просмотреть аннотацию.

Маруяма, Т., Камакура, Х., Мияи, М., Комацу, К., Кавасаки, Т., Фудзита, М., Шимада, Х., Ямамото, Ю., Шибата, Т., и Года, Ю. Аутентификация традиционного лекарственного растения Eleutherococcus senticosus с помощью ДНК и химического анализа. Planta Med 2008; 74 (7): 787-789. Просмотреть аннотацию.

Макнотон, Л. Дж. Иган и Дж. Кэлли. Сравнение китайского и российского женьшеня как эргогенных средств для улучшения различных аспектов физической подготовки. Int.Clin.Nutr.Rev. 1989; 9: 32-35.

Медон, П.Дж., Томпсон, Э. Б. и Фарнсворт, Н. Р. Гипогликемический эффект и токсичность Eleutherococcus senticosus после острого и хронического введения мышам. Чжунго Яо Ли Сюэ Бао. 1981; 2 (4): 281-285. Просмотреть аннотацию.

Молоковский Д.С., Давыдов В.В., Тюленев В.В. Действие адаптогенных препаратов растений при экспериментальном аллоксановом диабете. Пробл. Эндокринол. (Моск) 1989; 35 (6): 82-87. Просмотреть аннотацию.

Монография. Eleutherococcus senticosus. Альтернативная медицина Ред. 2006; 11 (2): 151-155.Просмотреть аннотацию.

Монохов Б.В. Влияние жидкого экстракта из корней Eleutherococcus senticosus на токсичность и противоопухолевую активность циклофосфана. Вопр.онкол. 1965; 11 (12): 60-63. Просмотреть аннотацию.

Нариманян М., Бадалян М., Паносян В., Габриелян Э., Паносян А., Викман Г., Вагнер Х. Влияние Чисана (ADAPT-232) на качество -лайф и его эффективность в качестве адъюванта при лечении острой неспецифической пневмонии. Фитомедицина 2005; 12 (10): 723-729.Просмотреть аннотацию.

Нариманян М., Бадалян М., Паносян В., Габриелян Э., Паносян А., Викман Г. и Вагнер Х. Рандомизированное испытание фиксированной комбинации (КанДжанг) экстрактов трав, содержащих Adhatoda vasica, Echinacea purpurea и Eleutherococcus senticosus у пациентов с инфекциями верхних дыхательных путей. Фитомедицина 2005; 12 (8): 539-547. Просмотреть аннотацию.

Newton, KM, Reed, SD, Grothaus, L., Ehrlich, K., Guiltinan, J., Ludman, E., and Lacroix, AZ. Перепечатка исследования «Травяные альтернативы при менопаузе» (HALT): предпосылки и дизайн исследования .Maturitas 2008; 61 (1-2): 181-193. Просмотреть аннотацию.

Ньютон, К. М., Рид, С. Д., Гротаус, Л., Эрлих, К., Гильтинан, Дж., Лудман, Э., и Лакруа, А. З. Исследование альтернативных трав при менопаузе (HALT): предпосылки и дизайн исследования. Maturitas 10-16-2005; 52 (2): 134-146. Просмотреть аннотацию.

Newton, KM, Reed, SD, LaCroix, AZ, Grothaus, LC, Ehrlich, K., and Guiltinan, J. Лечение вазомоторных симптомов менопаузы с помощью черного кохоша, мультиботанических препаратов, сои, гормональной терапии или плацебо: рандомизированный испытание.Энн Интерн Меди 12-19-2006; 145 (12): 869-879. Просмотреть аннотацию.

Niu, H. S., Hsu, F. L., Liu, I. M. и Cheng, J. T. Повышение секреции бета-эндорфина сирингином, активным ингредиентом Eleutherococcus senticosus, для получения антигипергликемического действия у крыс с диабетом типа 1. Horm.Metab Res 2007; 39 (12): 894-898. Просмотреть аннотацию.

Niu, H. S., Liu, I. M., Cheng, J. T., Lin, C. L. и Hsu, F. L. Гипогликемический эффект сирингина из Eleutherococcus senticosus у крыс с индуцированным стрептозотоцином диабетом.Planta Med 2008; 74 (2): 109-113. Просмотреть аннотацию.

Oh SY, Aryal DK, Kim Y-G и Kim H-G. Влияние R. glutinosa и E. senticosus на постменопаузальный остеопороз. Корейский журнал J Physiol Pharmacol 2007; 11 (3): 121-127.

Olalde, J. A., Magarici, M., Amendola, F., del, Castillo O., Gonzalez, S., and Muhammad, A. Клинические результаты лечения диабетической стопы с помощью Circulat. Phytother.Res 2008; 22 (10): 1292-1298. Просмотреть аннотацию.

Паносян А. и Вагнер Х. Стимулирующее действие адаптогенов: обзор с особым упором на их эффективность после введения однократной дозы.Phytother Res 2005; 19 (10): 819-838. Просмотреть аннотацию.

Паносян А. и Викман Г. Доказательная эффективность адаптогенов при утомлении и молекулярные механизмы, связанные с их защитной активностью от стресса. Curr Clin Pharmacol. 2009; 4 (3): 198-219. Просмотреть аннотацию.

Паносян А., Давтян Т., Гукасян Н., Гукасова Г., Мамиконян Г., Габриэлян Э., Викман Г. Эффект андрографолида и Кан Джанга — фиксированная комбинация экстракта SHA -10 и экстракт SHE-3 — на пролиферацию лимфоцитов человека, продукцию цитокинов и маркеров иммунной активации в культуре цельных клеток крови.Фитомедицина. 2002; 9 (7): 598-605. Просмотреть аннотацию.

Park, EJ, Nan, JX, Zhao, YZ, Lee, SH, Kim, YH, Nam, JB, Lee, JJ и Sohn, DH Водорастворимый полисахарид из стеблей Eleutherococcus senticosus ослабляет молниеносную печеночную недостаточность, вызванную D- галактозамин и липополисахарид у мышей. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2004; 94 (6): 298-304. Просмотреть аннотацию.

Парк, С. Х., Ким, С. К., Шин, И. Х., Ким, Х. Г. и Чоу, Дж. Й. Влияние AIF на пациентов с остеоартритом коленного сустава: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.Корейский J Physiol Pharmacol. 2009; 13 (1): 33-37. Просмотреть аннотацию.

Пирс П. Т., Зойс И., Винн К. Н. и Фундер Дж. У. Экстракты женьшеня Panax и Eleuthrococcus senticosus — исследования связывания со стероидными рецепторами in vitro. Endocrinol.Jpn. 1982; 29 (5): 567-573. Просмотреть аннотацию.

Perfect, M. M., Bourne, N., Ebel, C., and Rosenthal, S. L. Использование дополнительной и альтернативной медицины для лечения генитального герпеса. Герпес. 2005; 12 (2): 38-41. Просмотреть аннотацию.

Пахарь, С.А. К. Дастман, Х. Валичек, К. Корлесс и Г. Элерс. Влияние ENDUROX на физиологические реакции на упражнения по лестнице. Res.Q.Exerc.Sport. 1999; 70: 385-388.

Провалова Н.В., Скурихин Е.Г., Першина О.В., Минакова М.Ю., Суслов Н.И., Дыгай А.М. Возможные механизмы действия природных препаратов на эритропоэз в условиях конфликтной ситуации. Бюллетень Эксперта Биол Мед 2003; 136 (2): 165-169. Просмотреть аннотацию.

Провалова Н.В., Скурихин Е.Г., Першина, О. В., Суслов, Н. И., Минакова, М. Ю., Дыгай, А. М., Гольдберг, Е. Д. Механизмы, лежащие в основе действия адаптогенов на эритропоэз при парадоксальной депривации сна. Бюл.Эксп Биол Мед 2002; 133 (5): 428-432. Просмотреть аннотацию.

Провалова Н.В., Скурихин Е.Г., Суслов Н.И., Дыгай А.М., Гольдберг Е.Д. Влияние адаптогенов на гранулоцитопоэз при парадоксальной депривации сна. Бюл. Эксп. Биол Мед 2002; 133 (3): 261-264. Просмотреть аннотацию.

Провино, р.Роль адаптогенов в управлении стрессом. Австралийский журнал медицинского травничества 2010; 22 (2): 41-49.

Раман, П., Девитт, Д. Л., и Наир, М. Г. Перекисное окисление липидов и ингибирующая активность ферментов циклооксигеназы кислых водных экстрактов некоторых пищевых добавок. Phytother.Res 2008; 22 (2): 204-212. Просмотреть аннотацию.

Расмуссен П. Фитотерапия во время пандемии гриппа. Австралийский журнал медицинского травничества 2009; 21 (2): 32-37.

Рем, К. Адаптация к стрессу.Живой: журнал Canada’s Natural Health & Wellness Magazine 2007; 298: 56-57.

Рим, Ю.Т., Ким, Х., Юн, С.Дж., Ким, С.С., Чанг, ХК, Ли, Т.Х., Ли, ХХ, Шин, М.С., Шин, М.С. и Ким, С.Дж. Эффект Acanthopanax senticosus на 5- синтез гидрокситриптамина и экспрессия триптофангидроксилазы в спинном шве тренированных крыс. J Ethnopharmacol. 10-8-2007; 114 (1): 38-43. Просмотреть аннотацию.

Rogala, E., Skopinska-Rozewska, E., Sawicka, T., Sommer, E., Prosinska, J., и Дрозд, Дж. Влияние Eleuterococcus senticosus на клеточный и гуморальный иммунологический ответ мышей. Pol.J Vet.Sci. 2003; 6 (3 доп.): 37-39. Просмотреть аннотацию.

Roxas, M. и Jurenka, J. Простуда и грипп: обзор диагностики и традиционных, ботанических и пищевых соображений. Альтернативная медицина Rev.2007; 12 (1): 25-48. Просмотреть аннотацию.

Schmolz, MW, Sacher, F., и Aicher, B. Синтез Rantes, G-CSF, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12 и IL-13 в культурах цельной крови человека модулируется экстрактом из Eleutherococcus senticosus L.корнеплоды. Phytother.Res 2001; 15 (3): 268-270. Просмотреть аннотацию.

Шахова Е.Г., Спасов А.А., Островский О.В., Коновалова И.В., Черников М.В., Мельникова Г.И. Эффективность применения препарата Кан-Ян у детей с острой респираторной вирусной инфекцией (клинико-функциональные данные) ]. Вестн.Оториноларингол. 2003; (3): 48-50. Просмотреть аннотацию.

Шоэль, А. М., Хан, Э. Дж. И Пэк, К. Ю. Соматический эмбриогенез и производство вторичных метаболитов в биореакторной культуре сибирского женьшеня (Eleutherococcus senticosus).Acta Horticulturae 2007; 764: 181-185.

Смалинскене, А., Лесаускайте, В., Зиткявичюс, В., Савицкене, Н., Савицкас, А., Рыселис, С., Садаускене, И., и Иванов, Л. Оценка комбинированного действия Eleutherococcus senticosus экстракт и кадмий на клетках печени. Энн Н. Ю. Акад. Наук 2009; 1171: 314-320. Просмотреть аннотацию.

Смит, М. и Бун, Х.С. Консультирование онкологических больных по вопросам лечения травами. Пациент.Образование. 1999; 38 (2): 109-120. Просмотреть аннотацию.

Зон, С. Х, Янг, И.S, Moon, YS, Kim, Y.J, Lee, S.H, Ko, Y.H, Kang, S.Y, and Kang, HK Влияние диетического сибирского женьшеня и экоммии на продуктивность бройлеров, биохимические профили сыворотки и теломер длина. Корейский журнал птицеводства 2008; 35 (3): 283-290.

Штейнманн, Г. Г., Эсперестер, А., и Джоллер, П. Иммунофармакологические эффекты экстрактов Eleutherococcus senticosus in vitro. Arzneimittelforschung. 2001; 51 (1): 76-83. Просмотреть аннотацию.

Sun, H., Lv, H., Zhang, Y., Wang, X., Bi, K., и Cao, H. Быстрый и чувствительный метод UPLC-ESI MS для анализа изофраксидина, природного антистрессового соединения, и его метаболитов в плазме крови крыс. J. Sep.Sci 2007; 30 (18): 3202-3206. Просмотреть аннотацию.

Tohda, C., Ichimura, M., Bai, Y., Tanaka, K., Zhu, S., and Komatsu, K. Ингибирующее действие экстрактов Eleutherococcus senticosus на вызванную амилоидом бета (25-35) атрофию нейритов и синаптическая потеря. J. Pharmacol.Sci, 2008; 107 (3): 329-339. Просмотреть аннотацию.

Тонг, Л., Хуанг, Т.Ю., и Ли, Дж. Л. [Влияние полисахаридов растений на пролиферацию клеток и содержание сиаловой кислоты, фосфолипидов и холестерина в клеточных мембранах в клетках S 180 и K 562]. Чжунго Чжун. Си.И.Цзе.Хэ.За Чжи. 1994; 14 (8): 482-484. Просмотреть аннотацию.

Цейтлин Г.И., Салтанов А.И. Показатели антистрессовой активности экстрактов элеутерококка при лимфогранулематозе после спленэктомии. Педиатрия. 1981; (5): 25-27. Просмотреть аннотацию.

Тутельян А.В., Клебанов Г.И., Ильина С.Е., Любицкий О. Б. Сравнительное изучение антиоксидантных свойств иммунорегуляторных пептидов. Бюл. Эксп. Биол Мед 2003; 136 (2): 155-158. Просмотреть аннотацию.

Умэяма, А., Шоджи, Н., Такеи, М., Эндо, К., и Арихара, С. Цивуджианозиды D1 и C1: мощные ингибиторы высвобождения гистамина, индуцированного антииммуноглобулином Е из тучных клеток брюшины крысы. J Pharm.Sci. 1992; 81 (7): 661-662. Просмотреть аннотацию.

Wagner, H., Proksch, A., Riess-Maurer, I., Vollmar, A., Odenthal, S., Stuppner, H., Юрчич К., Ле, Турду М. и Хеур Ю. Х. Иммуностимулирующее действие полисахаридов (гетерогликанов) высших растений. Предварительное сообщение. Arzneimittelforschung. 1984; 34 (6): 659-661. Просмотреть аннотацию.

Ватанабе К., Камата К., Сато Дж. И Такахаши Т. Фундаментальные исследования ингибирующего действия Acanthopanax senticosus Harms на всасывание глюкозы. J Ethnopharmacol. 10-28-2010; 132 (1): 193-199. Просмотреть аннотацию.

Weng S, Tang J, Wang G, Wang X и Wang H. Сравнение добавления сибирского женьшеня (Acanthopanax senticosus) и флуоксетина к литию для лечения биполярного расстройства у подростков: рандомизированное двойное слепое исследование.Curr Ther Res 2007; 68 (4): 280-290.

Уильямс М. Иммунопротекция против инфекции простого герпеса II типа с помощью экстракта корня элеутерококка. J Alt Comp Med 1995; 13: 9-12.

Уилсон, Л. Обзор адаптогенных механизмов: Eleuthrococcus senticosus, Panax ginseng, Rhodiola rosea, Schisandra chinensis и Withania somnifera. Австралийский журнал медицинского травничества 2007; 19 (3): 126-131.

Вон, К. М., Ким, П. К., Ли, С. Х. и Парк, С. I. Влияние остаточного экстракта сибирского женьшеня Eleutherococcus senticosus на неспецифический иммунитет оливковой камбалы Paralichthys olivaceus.Наука о рыболовстве 2008; 74 (3): 635-641.

Wu, Y. N. X. Q. Wang Y. F. Zhao J. Z. Wang H. J. Chen и H. Z. Влияние препарата Ciwujia (Radix acanthopanacis senticosus) на выносливость человека. J.Hyg.Res. 1996; 25: 57-61.

Се, С.С. Иммунорегуляторный эффект полисахарида Acanthopanax senticosus (PAS). I. Иммунологический механизм ПАВ против рака. Чжунхуа Чжун. Лю За Чжи. 1989; 11 (5): 338-340. Просмотреть аннотацию.

Ямазаки Т. и Токива Т. Изофраксидин, компонент кумарина из Acanthopanax senticosus, ингибирует экспрессию матриксной металлопротеиназы-7 и клеточную инвазию клеток гепатомы человека.Биол Фарм Булл 2010; 33 (10): 1716-1722. Просмотреть аннотацию.

Ян, Дж. К. и Лю, Дж. С. [Динамическое исследование интерферон-стимулирующего действия полисахарида Acanthopanax senticosus на культуру лейкозных клеток]. Чжун. Си. Йи. Цзе. Хэ. Дза Чжи. 1986; 6 (4): 231-3, 197. Просмотреть аннотацию.

Яо, Л., Ким Кён Сук, Кан Нам Ён, Ли Ён Чун, Чунг Ын Сук, Цуй Чжэн, Ким Чеорлхо, Хан Сян Фу, Ким Чон Ин, Юн Ён Э и Ли Джай Хон. Ингибирующий эффект традиционного китайского препарата Хюль-Тонг-Рюнг на индуцированную PMA экспрессию MMP-9 в клетках карциномы молочной железы человека MCF-7.Журнал традиционных лекарств Сугитани: Медицинское и фармацевтическое общество Вакан-Яку 2011; 26 (1): 25-34.

Ярнелл Э. и Абаскаль К. Холистические подходы к раку простаты. Альтернативное дополнение Ther 2008; 14 (4): 164-180.

Йи, Дж. М., Хонг, С. Х., Ким, Дж. Х., Ким, Х. К., Сонг, Х. Дж. И Ким, Х. М. Влияние ствола Acanthopanax senticosus на анафилаксию, зависимую от тучных клеток. J Ethnopharmacol. 2002; 79 (3): 347-352. Просмотреть аннотацию.

Йим, С., Чон Чу Чхоль и Чон Джихун.Влияние экстракта Acanthopanax senticosus на восстановление облысения у мышей. Медицинский журнал Chung-Ang, Сеул: Институт медицинских наук, Медицинский колледж Университета Чунг-Анг, 2007; 32 (4): 81-84.

Yu, C.Y., Kim, S.H., Lim, J.D., Kim, M.J. и Chung, I.M. Анализ внутривидовых отношений с помощью ДНК-маркеров и цитотоксической и антиоксидантной активности in vitro у Eleutherococcus senticosus. Toxicol. In Vitro 2003; 17 (2): 229-236. Просмотреть аннотацию.

Зауски, Д. и Смоларц, Х.D. Eleutherococcus senticosus — образцовое адаптогенное растение. Postepy Fitoterapii Warszawa: Borgis Wydawnictwo Medyczne 2008; 9 (4): 240-246.

Zauski, D., Smolarz, H.D, и Chomicki, A. Скрининг с помощью ТСХ на элеутерозиды B, E и E1 и изофраксидин в корнях шести видов элеутерококков, культивируемых в Польше. Acta Chromatographica 2010; 22 (4): 581-589.

Чжан И. Достижения в клиническом применении Aidi Injection. Китайский информационный журнал о традиционной китайской медицине Пекин: Китайский информационный журнал о традиционной китайской медицине, 2007; 14 (6): 91-93.

Zhang, X. L., Ren, F., Huang, W., Ding, R. T., Zhou, Q. S., и Liu, X. W. Активность экстрактов коры ствола Acanthopanax senticosus против утомляемости. Молекулы. 2011; 16 (1): 28-37. Просмотреть аннотацию.

Чжан Ю. Достижения в клиническом применении инъекции Aidi. Китайский информационный журнал о традиционной китайской медицине Пекин: Китайский информационный журнал о традиционной китайской медицине, 2007; 14 (6): 91-93.

Чжоу, Ю.С., И Чуаньчжу, и Ху Исю. Экспериментальное исследование противорадиационного и противоутомляющего действия мягкой капсулы из цистанхе, акантопанакса колючего и мармелада.Китайская тропическая медицина Хайнань: Редакционный отдел Китайской тропической медицины 2008; 8 (1): 35-37.

Амарян Г, Аствацатрян В, Габриелян Э и др. Двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное пилотное клиническое испытание ImmunoGuard — стандартизированной фиксированной комбинации Andrographis paniculata Nees с Eleutherococcus senticosus Maxim, Schizandra chinensis Bail. и экстракты Glycyrrhiza glabra L. у пациентов с семейной средиземноморской лихорадкой. Фитомедицина 2003; 10: 271-85. Просмотреть аннотацию.

Асано К., Такахаши Т., Мияшита М. и др. Влияние экстракта элеутерококка колючего на физическую работоспособность человека. Planta Med 1986; 175-7. Просмотреть аннотацию.

Асланян Г, Амроян Э., Габриелян Э. и др. Двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование влияния однократной дозы ADAPT-232 на когнитивные функции. Фитомедицина 2010; 17: 494-9. Просмотреть аннотацию.

Аванг DVC. Токсичность сибирского женьшеня может быть ошибочной идентификацией (буква). CMAJ 1996; 155: 1237.Просмотреть аннотацию.

Азизов А.П. Влияние элеутерококка, элтона, лейзеи и леветона на свертывающую систему крови во время тренировок у спортсменов. Эксп Клин Фармакол 1997; 60 (5): 58-60. Просмотреть аннотацию.

Bang JS, Chung YH, et al. Клинический эффект экстракта Acanthopanax senticosus, богатого полисахаридами, на алкогольное похмелье. Pharmazie. 2015 Апрель; 70 (4): 269-73.

Барт А., Оганесян А., Джамалян К., Нариманян М. Противокашлевой эффект фиксированной комбинации экстрактов Justicia adhatoda, Echinacea purpurea и Eleutherococcus senticosus у пациентов с острой инфекцией верхних дыхательных путей: сравнительный, рандомизированный, двойной слепой, плацебо. контролируемое исследование.Фитомедицина. 2015; 22 (13): 1195-200. DOI: 10.1016 / j.phymed.2015.10.001. Просмотреть аннотацию.

Беспалов В.Г., Александров В.А., Яременко К.В., Давыдов В.В., Лазарева Н.Л., Лимаренко А.И., Слепян Л.И., Петров А.С., Троян Д.Н. и Rhaponticum carthamoides о развитии опухолей нервной системы у крыс, индуцированных N-нитрозоэтилмочевиной]. Вопр Онкол 1992; 38 (9): 1073-1080.Просмотреть аннотацию.

Буччи LR. Избранные травы и упражнения для человека. Am J Clin Nutr 2000; 72: 624S-36S .. Просмотреть аннотацию.

Касерес Д.Д., Ханке Дж.Л., Бургос Р.А. и др. Использование визуальных аналоговых шкал (ВАШ) для оценки эффективности стандартизированного экстракта SHA-10 Andrographis paniculata в уменьшении симптомов простуды. Рандомизированное двойное слепое плацебо-исследование. Phytomedicine 1999; 6: 217-23 .. Просмотреть аннотацию.

Cheuvroni SN, Moffatt RF, Biggerstaff KD, et al.Влияние Endurox на различные метаболические реакции на упражнения. Медико-научные спортивные упражнения 1998; 30 Дополнение: S32.

Цицеро А.Ф., Дероса Дж., Брилланте Р. и др. Влияние сибирского женьшеня (Eleutherococcus senticosus maxim.) На качество жизни пожилых людей: рандомизированное клиническое исследование. Arch Gerontol Geriatr Suppl 2004; 9: 69-73. Просмотреть аннотацию.

Дасгупта А., Цо Дж., Уэллс А. Влияние азиатского женьшеня, сибирского женьшеня и индийской аюрведической медицины Ашваганды на измерение дигоксина в сыворотке с помощью дигоксина III, нового иммуноанализа дигоксина.J Clin Lab Anal 2008; 22: 295-301. Просмотреть аннотацию.

Дасгупта А., Ву С., актер Дж. И др. Влияние азиатского и сибирского женьшеня на измерение дигоксина в сыворотке с помощью пяти иммуноанализов на дигоксин. Значительные различия в дигоксиноподобной иммунореактивности среди коммерческих женьшеня. Am J Clin Pathol 2003; 119: 298-303. Просмотреть аннотацию.

Дасгупта А. Травяные добавки и мониторинг терапевтических препаратов: основное внимание уделяется иммуноанализу дигоксина и взаимодействию с зверобоем. Ther Drug Monit. 2008; 30 (2): 212-7.Просмотреть аннотацию.

Давыдов М, Крикорян А.Д. Eleutherococcus senticosus (Rupr. & Maxim.) Максим. (Araliaceae) как адаптоген: внимательнее. Дж. Этнофармакол 2000; 72: 345-93. Просмотреть аннотацию.

Донован Дж. Л., ДеВейн К. Л., Чавин К. Д. и др. Влияние сибирского женьшеня (Eleutheroccus senticosus) на активность CYP2D6 и CYP3A4 у нормальных добровольцев. Drug Metab Dispos 2003; 31: 519-22 .. Просмотреть аннотацию.

Доулинг Э.А., Редондо Д.Р., Бранч Дж.Д. и др. Влияние Eleutherococcus senticosus на субмаксимальную и максимальную эффективность упражнений.Med Sci Sports Exerc 1996; 28: 482-9. Просмотреть аннотацию.

Дусман К., Пахарь С.А., Маккарти К. и др. Влияние Endurox на физиологические реакции на упражнения по лестнице. Med Sci Sports Exerc 1998; 30 Suppl: S323.

Игон П.К., Вяз М.С., Хантер Д.С. и др. Лекарственные травы: модуляция действия эстрогенов. Era of Hope Mtg, Департамент обороны; Прогресс исследования рака груди, Атланта, Джорджия, 2000; 8-11 июня.

Эшбах Л.Ф., Вебстер М.Дж., Бойд Дж.С. и др. Влияние сибирского женьшеня (Eleutherococcus senticosus) на использование субстрата и производительность.Int J Sport Nutr Exerc Exerc Metab 2000; 10: 444-51. Просмотреть аннотацию.

Freye E, GLeske J. Сибирский женьшень оказывает благотворное влияние на метаболизм глюкозы у пациентов с диабетом 2 типа: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по сравнению с женьшенем обыкновенным. Int J Clin Nutr. 2013; 1 (1): 11-17.

Fuchikami H, Satoh H, Tsujimoto M, Ohdo S, Ohtani H, Sawada Y. Влияние экстрактов трав на функцию человеческого органического анион-транспортирующего полипептида OATP-B. Drug Metab Dispos 2006; 34: 577-82.Просмотреть аннотацию.

Габриэлян Е.С., Шукарян А.К., Гукасова Г.И. и др. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фиксированной комбинации Andrographis paniculata Kan Jang при лечении острых инфекций верхних дыхательных путей, включая синусит. Фитомедицина 2002; 9: 589-97 .. Просмотреть аннотацию.

Glatthaar-Saalmuller B, Sacher F, Esperester A. Противовирусная активность экстракта, полученного из корней Eleutherococcus senticosus. Antiviral Res 2001; 50: 223-8. Просмотреть аннотацию.

Хакер Б., Медон П.Дж.Цитотоксическое действие водных экстрактов Eleutherococcus senticosus в сочетании с N6- (дельта 2-изопентенил) аденозином и 1-бета-D-арабинофуранозилцитозином в отношении клеток лейкемии L1210. J. Pharm Sci 1984; 73: 270-2. Просмотреть аннотацию.

Хан Л., Цай Д. [Клиническое и экспериментальное исследование лечения острого инфаркта мозга с помощью инъекции акантопанакса]. Чжунго Чжун Си И Цзе Хе За Чжи 1998; 18: 472-4. Просмотреть аннотацию.

Ханке Дж., Бургос Р., Касерес Д., Викман Г. Двойное слепое исследование с новым монопрепаратом Кан Джанг: уменьшение симптомов и улучшение выздоровления от простудных заболеваний.Phytotherapy Res 1995; 9: 559-62.

Харки М.Р., Хендерсон Г.Л., Гершвин М.Э. и др. Вариабельность товарных продуктов женьшеня: анализ 25 препаратов. Am J Clin Nutr 2001; 73: 1101-6. Просмотреть аннотацию.

Харки М.Р., Хендерсон Г.Л., Чжоу Л. и др. Влияние сибирского женьшеня (Eleutherococcus senticosus) на ферменты метаболизма лекарственного средства Р450, экспрессируемые с-ДНК. Alt Ther 2001; 7: S14.

Hartz AJ, Bentler S, Noyes R et al. Рандомизированное контролируемое исследование сибирского женьшеня при хронической усталости.Psychol Med 2004; 34: 51-61. Просмотреть аннотацию.

Хикино Х, Такахаши М., Отаке К., Конно С. Изоляция и гипогликемическая активность элеутеранов A, B, C, D, E, F и G: гликаны корней Eleutherococcus senticosus. J Nat Prod 1986; 49: 293-7. Просмотреть аннотацию.

Корен Г., Рандор С., Мартин С., Даннеман Д. Материнское использование женьшеня, связанное с неонатальной андрогенизацией. JAMA 1990; 264: 2866. Просмотреть аннотацию.

Кормош Н., Лактионов К., Антошечкина М. Влияние комбинации экстракта из нескольких растений на клеточный и гуморальный иммунитет пациентов с распространенным раком яичников.Phytother Res 2006; 20 (5): 424-425. Просмотреть аннотацию.

Куличенко Л.Л., Киреева Л.В., Малышкина Е.Н., Викман Г. Рандомизированное контролируемое исследование Кан Джанга по сравнению с Амантадином в лечении гриппа в Волгограде. J. Herb Pharmacother 2003; 3: 77-92. Просмотреть аннотацию.

Куо Дж., Чен К.В., Ченг И.С. и др. Влияние восьми недель приема элеутерококка колючего на выносливость и метаболизм человека. Chin J Physiol 2010; 53: 105-11. Просмотреть аннотацию.

Мартинес, Б.и Staba, E.J. Физиологические эффекты Aralia, Panax и Eleutherococcus на тренируемых крысах. Jpn J Pharmacol 1984; 35 (2): 79-85. Просмотреть аннотацию.

Маслов Л.Н., Гузарова Н.В. Кардиозащитные и антиаритмические свойства препаратов из Leuzea carthamoides, Aralia mandshurica и Eleutherococcus senticosus. Эксп Клин Фармакол 2007; 70 (6): 48-54. Просмотреть аннотацию.

McRae S. Повышенный уровень дигоксина в сыворотке крови у пациента, принимающего дигоксин и сибирский женьшень. CMAJ 1996; 155: 293-5.Просмотреть аннотацию.

Медон П.Дж., Фергюсон П.В., Уотсон К.Ф. Влияние экстрактов Eleutherococcus senticosus на метаболизм гексобарбитала in vivo и in vitro. Дж. Этнофармакол 1984; 10: 235-41. Просмотреть аннотацию.

Melchior J, Palm S, Wikman G. Контролируемое клиническое исследование стандартизированного Andrographis paniculata при простуде — пилотное исследование. Фитомедицина 1996; 97; 3: 315-8.

Мельчур Ж., Спасов А.А., Островский О.В. и др. Двойное слепое, плацебо-контролируемое пилотное исследование и исследование фазы III активности стандартной фиксированной комбинации экстракта Andrographis paniculata Herba Nees (Kan Jang) в лечении неосложненной инфекции верхних дыхательных путей.Фитомедицина 2000; 7: 341-50. Просмотреть аннотацию.

Миллс С., Боун К. Принципы и практика фитотерапии. Лондон: Черчилль Ливингстон, 2000.

Oh E, Kim Y, Park SY, et al. Плод Acanthopanax senticosus Harms улучшает жесткость артерий и артериальное давление: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Nutr Res Pract. 2020; 14 (4): 322-333. Просмотреть аннотацию.

Poolsup N, Suthisisang C, Prathanturarug S и др. Andrographis paniculata в симптоматическом лечении неосложненной инфекции верхних дыхательных путей: систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований.Журнал J Clin Pharm Ther 2004; 29: 37-45. Просмотреть аннотацию.

Schaffler K, Wolf OT, Burkart M. Без пользы от добавления Eleutherococcus senticosus в тренинг по управлению стрессом при связанной со стрессом усталости / слабости, нарушении работы или концентрации, рандомизированное контролируемое исследование. Фармакопсихиатрия. 2013 июл; 46 (5): 181-90.

Schutgens FW, Neogi P, van Wijk EP, et al. Влияние адаптогенов на излучение сверхслабых биофотонов: пилотный эксперимент. Phytother Res 2009; 23: 1103-8. Просмотреть аннотацию.

Шан С.Ю., Ма Ю.С., Ван СС.[Влияние элеутерозидов на поздний потенциал желудочков при ишемической болезни сердца и миокардите]. Чжун Си И Цзе Хе За Чжи 1991; 11: 280-1, 261. Просмотреть аннотацию.

Шен М.Л., Чжай С.К., Чен Х.Л., Иммуномофармакологические эффекты полисахаридов из Acanthopanax senticosus на экспериментальных животных. Int J Immunopharmacol 1991; 13: 549-54. Просмотреть аннотацию.

Сивенпайпер Дж. Л., Арнасон Дж. Т., Лейтер Л. А., Вуксан В. Снижение, обнуление и усиление эффектов восьми популярных типов женьшеня на острые постпрандиальные гликемические индексы у здоровых людей: роль гинсенозидов.J Am Coll Nutr 2004; 23: 248-58. Просмотреть аннотацию.

Smeltzer KD, Gretebeck PJ. Влияние Radix Acanthopanax senticosus на субмаксимальную эффективность бега. Медико-научные спортивные упражнения 1998; 30 Дополнение: S278.

Спасов А.А., Островский О.В., Черников М.В., Викман Г. Сравнительное контролируемое исследование фиксированной комбинации Andrographis paniculata, Kan Jang и препарата эхинацеи в качестве адъюванта в лечении неосложненных респираторных заболеваний у детей. Phytother Res 2004; 18: 47-53. Просмотреть аннотацию.

Sui DY, Lu ZZ, Li SH, Cai Y. [Гипогликемический эффект сапонина, выделенного из листьев Acanthopanax senticosus (Rupr. Et Maxin.) Harms]. Чжунго Чжун Яо За Чжи 1994; 19: 683-5, 703. Просмотреть аннотацию.

Sui DY, Lu ZZ, Ma LN, Fan ZG. [Действие листьев Acanthopanax senticosus (Rupr. Et Maxim.) Harms. О размере инфаркта миокарда у собак с острой ишемией. Чжунго Чжун Яо За Чжи 1994; 19: 746-7, 764. Просмотреть аннотацию.

Szolomicki S, Samochowiec L, Wojcicki J, Drozdzik M.Влияние активных компонентов Eleutherococcus senticosus на клеточную защиту и физическую форму человека. Phytother Res 2000; 14: 30-5. Просмотреть аннотацию.

Такахаши Т., Каку Т., Сато Т. и др. Влияние экстракта Acanthopanax senticosus HARMS на транспорт лекарств в линии клеток кишечника человека Caco-2. J Nat Med. 2010; 64 (1): 55-62. Просмотреть аннотацию.

Tohda C, Matsui M, Inada Y, et al. Комбинированное лечение двумя водными экстрактами листьев Eleutherococcus senticosus и корневища Drynaria fortunei улучшает когнитивные функции: рандомизированное двойное слепое исследование с плацебо-контролем на здоровых взрослых.Питательные вещества. 2020 23 января; 12 (2). pii: E303. Просмотреть аннотацию.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Задержание без медицинского осмотра продуктов, помеченных как содержащие или содержащие сибирский женьшень. Вашингтон, округ Колумбия: Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 15 сентября 2015 г. https://www.accessdata.fda.gov/cms_ia/importalert_143.html. По состоянию на декабрь 2019 г.

Фоглер Б.К., Питтлер М.Х., Эрнст Э. Эффективность женьшеня. Системный обзор рандомизированных клинических исследований. Eur J Clin Pharmacol 1999; 55: 567-75.Просмотреть аннотацию.

Уоллер Д.П., Мартин А.М., Фарнсворт Н.Р., Аванг Д.В. Отсутствие андрогенности сибирского женьшеня. JAMA 1992; 267: 2329. Просмотреть аннотацию.

Williams M. Иммунозащита против инфекции простого герпеса II типа с помощью экстракта корня элеутерококка. Int J Altern Complem Med 1995; 13: 9-12.

Винтер К., Ранлов С., Рейн Э. и др. Русский корень (сибирский женьшень) улучшает когнитивные функции у людей среднего возраста, тогда как гинкго билоба эффективен только для пожилых людей.J. Неврологические науки 1997; 150: S90.

Юн-Чой HS, Ким Дж. Х., Ли Дж. Р. Потенциальные ингибиторы агрегации тромбоцитов из растительных источников, III. J Nat Prod 1987; 50: 1059-64. Просмотреть аннотацию.

Сибирский женьшень Информация | Гора Синай

Арушанян Е.Б., Шикина И.Б. Улучшение восприятия света и цвета у человека при длительном введении элеутерококка. Эксп Клин Фармакол . 2004; 67 (4): 64-6.

Bleakney TL.Разбор адаптогена: Eleutherococcus senticosus. Холист Нурс Практик . 2008 июль-август; 22 (4): 220-4. Рассмотрение.

Буччи LR. Избранные травы и упражнения для человека. Ам Дж. Клин Нутр . 2000; 72 (доп.): 624С-636С.

Цицеро А.Ф., Дероса Дж., Брилланте Р. и др. Влияние сибирского женьшеня (Eleutherococcus senticosus maxim.) На качество жизни пожилых людей: рандомизированное клиническое исследование. Арка Геронтол Гериатр Дополнение . 2004; (9): 69-73.

Дасгупта А., Ву С., актер Дж. И др.Влияние азиатского и сибирского женьшеня на измерение дигоксина в сыворотке с помощью пяти иммуноанализов на дигоксин. Значительные различия в дигоксиноподобной иммунореактивности среди коммерческих женьшеня. Ам Дж. Клин Патол . 2003; 119 (2): 298-303.

Давыдов М, Крикорян А.Д. Eleutherococcus senticosus (Rupr. & Maxim.) Максим. (Araliaceae) как адаптоген: внимательнее. Дж. Этнофармакол . 2000; 72 (3): 345-93.

Эшбах Л.Ф., Вебстер М.Дж., Бойд Дж.С. и др. Влияние сибирского женьшеня (Eleutherococcus senticosus) на использование субстрата и производительность. Int J Sport Nutr Упражнение Metab . 2000; 10 (4): 444-51.

Fugh-Berman A. Взаимодействие лекарственных растений . Ланцет. 2000; 355: 134-138.

Габриэлян Е.С., Шукарян А.К., Гукасова Г.И. и др. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фиксированной комбинации Andrographis paniculata Kan Jang при лечении острых инфекций верхних дыхательных путей, включая синусит. Фитомедицина . 2002; 9: 589-597.

Glatthaar-Saalmuller B, Sacher F, Esperester A.Противовирусная активность экстракта, полученного из корней Eleutherococcus senticosus . Антивирусный Рес . 2001; 50 (3): 223-8.

Goulet ED, Dionne IJ. Оценка влияния элеутерококка колючего на выносливость. Int J Sport Nutr Упражнение Metab . 2005; 15 (1): 75-83.

Грюнвальд Дж., Бреднлер Т., Янике К. PDR for Herbal Medicines . 4-е изд. Монтвейл, Нью-Джерси: Thomson Healthcare; 2007: 751-753.

Джилленхол С., Меррит С.Л., Петерсон С.Д. и др.Эффективность и безопасность травяных стимуляторов и седативных средств при нарушениях сна. Sleep Med Ред. . 2000; 4 (2): 229-251.

Харки М.Р., Хендерсон Г.Л., Гершвин М.Э. и др. Вариабельность товарных продуктов женьшеня: анализ 25 препаратов. Ам Дж. Клин Нутр . 2001; 73: 1101-1106.

Харц А.Дж., Бентлер С., Нойес Р. и др., Рандомизированное контролируемое испытание сибирского женьшеня при хронической усталости. Психол Мед . 2004; 34 (1): 51-61.

Куличенко Л.Л., Киреева Л.В., Малышкина Е.Н., Викман Г.Рандомизированное контролируемое исследование Кан Джанга по сравнению с Амантадином в лечении гриппа в Волгограде. Дж. Херб Фармактер . 2003; 3: 77-92.

Мельхиор Ю., Спасов А.А., Островский О.В. и др. Двойное слепое, плацебо-контролируемое пилотное исследование и исследование фазы III активности стандартной фиксированной комбинации экстракта Andrographis paniculata Herba Nees (Kan jang) в лечении неосложненной инфекции верхних дыхательных путей. Фитомедицина . 2000; 7: 341-350.

Паносян А, Викман Г.Доказательная эффективность адаптогенов при утомлении и молекулярные механизмы, связанные с их защитной активностью от стресса. Курр Клин Фармакол . 2009 сентябрь; 4 (3): 198-219. Epub 2009 1 сентября. Обзор.

Poolsup N, Suthisisang C, Prathanturarug S и др. Andrographis paniculata в симптоматическом лечении неосложненной инфекции верхних дыхательных путей: систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований. Дж Клин Фарм Тер . 2004; 29: 37-45.

Рохас М., Юренка Ю.Простуда и грипп: обзор диагноза и общепринятых, ботанических и пищевых соображений. Альтернативная медицина Ред. . 2007 Март; 12 (1): 25-48. Рассмотрение.

Синклер С. Мужское бесплодие: соображения питания и окружающей среды. Альтернативная медицина Ред. . 2000; 5 (1): 28-38.

Спасов А.А., Островский О.В., Черников М.В. и др. Сравнительное контролируемое исследование фиксированной комбинации Andrographis paniculata, Kan Jang и препарата эхинацеи в качестве адъюванта при лечении неосложненных респираторных заболеваний у детей. Фитосанитарная лаборатория . 2004; 18: 47-53.

Williams M. Иммунозащита против инфекции простого герпеса II типа с помощью экстракта корня элеутерококка. Инт Дж. Альтернативное Дополнение Мед. . 1995; 13: 9-12.

Винтер К., Ранлов С., Рейн Э. и др. Русский корень (сибирский женьшень) улучшает когнитивные функции у людей среднего возраста, тогда как гинкго билоба эффективен только для пожилых людей.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *